Estrógenos, inflamación y cognición

Líneas de investigación convergentes sugieren que los bajos niveles de estrógenos pueden provocar un declive cognitivo.  Los bajos niveles de estrógenos también han sido implicados en  la etiología de la demencia en la mujer. Por ejemplo, hay una mayor proporción de mujeres con enfermedad de Alzheimer (EA) que hombres y un incremento en el riesgo de demencia en mujeres  con remoción quirúrgica  de los ovarios en la juventud.  La pregunta es sí la relación entre los bajos niveles  de estrógenos, el declive cognitivo y la demencia se debe al efecto directo de la carencia de 17β-estradiol (E2) sobre las neuronas o a efectos indirectos sobre otros sistemas del cuerpo, en particular, el sistema inmune. Para la mayor parte de investigadores, el mecanismo  para el declive cognitivo se debe al efecto directo de los bajos niveles de E2 sobre las neuronas.  Los estudios en roedores hembras  han demostrado que los bajos niveles de E2 tienen efectos directos sobre las neuronas que provocan pérdida de sinapsis  y menor conectividad, las cuales son importantes características  de la EA en humanos. Ratas hembras ovariectomizadas tienen niveles significativamente bajos  de las proteínas sinápticas fosfosinapsina y sinaptofisina en el hipocampo mientras que las ratas ovariectomizadas con tratamiento con E2 exhiben un incremento de espinas en las células piramidales CA1 del hipocampo que forman contactos sinápticos, lo cual resulta en un aumento de la excitabilidad neuronal. Sin embargo, otro posible mecanismo para el declive cognitivo puede ser la inflamación cerebral debida a la repuesta del sistema inmune a la disminución  de los niveles de E2. Las mujeres con ooforectomía así como aquellas como menopausia natural  exhiben inflamación sistémica. Por otra parte, las mujeres con ooforectomía tienen niveles aumentados de marcadores pro-inflamatorios  como interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Los niveles de IL-6, IL-1 y TNF-α también aumentan significativamente en las mujeres menopáusicas cuando disminuye la síntesis de E2. La inflamación también está implicada en la fisiopatología  de la EA en hombres y mujeres, lo que sugiere una relación entre el declive cognitivo, los bajos niveles de estrógenos y la inflamación.

Los estudios recientes que demuestran que las moléculas inflamatorias  pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y están relacionadas con alteraciones cognitivas proporcionan el soporte para la premisa que la inflamación puede mediar la relación entre los bajos niveles de estrógenos  y los cambios cognitivos. Esta idea está elaborada sobre la base  de la evidencia  que la EA es una enfermedad inflamatoria neurodegenerativa como resultado de la disrupción de la BHE.  La BHE  funciona como una barrera física hecha de astrocitos, células endoteliales y pericitos  para impedir el acceso de células inmunes  circulantes al sistema nervioso central.  Las uniones estrechas entre las células endoteliales microvasculares son reguladas por las proteínas transmembrana claudina, ocludina  y moléculas de adhesión, las cuales son importantes para mantener la integridad de la BHE. La BHE normalmente es impermeable para la mayoría de células inmunes, las cuales  no pueden atravesar fácilmente esta barrera. Sin embargo, está demostrado que la disminución de E2 incrementa la permeabilidad de la BHE en ratas y ratones hembras. Más aún, otra investigación en roedores hembras reporta que la degradación de la BHE debida a los bajos niveles de E2 juega un rol en la neuroinflamación.

En general, la literatura sobre mujeres con ooforectomía previa a la menopausia natural  sugiere que hay un declive cognitivo postoperatorio, principalmente  en la memoria verbal. Por el contrario, las mujeres que reciben tratamiento con estrógenos (una inyección mensual de 10 mg de E2valerato) no exhiben ninguna disminución en su rendimiento postoperatorio. Los resultados sugieren que además de la memoria, la cognición en general puede ser comprometida por la ooforectomía. Los estudios epidemiológicos  demuestran una mayor incidencia  de demencia en mujeres con ooforectomía previa a la menopausia natural. Los posibles mecanismos que subyacen a los cambios en la cognición que siguen a la ooforectomía han sido estudiados en modelos animales. Uno de estos mecanismos puede ser la disminución de la conectividad en las regiones cerebrales involucradas en la cognición.  Las ratas hembras ovariectomizadas  tienen una baja densidad sináptica  en la región CA1 del hipocampo y una baja densidad  de espinas dendríticas en las células piramidales CA1 y CA3 del hipocampo  así como en las células piramidales de la corteza prefrontal. Por otra parte, es conocido que el E2 atenúa la muerte neuronal a través de la inhibición de la expresión del gen pro-apoptosis Bcl-2. La perdida de sinapsis es reconocida como la base  de las alteraciones cognitivas  en los pacientes con EA.  Entonces, el E2 evita el declive cognitivo facilitando la comunicación entre las neuronas  a través de un incremento en la densidad de espinas y apoyando la viabilidad de las neuronas  mediante la prevención de la apoptosis.

La menopausia natural es usada a menudo como modelo de un estado sin E2 a pesar que los ovarios continúan produciendo y secretando andrógenos que pueden ser aromatizados a E2. La menopausia natural también está sometida a las percepciones culturales del envejecimiento. Quizá debido a estos aspectos biológicos y socioculturales de la menopausia natural, la literatura  que utiliza este modelo presenta resultados inconsistentes. Los estudios que examinan la cognición  en la menopausia han sido conducidos  comparando diferentes grupos de mujeres en la transición a la menopausia. Un estudio transversal reciente no reporta diferencias cognitivas entre mujeres de las categorías pre-menopausia (edad promedio, 48 años), perimenopausia temprana, perimenopausia tardía o postmenopausia (edad promedio, 52 años) después de ajustar las variables sociodemográficas y los síntomas relacionados con la menopausia. Sin embargo, otros estudios transversales  reportan que las mujeres menopáusicas no tratadas tienen disminución  del aprendizaje verbal,  la capacidad motora y la memoria de trabajo en el primer año  después de la finalización  de los ciclos menstruales.  Algunos estudios longitudinales, también demuestran disminución del aprendizaje verbal en la transición menopáusica. Mientras algunos estudios no reportan ninguna relación significativa entre los niveles endógenos de E2 y la memoria episódica en las mujeres menopáusicas, otros estudios reportan  disminución de la memoria verbal y más síntomas depresivos  asociados con alteraciones cognitivas. 

Aunque la investigación sobre los cambios cognitivos  en primates no humanos es limitada, algunos estudios sugieren  que la reducción  en la secreción de hormonas ováricas  en la menopausia está asociada  con una disminución en la memoria.  Por otra parte, la evidencia sobre la menopausia en  modelos de roedores es difícil de interpretar debido  a que ni las ratas ni los ratones  tienen menopausia como los humanos. Sin embargo, el envejecimiento reproductivo de los roedores se caracteriza  por el cese de los ciclos reproductivos debido a la secreción  de niveles altos o bajos de hormonas ováricas. El primer estado  del envejecimiento reproductivo es el estro persistente, donde los niveles de E2 son elevados, el cual es seguido por un diestro persistente con niveles disminuidos de E2. Este patrón es sustancialmente diferente de los cambios endocrinos observados en mujeres en quienes, después de su último periodo menstrual, disminuyen los niveles de E2. No obstante, los estudios del envejecimiento reproductivo en roedores pueden ser instructivos. Una manipulación experimental en roedores hembras que estimula las condiciones endocrinas de la menopausia humana es la administración de 4-vinil ciclohexano diepóxido (VCD), el cual acelera la atresia folicular para dejar al ovario sin folículos primordiales y primarios. Después del tratamiento con VCD en ratones hembras, aumentan los niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH)  y, concomitantemente, disminuyen los niveles de E2, simulando el patrón de los cambios endocrinos en la mujer menopáusica. La disminución gradual e incompleta en los niveles de estrógenos tiene un efecto menor que el cese abrupto  de E2 de la ovariectomía.

Los bajos niveles de estrógenos afectan los niveles de citoquinas  involucradas en la señalización celular, cambios en la actividad de los macrófagos y moléculas de adhesión celular que facilitan la extravasación  de leucocitos a través del endotelio, lo cual contribuye a la inflamación. Es conveniente señalar que algunas veces la inflamación puede ser beneficiosa. Por ejemplo, la neuroinflamación puede atenuar el daño en el cerebro promoviendo la muerte celular controlada y el crecimiento neuronal  después del daño. Algunas proteínas están asociadas con una respuesta anti-inflamatoria como la IL-10 que puede inhibir la regulación de otras citoquinas mediada por el NF-κB o la IL-1RA (interleukin-1 receptor antagonist) que inhibe la IL-1. Sin embargo, la cronicidad del estado inflamatorio puede ser citotóxico e incrementar los niveles  de  TNF-α e IL-1β, implicadas en la patogénesis de la demencia. La evidencia acumulada  sugiere que, en general, la reducción  del E2 endógeno que sigue a la ooforectomía está asociada con un incremento de los marcadores inflamatorios periféricos y el declive cognitivo en mujeres jóvenes. Los niveles de proteína C-reactiva, un marcador de la fase aguda de la inflamación, son tres veces mayores en las mujeres con ooforectomía e histerectomía que en las mujeres con los ovarios intactos. Otros cambios en los marcadores inflamatorios atribuidos a los bajos niveles de E2 incluyen incrementos significativos en células T citotóxicas CD8+ y disminución de las citoquinas IL-4 e interferón gamma (IFN-γ). Los modelos animales para niveles bajos  de E2 e inflamación corroboran  los estudios en humanos e indican que la ovariectomía está asociada con cambios en la respuesta inmune periférica con incrementos en los marcadores inflamatorios. Un posible mecanismo para esto puede ser la inducción  del factor de transcripción NF-κB, el cual regula la expresión de citoquinas, moléculas de adhesión celular, quimioquinas y otros genes inflamatorios. El tratamiento con 17α-etinilestradiol de ratones hembras con   ovariectomía  provoca la supresión de los genes inducidos por el NF-κB. Estos hallazgos sugieren que los efectos de la ovariectomía sobre el incremento de los marcadores inflamatorios subyacen a la relación entre inflamación y niveles bajos de estrógenos.

El sistema nervioso central (SNC) también es afectado por la respuesta del sistema inmune periférico. Las células T están implicadas en la etiología de la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad que afecta dos o tres veces más a las mujeres que a los hombres. Una característica de la EM es la desmielinización  de los axones y la inflamación del SNC, lo cual provoca cambios motores, fatiga, dolor, pérdida de la visión y síntomas cognitivos. Los modelos animales de EM causan daño inflamatorio a las vainas de mielina a través de la acción  de las células T “helper” Th1 y Th2. Los bajos niveles de estrógenos también afectan este modelo de enfermedad. Los mecanismos inflamatorios del cerebro son regulados hacia arriba después de la ovariectomía en la medida que las microglias son afectadas por los bajos niveles de E2. La activación de las microglias  está asociada con la capacidad para sintetizar  citoquinas pro –o anti- inflamatorias dependiendo del microambiente del SNC.  Por lo tanto, una manera por la cual los bajos niveles de E2 pueden incrementar la neuroinflamación  es a través de la activación de las microglias.

La menopausia natural provoca cambios en el sistema inmune periférico. Las mujeres menopáusicas (edad promedio, 56 años) muestran incrementos en la adhesión de leucocitos  y la expresión  de IL-8, proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y proteína inflamatoria de macrófagos-1α (MIP-1α), lo cual sugiere una inflamación sistémica de  bajo grado.  En comparación con los controles pre-menopáusicos, las mujeres menopáusicas muestran niveles elevados de citoquinas incluyendo IL-6, IL-8, IL-2, IL-4 y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), lo cual sugiere que los bajos niveles de E2 están asociados con un fenotipo pro-inflamatorio. Las mujeres menopáusicas también exhiben cambios inmunes localizados en el cerebro. La observación de inflamación tanto en la periferia como en el SNC en diferentes estados reproductivos  de la vida de una mujer sugiere que el sistema inmune, especialmente marcadores inflamatorios y condiciones inflamatorios son afectados por los niveles de estrógenos.  

Relativamente poca atención han recibido los mecanismos, distintos a los efectos directos sobre las neuronas, por las cuales la caída de los niveles de E2 pueden afectar la cognición. Un ejemplo de tales rutas  puede ser  a través  de los síntomas vasomotores  que se presentan  durante la menopausia, lo cual se manifiesta  en la forma de oleadas de calor y sudoración nocturna. La reducción de E2 con la menopausia natural  o quirúrgica provoca regulación hacia arriba del receptor de serotonina 5-HT_2A en el hipotálamo, cuya activación  está asociada  con una respuesta hipertérmica. En las mujeres con menopausia natural que no utilizan terapia hormonal, la frecuencia  de oleadas de calor  está asociada con menor memoria verbal.  Por otra parte, los síntomas vasomotores se correlacionan  con disminuciones  en dominios cognitivos específicos. Entonces,  así como los bajos niveles de E2 pueden afectar la cognición  a través de la inflamación, los bajos niveles de E2 también pueden afectar indirectamente la cognición a través de las oleadas de calor.

La síntesis de otras hormonas reproductivas, como la progesterona,  es afectada por la menopausia y la remoción  de los ovarios. Hay evidencia que los bajos niveles de progesterona están implicados  en la inflamación y que el reemplazo de progesterona puede atenuar la inflamación en ratas. Después de una lesión cerebral traumática, el tratamiento con progesterona (dos inyecciones de 16 mg/kg) reduce los niveles  de marcadores inflamatorios  en el cerebro de ratas machos. En modelos preclínicos, la progesterona también tiene un efecto positivo sobre el aprendizaje espacial y el rendimiento en pruebas de memoria después de una lesión cerebral traumática en ratas machos. Otro estudio en ratones hembras con implantes de progesterona revela disminución en los niveles de TNF-α y un incremento en la mielinización. Entonces, mientras los bajos niveles de E2 pueden ser responsables de los efectos directos sobre las neuronas, los bajos niveles de progesterona también pueden afectar la inflamación y por consiguiente, la cognición. La testosterona también es secretada por los ovarios y es una hormona importante  para hombres y mujeres. Por lo tanto, no es sorprendente el efecto de los bajos niveles  de testosterona sobre la inflamación como potencial mediador de la neurodegeneración en hombres. En hombres con demencia, los niveles de testosterona libre  son bajos y los hombres con EA tienen altos niveles de LH y una asociación positiva entre LH y TNF-α. En general, las hormonas reproductivas pueden estar implicadas en la etiología de cambios cognitivos  a través de mecanismos inflamatorios.

En conclusión, los efectos de los estrógenos  afectan múltiples  sistemas del cuerpo. Las fluctuaciones en los niveles de estrógenos, a través de la remoción quirúrgica de los ovarios y la menopausia natural  están relacionadas con un perfil inmune alterado y cambios en los procesos cognitivos. La reducción de estrógenos endógenos  está asociada con un incremento de los marcadores inflamatorios. La inflamación puede mediar la relación entre los bajos niveles de estrógenos  y el declive cognitivo.

Fuente: Au A et al (2016). Estrogens, inflamation and cognition. Frontiers in Neuroendocrinology 40: 87-100.