Efectos neurobiológicos del estrés crónico

La palabra “estrés” es usada frecuentemente en el discurso diario y su significado es ambiguo, pues  se refiere  a muchas experiencias en la vida que algunas veces son beneficiosas y otras veces  negativas o traumáticas, pero  a menudo reflejan  la rutina diaria de nuestra vida. La definición común de “estrés”  se focaliza en los desafíos agudos   como la respuesta huir–o-volar y generalmente menciona como mediadores solamente a dos de los sistemas involucrados, adrenalina y cortisol. La definición no menciona otros mediadores o el rol del cerebro ni hace notar las conductas que pueden resultar  de las circunstancias  de la vida de una persona. Una manera de clasificar el estrés es como “estrés bueno, estrés tolerable o estrés tóxico” El “estrés bueno” se refiere a la experiencia de superar un desafío  y sentir una recompensa por un resultado positivo. Un término relacionado es “eustrés”. Los resultados adversos también pueden ser experiencias positivas que promueven la resiliencia en los individuos. El “estrés tolerable”  se refiere a aquellas situaciones donde ocurren cosas malas, pero el individuo con una arquitectura cerebral sana es capaz de hacer frente, a menudo con el apoyo de la familia, los amigos y otros individuos. Aquí, el término “distrés” se refiere al sentimiento de impotencia relacionado con la naturaleza del estresor y el grado de carencia de capacidad del individuo para controlar el estresor.  El “estrés tóxico” se refiere a la situación en la cual las cosas malas  le ocurren a un individuo que tiene apoyo limitado y una arquitectura cerebral  que refleja los efectos de eventos en la vida temprana. Aquí, el grado y/o duración de “distrés” puede ser mayor. 

En un ambiente socialmente y físicamente cambiante, el cerebro y el cuerpo responden fisiológicamente y conductualmente a la adaptación. Fisiológicamente, los sistemas simpático y parasimpático, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), el sistema inmune, las hormonas metabólicas y los procesos metabólicos en todos los órganos, incluyendo al cerebro, operan  de una manera no lineal  y promueven la adaptación  vía “alostasis” (activando estabilidad a través de la activación de estos sistemas). Pero los mismos mediadores tienen efectos bifásicos y  pueden promover patologías cuando su actividad está fuera de balance (carga alostática o sobrecarga). La adaptación y protección vía alostasis  o vía carga alostática son los dos lados contrastantes de la fisiología involucrada en la respuesta del individuo a los cambios de la vida diaria. Un buen ejemplo de las acciones bifásica  del estrés (protección vs daño) está en el sistema inmune, en el cual un estresor agudo activa una respuesta inmune adquirida vía mediación por catecolaminas y glucocorticoides y localmente produce mediadores inmunes, pero la exposición crónica al mismo estresor por varias semanas tiene el efecto opuesto y resulta en supresión inmune. Los estresores más comunes son los que operan crónicamente, a menudo en bajo nivel y nos llevan a actuar de  determinada manera. Estos estresores pueden causar ansiedad  o depresión, pérdida de sueño en la noche, ingesta de más calorías de las que necesita el cuerpo, fumar o beber alcohol excesivamente. A menudo, el individuo tiende a tomar medicamentos  -ansiolíticos, agentes promotores del sueño- para hacer frente al estresor y con el tiempo, puede aumentar de peso y desarrollar otros síntomas  de un estilo de vida no saludable. En todo esto, el cerebro juega un rol central.

El cerebro es el órgano que determina lo que es “estresante”  y procesa las respuestas conductuales y fisiológicas. Es un órgano que cambia su estructura, su perfil molecular y su neuroquímica bajo estrés agudo y crónico y dirige muchos sistemas del cuerpo –metabólico, cardiovascular e inmune- que están involucrados  en las consecuencias a corto y largo plazo del estrés y las consiguientes conductas.  En un cerebro sano, los circuitos neurales son remodelados por experiencias que provocan respuestas conductuales apropiadas. Por ejemplo, en un ambiente potencialmente peligroso, el individuo es más vigilante y ansioso. El cerebro sano es resiliente y los circuitos neurales se adaptan a una nueva situación con cambios en la expresión de genes. El cerebro no sano puede tener circuitos mal adaptados y, en consecuencia, es menos capaz de adaptarse  apropiadamente. En este caso, hay necesidad de una intervención externa que involucra agentes farmacológicos y modificación conductual. La persistencia de esta condición involucra la excesiva activación de aminoácidos excitadores, potenciados por glucocorticoides, y daño irreversible, una etapa clave en la activación de la cascada que provoca la enfermedad de Alzheimer que a su vez involucra la inactivación del mecanismo adaptativo del receptor de insulina. Por el contrario, el envejecimiento normal del cerebro involucra la pérdida reversible de resiliencia, la cual puede ser contrarrestada por la actividad física regular.

El hipocampo, una región del cerebro involucrada en la memoria episódica y espacial, es la puerta de entrada para entender cómo las hormonas sistémicas afectan las funciones cerebrales superiores. En el hipocampo, el estrés y los glucocorticoides causan reducción de dendritas y pérdida de espinas. Los efectos del estrés agudo y crónico sobre la amígdala difieren de los del hipocampo. Los estresores traumáticos agudos incrementan la densidad de espinas en las neuronas de la amígdala basolateral (ABL) y el estrés crónico provoca la expansión de dendritas en la ABL. En la amígdala medial, el estrés crónico induce pérdida de espinas y reducción de dendritas. Estas alteraciones están implicadas en un incremento de la ansiedad y en conductas similares a los desordenes del estrés post-traumático (PTSD). En la corteza prefrontal (CPF), el estrés crónico causa desramificación y reducción de dendritas, mientras las neuronas de la corteza orbitofrontal se expanden, lo cual puede estar relacionado con un incremento en la vigilancia y la reducción de dendritas está asociada con rapidez cognitiva.

Los glucocorticoides producen efectos genómicos y no genómicos en el cerebro a través de múltiples sitios y rutas. Ellos tienen efectos bifásicos en los cuales el tiempo y el nivel de expresión de la respuesta a los glucocorticoides son críticos. Las acciones genómicas de los glucocorticoides involucran interacciones directas con los elementos de la respuesta a los glucocorticoides y acciones indirectas vía factores de transcripción. Los glucocorticoides también estimulan directamente la liberación de aminoácidos excitadores  a través de receptores  de membrana e indirectamente regulan la liberación de GABA  y glutamato a través de su capacidad para inducir la síntesis local de endocanabinoides. Los glucocorticoides también traslocan receptores de glucocorticoides  (GR) a las mitocondrias en donde promueven el secuestro de Ca⁺⁺ y regulan la expresión de genes, estos efectos son bifásicos y los altos niveles de glucocorticoides  causan una falla de este mecanismo y provocan un incremento de la formación de radicales libres. En varios modelos animales de ansiedad inducida por estrés traumático, la elevación de glucocorticoides previene la formación de espinas dendríticas en la ABL. Los datos en humanos con PTSD apoyan un rol protector de los niveles adecuados de glucocorticoides en el momento del trauma. Por otra parte, el tratamiento con dosis altas de glucocorticoides remeda al estrés crónico e induce alargamiento dendrítico en la ABL. Por el contrario, las fluctuaciones ultradianas de glucocorticoides  median el recambio de un subgrupo de sinapsis en la corteza cerebral. Más aún, los cambios circadianos en la formación y remoción de espinas son importantes para el aprendizaje motor. Los glucocorticoides también son capaces de programar algunos de los relojes celulares circadianos en el cerebro y el hígado provocando disonancia entre regiones del cerebro. 

Los aminoácidos excitadores, particularmente el glutamato, juegan un rol clave en los cambios estructurales y funcionales en el cerebro pues el glutamato es el principal neurotransmisor  excitador y su exceso causa daño e inflamación. El estrés agudo eleva los niveles extracelulares  de glutamato  a través de un proceso que implica a la corteza adrenal. La cortisona actúa directamente a través de receptores mineralocorticoides (MR) y GR para causar la liberación de glutamato. El exceso de actividad glutamatérgica, sin una adecuada recaptación, provoca pérdida neuronal por un proceso que es exacerbado por los glucocorticoides. El sobreflujo de glutamato juega un rol en la conducta depresiva  en modelos de animales, en los que la  supresión de la neurogénesis puede ser prevenida por la regulación hacia arriba del receptor metabotrópico de glutamato mGlu2 por agentes como acetil-L-carnitina (LAC) e inhibidores de la desacetilasa de histonas, los cuales actúan en unos pocos días e inhibidores de la recaptación de serotonina que actúan más lentamente.  El sobreflujo de glutamato también está implicado en el envejecimiento y la demencia. Durante el envejecimiento en la rata, el tratamiento con riluzole, conocido por retardar la liberación de glutamato y promover la recaptación de glutamato por los astrocitos, retarda el envejecimiento en el hipocampo. En humanos, muchos de los cambios en los genes en la enfermedad de Alzheimer son revertidos por el riluzole. La LAC además de  efectos antidepresivos rápidos también tiene funciones metabólicas, revierte rápidamente la hiperinsulinemia y la hiperglucemia.

El cerebro es un blanco de la insulina y otras hormonas metabólicas. En adultos de mediana edad, la resistencia a la insulina está asociada con alteraciones de la memoria y la función ejecutiva, reducción en el volumen del hipocampo y conectividad aberrante entre el hipocampo y la CPF medial. Estos hallazgos son apoyados por trabajos recientes en modelos animales, en los cuales la inactivación del receptor de insulina (IR) en el hipocampo provoca alteraciones cognitivas sin consecuencias sistémicas, mientras la inactivación del IR en el hipotálamo causa resistencia sistémica a la insulina y dislipidemia. Los cambios inducidos en el hipotálamo son revertidos por restricción calórica, lo que indica que el cerebro puede ser resiliente. En algún punto hay un “switch” que dispara los cambios irreversibles que provocan toxicidad de  beta amiloide (Abeta) y demencia. Antes de que se dispare este switch, la activación de receptores NMDA de glutamato normalmente tiene un rol antioxidante  suprimiendo la transcripción de FOXO1 en el hipocampo, pero la excesiva y anormal activación de NMDA en el estado de resistencia a la insulina es capaz de inducir la translocación de FOXO1 al núcleo  provocando la generación de especies reactivas de oxígeno y posiblemente la activación de quinasas del estrés que alteran la señal insulina. Más aún, la producción de Abeta es acelerada y los oligomeros Abeta  entran en un círculo vicioso provocando daño y disminución de la función mitocondrial bajo estas condiciones y contribuye al ciclo de retroalimentación positiva de toxicidad. El péptido similar a glucagón (GLP-1) tiene acciones insulinotrópicas y promueve pérdida de peso, ejerce efectos neuroprotectores y anti-apoptosis, reduce la acumulación de placas de Abeta, modula la potenciación de larga duración y la plasticidad sináptica y promueve la diferenciación de células progenitoras de neuronas. En modelos animales, los agonistas del receptor de GLP-1 mejoran el aprendizaje y la memoria y reducen las conductas depresivas.

Los eventos en la vida temprana relacionados con el cuidado materno juegan un poderoso rol más tarde en la salud mental y física. Los modelos animales han contribuido enormemente al entendimiento de cómo el cerebro y el cuerpo son afectados. Los efectos transgeneracionales  trasmitidos por el cuidado materno pueden ser subyacentes al fenotipo ansiedad detectado en adolescentes. Además de la cantidad de cuidado materno, la consistencia en el tiempo de ese cuidado y la exposición a novedades son también importantes.  El estrés prenatal altera el desarrollo del hipocampo en ratas. En roedores, el cuidado materno insuficiente  parece estar involucrado en la inmadurez de la amígdala. Los factores genéticos también juegan un importante rol en la salud del individuo. Diferentes alelos de los genes determinan cómo los individuos responderán a las experiencias. Por ejemplo, la forma corta del transportador de serotonina está asociada con  diferentes condiciones como el alcoholismo y los individuos con este alelo son más vulnerables al desarrollo de enfermedades depresivas. Los individuos con un alelo del gen monoamina oxidasa A son más vulnerables al abuso en la niñez y se vuelven abusadores y exhiben conductas antisociales en comparación con los individuos con el otro alelo que comúnmente ocurre.

Los roedores hembras  no muestran el mismo patrón  de remodelación neural después del estrés crónico que los animales machos.  En el hipocampo de las hembras no ocurre la remodelación de dendritas de CA3 después del estrés crónico, aunque las mediciones de las hormonas del estrés indican que las hembras experimentan los mismos aspectos del estrés que los machos. Hembras y machos también difieren en las consecuencias cognitivas del estrés repetido, con los machos –pero no las hembras- exhibiendo alteraciones de la memoria dependiente del hipocampo. Por el contrario, el estrés agudo mejora el rendimiento en machos, pero lo reduce en las hembras por mecanismos que involucran a las hormonas gonadales en el desarrollo y la vida adulta. Estos hallazgos sugieren que las diferencias sexuales involucran sistemas cerebrales  que median cómo los machos y las hembras  interpretan el estímulo estresante.  Por otra parte, las ratas hembras fallan en la remodelación dendrítica en la CPF medial que se observa en los machos después del estrés crónico en aquellas neuronas que no se proyectan a la amígdala. Más aún, el tratamiento con estradiol de ratas ovarectomizadas  incrementa la densidad de espinas dendríticas en la CPF medial, sin importar el lugar hacia donde se proyectan. El hecho que los efectos de estrógenos y andrógenos en el sistema nervioso central sean muy amplios indica que hay muchas interacciones entre sexo y estrés en las diversas regiones del cerebro y múltiples funciones programadas durante el desarrollo que afectan la forma cómo el cerebro responde al estrés. En hombres y mujeres, los patrones de activación neural para las mismas tareas son bastante diferentes entre los sexos aun cuando el rendimiento es similar. Esto ha dado lugar al concepto que hombres y mujeres a menudo usan estrategias y objetivos diferentes en su vida diaria, debido en parte a diferencias en la arquitectura cerebral.

En conclusión, el cerebro es el órgano central del estrés y la adaptación al estrés porque percibe  y determina lo que es amenaza, así como las respuestas conductuales y fisiológicas al estresor, lo cual promueve  la adaptación (“alostasis”), pero también contribuye a la fisiopatología (“carga alostática/sobrecarga”) por sobre uso y disrregulación. El cerebro adulto, así como el cerebro en desarrollo, posee la capacidad para exhibir plasticidad estructural y funcional en respuesta al estresor y otras experiencias, incluyendo reemplazo neuronal, remodelación dendrítica y recambio sináptico. El estrés puede causar un desbalance de los circuitos neurales que subyacen a la cognición, la toma de decisiones y la ansiedad, lo que puede incrementar o disminuir la expresión de los estados conductuales. Este desbalance, a su vez, afecta la fisiología sistémica a través de mediadores neuroendocrinos, autónomos, inmunes y metabólicos. En el corto plazo estos cambios pueden ser adaptativos, pero si el estado conductual persiste con los cambios en los circuitos neurales, la mala adaptación requiere intervención con una combinación  de terapias farmacológicas y conductuales. Hay importantes diferencias sexuales  en la forma cómo el cerebro responde a los estresores.

Fuente: McEwen BS (2017). Neurobiological and systemic effects of chronic stress. Chronic Stress 1: 1-11.