Miostatina y masa grasa

Los tejidos adiposos, compuestos principalmente por adipocitos, juegan roles importantes en el metabolismo. Los adipocitos pueden derivar de stem cells  mesenquimales con la estimulación apropiada. El proceso de diferenciación   involucra dos fases: determinación, en el cual las stem cells multipotentes se convierten en adipoblastos, y, diferenciación, en el cual los preadipocitos  se convierten en adipocitos maduros en el ambiente que  promueve la adipogénesis. La miostatina (MSTN), un regulador negativo del crecimiento  del músculo esquelético, puede ser detectada  no solo en el tejido muscular  sino también en el tejido adiposo. La evidencia acumulada demuestra que la MSTN puede regular la adipogénesis  de stem cells mesenquimales en las fases de determinación y diferenciación.

La MSTN, también conocida como factor de crecimiento y diferenciación-8, es expresada principalmente en músculo esquelético y es un regulador negativo del crecimiento muscular. La MSTN fue identificada en 1997 como un miembro  de la familia del factor de crecimiento transformante (TGF-β). Las células progenitoras musculares y los mioblastos pueden proliferar y diferenciarse en fibras musculares, lo cual contribuye al crecimiento de la masa muscular. La principal función de la MSTN en las células progenitoras musculares y los mioblastos es la inhibición de  la auto-renovación y la diferenciación. Por ejemplo, la MSTN puede inhibir la diferenciación de mioblastos en miotubos a través de la inhibición del factor de diferenciación miogénico (MyoD) y la expresión de Smad 3. Adicionalmente, la MSTN regula negativamente la activación de las células satélites y controla el proceso de auto-renovación  de estas células.

Los miembros  de la familia TGF-β contienen tres dominios distintos: un dominio N-terminal, un dominio pro-péptido y un péptido maduro C-terminal. Como miembro de la familia TGF-β, la MSTN exhibe las características típicas  de otros miembros de esta familia: 1) un segmento hidrofóbico  cerca  de la región N-terminal; 2) una señal de procesamiento proteolítico de RSRR en la región C-terminal y 3) residuos cisteína en la región C-terminal para facilitar la formación de un “nodo cisteína”. La diferencia entre MSTN y otros miembros de la familia TGF-β es que la secuencia de nucleótidos de la región  C-terminal es más corta que la de los demás miembros. Los estudios iniciales en 1997 encontraron que la MSTN es expresada predominantemente en tejido muscular, pero también es detectada en tejido adiposo, y estudios reciente demuestran que la MSTN puede ser detectada en glándula mamaria, fibras de Purkinje y cardiomiocitos en tejido cardiaco, bazo, linfocitos, placenta y útero. Estos resultados indican que la MSTN puede ejercer su función, además del músculo, en otros tejidos. Los resultados de muchos estudios indican que la MSTN juegan roles claves en la miogénesis y la adipogénesis. La función de la MSTN en la adipogénesis es controversial. En preadipocitos, la MSTN inhibe la adipogénesis, mientras puede promover la adipogénesis en stem cells pluripotentes. La inhibición específica de MSTN en músculo, pero no en tejido adiposo, inhibe la masa grasa. Por otra parte, la sobrexpresión específica de MSTN en tejido adiposo incrementa la tasa metabólica y la resistencia a la obesidad inducida por dieta.

En diferentes especies de preadipocitos, la MSTN inhibe la diferenciación celular. Por ejemplo, en preadipocitos 3T3-L1 tratados con MSTN durante la diferenciación, la adipogenesis es inhibida significativamente a través de la regulación  de CCAAT/proteína de unión de intercambiador (C/EBP)-β y receptor activado por proliferador de peroxisomas γ (PPARγ). Adicionalmente, otro factor de transcripción, C/EBPG, y varios genes relacionados con el metabolismo de los lípidos, incluyendo glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (GPDH), diacilglicerol O-aciltransferasa (DGAT), acil-CoA sintetasa y lipasa sensible a hormonas (HSL) son inhibidos por la MSTN en la diferenciación de los preadipocitos 3T3-L1. Más aún, la adipogénesis de preadipocitos primarios aislados de tejido adiposo de bovino y preadipocitos intramusculares aislados también de bovino es inhibida por el tratamiento con MSTN.

Los adipocitos blancos y marrones son dos tipos distintos de células en los mamíferos. Los adipocitos blancos almacenan el exceso de energía en grandes gotas de lípidos, mientras los adipocitos marones contienen gotas más pequeñas y queman energía a través de la  termogénesis sin escalofríos. Inicialmente, la investigación se ocupó de la inhibición de la adipogénesis por la MSTN en adipocitos blancos. Más recientemente, la investigación ha revelado que la MSTN también inhibe la diferenciación de preadipocitos marrones. Este proceso involucra la ruta de señalización TGF-β/Smad3 y la estabilización de β-catenina mediada por Smad3. Los fibroblastos embrionarios de aislados de ratón con deficiencia de MSTN pueden diferenciarse  en células similares  a adipocitos marrones bajo condiciones adipogénicas especializadas. Sin embargo, el tratamiento con MSTN de ratones con deficiencia  de MSTN  puede inhibir marcadores claves del tejido adiposo marrón como la proteína desacopladora 1 (UCP1).

Las células 3H10T(1/2), una línea de células similares a fibroblastos de origen embrionario, tienen la capacidad de diferenciarse en múltiples líneas celulares, incluyendo mioblastos, condrocitos y adipocitos. El potencial para la diferenciación miogénica de esas células puede ser inhibido por la MSTN, la cual promueve la diferenciación  de células mesenquimales en linajes adipogénicos. La función de la MSTN en la adipogénesis parece consistir en guiar las células en un estado particular. Cuando las células son inducidas a diferenciarse en adipocitos, la dexametasona, el componente clave del medio inductor de la adipogénesis, podría inducir la expresión de MSTN. Más aún, la MSTN recombinante podría sustituir a la dexametasona en la mezcla DIM (dexametasona, insulina e isobutil-1-metilxantina) para inducir niveles significativos de adipogénesis en células C3H10T(1/2). Estos datos demuestran que la MSTN puede inducir la adipogénesis en stem cells mesenquimales.

El músculo esquelético y el tejido adiposo se desarrollan a partir de la misma stem cell mesenquimal. La función del gen MSTN es controlar el “switch” entre adipogénesis y miogénesis. Ratones MSTN “knockout” (KO) tienen adipogénesis reducida y por consiguiente disminución de la secreción de leptina, lo cual está asociado con un incremento en el desarrollo muscular. Por otra parte, la utilización de glucosa y la sensibilidad a la insulina aumentan en los ratones MSTN KO. La disminución de masa grasa y el aumento de masa muscular puede deberse a la rápida depleción del pool de stem cells y células progenitoras en los tejidos adiposos blanco y marrón. Adicionalmente, los ratones MSTN KO  también exhiben resistencia a la obesidad inducida por dieta. Esta resistencia puede deberse a la transformación  de adipocitos blancos en adipocitos marrones. Un estudio reciente indica que los ratones MSTN KO pueden convertir tejido adiposo blanco en tejido adiposo marrón con expresión de genes característicos de tejido adiposo marrón, incluyendo Ucp1 y coactivador del receptor activado por proliferador de peroxisoma 1 (Pgc1) y marcadores de adipocitos beige como la proteína transmembrana 26 (Tmem26).

La inhibición de MSTN en animales provoca disminución de la masa de tejido adiposo. En ratones, cuando la MSTN es suprimida, disminuye significativamente la masa grasa subcutánea y retroperitoneal. La grasa visceral también disminuye en ratones adultos. En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, el tejido adiposo blanco es convertido en tejido adiposo marrón y se promueve la oxidación de ácidos grasos y el gasto de energía. Este mecanismo es debido a la interacción músculo-tejido adiposo mediada por Fndc5 (irisina). En ratones alimentados con dieta estándar o dieta rica en grasa, la inhibición de la señal MSTN en tejido adiposo no tiene efecto sobre la composición del cuerpo. Por el contrario, la inhibición de la señal MSTN en músculo esquelético incrementa la masa magra  y disminuye la masa grasa así como la  resistencia a la obesidad inducida por dieta. Los resultados indican que la inhibición especifica de MSTN en músculo esquelético pero no en los tejidos adiposos puede incrementar la resistencia a la obesidad inducida por dieta. La sobreexpresión de MSTN en tejido adiposo también incrementa la resistencia a la obesidad inducida por dieta.

La MSTN, una proteína secretada, necesita transmitir su señal al núcleo  a través de una serie de reacciones para ejercer su función. En este contexto, la MSTN se une primero a  un receptor Ser/Thr tipo II (ActRIIB) y luego a un receptor tipo I,  que puede ser quinasa 4 similar al receptor de activina (ALK4 o ActRIB) o ALK5 (TβRI), para inducir la fosforilación de la proteína Smad2/3. Adicionalmente, la MSTN puede activar la proteína Smad3 y la comunicación de la señal TGF-β/Smad con la ruta Wnt/β-catenina/TCF4.  Por otra parte, la expresión del gen MSTN es regulada por varios factores de transcripción, incluyendo el factor aumentador de miocitos-2 (MEF2), factor miogénico 5 (Myf5) y PPARγ, pero es regulado hacia abajo por C/EBPα y C/EBPβ. Estos datos indican que la MSTN puede ser regulado no solamente por factores relacionados con la miogénesis pero también por factores de adipogénesis.

En conclusión, la MSTN tiene efectos positivos y negativos sobre la adipogénesis dependiendo de la situación. En preadipocitos, la MSTN inhibe la adipogénesis, mientras promueve la adipogénesis en stem cells pluripotentes. La MSTN también promueve la acumulación de masa grasa. La inhibición de MSTN en músculo esquelético pero no en tejido adiposo inhibe la masa grasa y mejora la sensibilidad a la insulina. La sobreexpresión de MSTN específica de tejido adiposo incrementa la tasa metabólica y la resistencia a la obesidad inducida por dieta.

Fuente: Deng B et al (2017). The function of myostatin in the regulation of fat mass in mammals.  Nutrition & Metabolism 14: 29.