El eje somatotrópico en el envejecimiento humano

Los niveles de hormona de crecimiento  (GH) y  factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) cambian a través de la vida de los humanos. El pico de los niveles circulantes de GH/IGF-1 ocurre en la segunda década  de la vida, un tiempo  de considerable proliferación celular y crecimiento lineal, pero luego disminuyen rápidamente hasta la sexta década cuando presenta un “plateau”. El efecto  de esta disminución relacionada con la edad sobre la salud  en los humanos es complejo y aún no se conoce completamente, aunque hay consenso entre los científicos que el reemplazo de GH no es una opción viable de tratamiento en la población adulta mayor. Los datos disponibles a partir de humanos gemelos e individuos con longevidad excepcional acerca de los potenciales efectos beneficiosos  de la atenuación  de la señal somatotrópica sobre la vida y la salud son aún inconclusos.  Aunque es posible alterar en los humanos la señal GH/IGF-1 con agentes farmacológicos, muchas preguntas importantes permanecen sin respuesta. Por ejemplo, ¿hay en los adultos mayores órganos/sistemas que pueden sufrir efectos perjudiciales por la disminución de la señal GH/IGF-1?, ¿Cómo difieren estos efectos  entre hombres y mujeres?, ¿Cuál es la contribución  de los factores ambientales, como la nutrición, a la función  del eje somatotrópico?

La GH es secretada en forma de pulsos por la hipófisis anterior  en respuesta a la estimulación  por la hormona liberadora  de hormona de crecimiento (GHRH), la ghrelina y componentes de la dieta  como las proteínas. La secreción de GH es inhibida por el IGF-1 en un asa de retroalimentación, así como por la somatostatina y otras señales neuroendocrinas, incluyendo la insulina. La GH es el principal  regulador  de la expresión hepática de IGF-1, el cual también es regulado y secretado  por otros órganos de manera autocrina /paracrina. La insulina potencia la secreción hepática  de IGF-1 en respuesta a la GH a través  de la regulación hacia arriba de los receptores de  GH. El IGF-1 inicia cascadas de señalización intracelulares a través de la unión  al IGF-1R en la superficie celular  y activa la fosforilación  de moléculas sustratos del receptor de insulina (IRS), la ruta fosfoinositido 3-kinasa/proteina kinasa B  (PI3K/Akt) y la proteína kinasa activada por mitogenos  (MAPK). El IGF-1 también controla múltiples funciones incluyendo la actividad del  blanco de rapamicina (mTOR) y la translocación  de Forkhead box O (FoxO). El IGF-1 se une a una familia de proteínas estructuralmente relacionadas  llamadas proteínas de unión  de IGF (IGFBP1 a 6) que secuestran el IGF-1  en complejos de alta afinidad.  La producción hepática de IGFBP1 está bajo control negativo de la insulina y se correlaciona inversamente con los niveles de IGF-1, mientras la producción de IGFBP3 está bajo regulación positiva de la GH. La IGFBP1 circula en pequeñas cantidades y la IGFBP es  la  más abundante de estas proteínas ligadoras. En la circulación, la mayor parte del IGF-1 está unida a la IGFBP3 como parte de un complejo ternario de 150 kD que involucra a una tercera proteína, la subunidad ácido lábil (ALS). Este proceso altamente regulado  protege al IGF-1 y las IGFBP de una rápida degradación o  eliminación de la circulación al tiempo que mantiene las concentraciones circulantes  de la forma biológicamente activa (“libre”) de IGF-1 en niveles relativamente bajos. Algunas de las IGFBP exhiben acciones  independientes del IGF-1 e impactan funciones como el metabolismo de la glucosa  y el ciclo celular.  Con el envejecimiento, disminuyen la amplitud y la frecuencia de los pulsos de GH, lo que provoca disminución de los niveles circulantes de IGF-1.  Sin embargo, se desconoce el impacto de esta disminución sobre la producción autocrina  de IGF-1 por el cerebro y tejidos periféricos.

Los humanos con variaciones genéticas o mutaciones  en la ruta GH/IGF-1 son usados como modelos para estudiar la relación  entre el eje somatotrópico, la salud y la longevidad. En este contexto, los individuos con receptor de GH (GHR) no funcional debido a una mutación en el gen GHR (enanos Laron) manifiestan un riesgo significativamente reducido  de desarrollar cáncer, y diabetes mellitus tipo 2. Las mujeres nonagenarias portadoras de polimorfismos genéticos  que atenúan la acción de la ruta GH/IGF-1 exhiben mayor supervivencia. Asimismo, los individuos con longevidad excepcional tienen  mutaciones funcionales en el gen IGF-1R que les confiere resistencia al IGF-1. Variantes en los genes AKT1 y FOXO3A han sido identificadas en individuos longevos de diversas razas, aunque su rol funcional aún no está definido.  Más aún, los individuos centenarios exhiben altos niveles del microARN hsa-miR-363, el cual regula a AKT1  e IGFBP5. Esto indica  que la regulación posttranslacional del eje GH/IGF-1 también puede jugar un rol en la longevidad. La pregunta sobre si estos efectos beneficiosos requieren  la exposición durante el desarrollo  o si  podrían ser alternativamente  activados  por intervenciones farmacológicas todavía no tiene respuesta satisfactoria.

El envejecimiento es el principal factor de riesgo subyacente  de numerosas enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares, cáncer diabetes tipo 2 y demencia.  Los individuos centenarios retardan significativamente el inicio  de la mayoría de las enfermedades  asociadas con la edad y frecuentemente escapan de tales enfermedades. Los niveles circulantes de IGF-1 se correlacionan inversamente con la supervivencia en individuos adultos mayores. Un estudio con nonagenarios holandeses de ambos sexos reporta que la tasa de mortalidad fue 27%  menor en individuos con baja relación IGF-1/IGFBP3.  Más aún, los individuos con la más baja relación IGF-1/IGFBP3 obtuvieron  las mayores puntuaciones en el rendimiento en  actividades de la vida diaria. Estas observaciones sugieren que la disminución de la función del eje GH/IGF-1 puede ser beneficiosa para el envejecimiento humano al tiempo que promueve la longevidad confiriendo protección contra las enfermedades relacionadas con la edad.

La evidencia epidemiológica  revela que los elevados niveles circulantes de IGF-1 están asociados  con un incremento en el riesgo futuro  de cáncer en las poblaciones humanas. El IGF-1 promueve la malignidad estimulando el crecimiento y la proliferación celular.  La evidencia que relaciona al IGF-1 con el cáncer en humanos es más fuerte  para el cáncer de mama y el cáncer de próstata.  Adicionalmente, los niveles de IGFBP han sido relacionados con el riesgo de cáncer, niveles elevados de IGFBP3 han sido relacionados con cáncer de mama, mientras niveles bajos de IGFBP1 reducen el riesgo de cáncer de próstata. El rol de la GH per se en el riesgo de cáncer en humanos es menos claro. Los pacientes con acromegalia que se caracterizan por secreción excesiva de GH tienen un mayor riesgo   de presentar cáncer múltiple, incluyendo colon, tiroides y próstata, mientras los enanos Laron parece que están protegidos de la malignidad. Numerosos estudios en roedores han demostrado la importancia de GH, IGF-1 e insulina en la tumorigénesis, mientras la restricción calórica que reduce los niveles de IGF-1 e insulina retarda la transformación y progresión de los tumores. La GH impacta el crecimiento del tumor independientemente del IGF-1 circulante. Por ejemplo, la lesión del igf1 hepático no reduce la progresión del tumor prostático en ratones. En humanos, líneas de células cancerosas, particularmente células metastáticas de melanoma, expresan GHR, e incrementan   su proliferación  en respuesta a la GH. Si estos efectos sobre la progresión del cáncer  son mediados directamente por la GH o  a través de la  producción local de IGF-1 estimulada por GH aún no está claro. Varios estudios en humanos sobre la mortalidad  asociada al cáncer y los niveles circulantes  de IGF-1 revelan una relación en forma de U, con los niveles más bajos y más altos de IGF-1 asociados  con una mayor mortalidad  relacionada con cáncer.

La relación entre enfermedad cardiovascular, mortalidad asociada a cardiopatía y niveles de IGF-1 en humanos es conflictiva.  Altos niveles circulantes de IGF-1 se correlacionan positivamente  con riesgo de insuficiencia cardiaca  congestiva, pero no se ha encontrado asociación significativa entre IGF-1 y riesgo futuro de eventos cardiovasculares  como infarto de miocardio.  Por otra parte, varios estudios poblacionales han encontrado 1,5-2 veces mayor riesgo de mortalidad cardiovascular entre los individuos con bajos niveles circulantes de IGF-1. Los datos de los estudios en animales son igualmente complejos. Ratones GH transgénicos  tienen hipertrofia  cardiaca y más fibrosis similar a lo que se observa en humanos con acromegalia, mientras ratas con deficiencia de GH e IGF-1 tienen mayor incidencia de estrés arterial. Los modelos animales sugieren que el IGF-1 puede proteger  contra la disfunción endotelial y reducir la señal pro-inflamatoria  y por consiguiente contribuir a la protección contra enfermedades cardiovasculares. Por el contrario, otros estudios reportan que la lesión  del gen IGF-1R en las células endoteliales  resulta en efectos beneficiosos sobre la sintetasa  de óxido nítrico endotelial (eNOS) y la reparación de la pared vascular.

El eje somatotrópico está intrínsecamente  relacionado con la ruta de  señalización de la  insulina y la homeostasis de la glucosa. La reducción de la señal GH/IGF-1 resulta en extensión de la vida  en modelos de mamíferos.  En los mamíferos, las señales a través IGF-1R e IR convergen  en las rutas PI3K/Akt y MAPK. Más aún,  IGF-1R e IR  pueden combinarse para formar heterodímeros conocidos como híbridos IGF-1R/IR y la expresión de estos receptores híbridos puede ser una proporción significativa  del total de receptores  en algunos tejidos como corazón, músculo y cerebro. Fisiológicamente,  el IGF-1 tiene efectos similares a los de la insulina en la periferia y en el cerebro para regular la homeostasia de la glucosa, aunque el IGF-1, a través de su acción central, es más potente que la insulina en la regulación  de flujos de glucosa periférica en el envejecimiento.

La asociación entre niveles circulantes de IGF-1 y función cognitiva en humanos  es motivo de debate actualmente. Un estudio reciente  demuestra que los niveles elevados  de IGF-1 se correlacionan positivamente con la función cognitiva en hombres viejos pero no en mujeres. Los resultados de los estudios prospectivos son más inconsistentes, pero algunos de esos estudios reportan un pobre rendimiento cognitivo y un incremento en el riesgo  de enfermedad de Alzheimer en los individuos con bajos niveles de IGF-1, mientras otros estudios no encontraron ninguna asociación  entre la función cognitiva y los niveles circulantes de IGF-1. Los estudios en roedores  revelan que los niveles de IGF-1 en la circulación, líquido cerebroespinal (LCE) y tejido cerebral disminuyen con el avance de la edad en algunas cepas, mientras la expresión de IGF-1R en varias regiones del cerebro incrementa, disminuye o se mantiene sin cambios. Sin embargo, paradójicamente en ratones enanos, la expresión de GH e IGF-1 en hipocampo aumenta, lo que sugiere que el mantenimiento de niveles adecuados de IGF-1 en el cerebro puede ser crítico para la función cognitiva normal en estos ratones. El cerebro, además de la producción local,  recibe IGF-1 de la periferia a través de un mecanismo de transporte en el plexo coroideo que involucra al IGF-1R y a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 2 (LRP2), pero algunos estudios sugieren que el flujo de IGF-1 del LCE al tejido cerebral es alterado con el envejecimiento. Sin embargo, la administración de IGF-1 en el SNC puede mejorar el aprendizaje y la memoria en ratones viejos. Los mecanismos relacionados con este efecto no están  claros pero aparentemente involucran al sistema cerebrovascular, el acoplamiento neurovascular, la regulación de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), la función sináptica y la plasticidad sináptica. El IGF-1 también influye en la cognición durante el envejecimiento a través de su efecto sobre la neurogénesis.

La disminución de la densidad mineral ósea (DMO) que causa fragilidad del hueso, llamada osteoporosis, provoca un incremento en el riesgo de fracturas y a menudo  se presenta  como una manifestación  del envejecimiento. La GH y el IGF-1 regulan el metabolismo óseo a través de señales paarcrinas/autocrinas. La GH induce la producción de IGF-1 por los osteoblastos. El IGF-1, a su vez, afecta la diferenciación  de osteoblastos y la mineralización ósea.  La hormona paratiroidea  también contribuye  a la transcripción del gen IGF-1en el hueso. Varios estudios conducidos en poblaciones de adultos mayores han encontrado una correlación positiva entre los niveles de IGF-1 y la DMO específicamente en mujeres o solamente en hombres. Los análisis prospectivos  han confirmado una asociación similar en mujeres. Los bajos niveles de IGF-1 han sido relacionados con incrementos en el riesgo  de fracturas en hombres y mujeres, aunque no todos  los estudios  muestran efectos específicos con relación al sexo. La evidencia reciente en estudios de deficiencia inducida de IGF-1 en modelos de roedores sugiere que los bajos niveles de IGF-1 en la vida temprana –pero no en la vida tardía- provoca reducciones  en la estructura  y fuerza del hueso  cortical  en machos y hembras. Otros estudios reportan que  la deficiencia de IGF-1, a pesar de un exceso de GH, compromete la integridad del esqueleto y acelera la pérdida ósea. Por otra parte, el tratamiento con IGF-1 fue insuficiente  para restaurar la integridad  del esqueleto en ausencia de GHR, lo que sugiere que la GH y el IGF-1 son requeridos  para el desarrollo normal y la integridad del esqueleto.

Los investigadores del envejecimiento reconocen que el efecto de una hormona puede diferir dramáticamente en un organismo joven en comparación con uno viejo. El concepto de “antagonismo pleiotrópico” el cual establece que algunos factores pueden tener  efectos beneficiosos para el crecimiento y la reproducción en el joven, pero tener efectos perjudiciales para un organismo viejo, es relevante para el eje somatotrópico. El IGF-1 es requerido para el desarrollo normal del cerebro y aparentemente juega un rol en la salud cardiovascular y la adquisición de hueso; pero los niveles circulantes persistentemente altos durante la vida media y la vida tardía pueden causar un mayor riesgo de malignidad.  Por otra parte, es ampliamente aceptado actualmente que los efectos de la GH, y particularmente  el IGF-1, sobre la fisiología, la enfermedad y la supervivencia son sexo-específicos.

Los niveles circulantes detectables de IGF-1no necesariamente reflejan  su concentración a nivel tisular, donde puede ser producido localmente y ejercer función paracrina/autocrina. Por lo tanto, es posible que la disminución de los niveles circulantes de IGF-1 pueda provocar una mayor producción local como resultado de la perdida de la retroalimentación negativa que  ejerce el IGF-1 circulante. Esto puede explicar cómo diferentes  órganos que tienen requerimientos variantes de IGF-1 pueden mantener una función óptima a pesar de la disminución del IGF-1 circulante. Por otra parte, los efectos beneficiosos de los altos niveles circulantes de IGF-1  pueden ser dependientes de la edad. Por ejemplo, la  regulación de la formación ósea por GH e IGF-1  se observa en animales jóvenes pero no en roedores viejos. Entonces, la disminución en los niveles  GH/IGF-1 asociada con la edad  puede resultar en protección contra la malignidad  sin compromiso del sistema músculo-esquelético en los individuos viejos.

En conclusión, los estudios en humanos y animales revelan un impacto beneficioso  de la disminución de la acción del IGF-1 sobre varias enfermedades relacionada con la edad. Sin embargo, a pesar de estas evidencias, los resultados de los estudios epidemiológicos no proporcionan la misma claridad. Las inconsistencias en los resultados de estudios  en humanos son enfermedad-especificas. 

 Fuente: Mitman S et al (2016). The somatotropic axis in human aging: framework for the current state of knowledge and future research. Cell Metabolism 23: 980-989.