Regulación del tejido adiposo marrón

El tejido adiposo marrón (TAM) es un órgano termogénico que disipa la energía de los nutrientes como calor, protegiendo a los animales de la hipotermia y la obesidad. La propiedad termogénica del TAM es conferida por una proteína única, llamada proteína desacopladora 1 (UCP1), localizada en la membrana interna  de las mitocondrias del adipocito marrón. La UCP1, a través de la conductancia de protones  en la matriz mitocondrial, desacopla la oxidación mitocondrial  de la síntesis de ATP, lo cual resulta en la generación de calor  en vez de ATP. Por mucho tiempo se consideró que el TAM sólo estaba presente en los niños. Sin embrago, en los últimos años, la imagen metabólica basada en el uso  de análogos isotópicos de la glucosa, proporcionó evidencia  de la existencia de TAM en humanos adultos. Esta técnica  de tomografía por emisión de positrones  combinada con tomografía computarizada (PET-CT), ha demostrado la captación de fluoro-deoxi-glucosa (FDG) en tejido graso, cuya biopsia  exhibe las características del TAM. En humanos adultos, los depósitos de TAM están localizados  en las regiones  supraclavicular, cervical, paravertebral y peri-renal.

Los estudios en roedores han proporcionado la evidencia de dos tipos de TAM, “clásico” y “beige”, los cuales difieren en su origen pero exhiben similares propiedades biológicas. El TAM clásico, localizado en la región interescapular, se origina  a partir de stem cells de linaje muscular. Las células beige son similares a los adipocitos marrones y se originan a partir de adipocitos blancos en los depósitos de tejido adiposo blanco (TAB) a través de un proceso referido como “marronización”. En roedores, los adipocitos beige  se localizan en los depósitos de TAB inguinales y retroperitoneales. Los depósitos TAM alrededor del cuello  y en la región supraclavicular  de humanos adultos consisten en mezclas de células marrones clásicas y beige. Hasta el presente se han propuesto dos  procesos para la marronización del TAB. Algunos investigadores reportan  que los adipocitos beige provienen  directamente  de la transdiferenciación  de los adipocitos blancos maduros mientras otros  postulan  que provienen  de una población distinta de células precursoras en el depósito de TAB. 

El TAM es regulado por factores ambientales y nutricionales que son mediados por mecanismos neurales y endocrinos. Algunos de estos factores controlan la actividad termogénica, otros regulan la masa de TAM y algunos pueden afectar ambos procesos. Por ejemplo, en roedores, la exposición al frio estimula agudamente la función del TAM, pero después de un periodo prolongado incrementa la masa de TAM, un  proceso que involucra la  proliferación  de adipocitos marrones clásicos y la expansión de  los depósitos  de adipocitos beige a partir del fenómeno de marronización.  Las imágenes con PET permiten estudiar la actividad del TAM humano pues la ávida captación  de FDG  refleja el contenido  de UCP1 en el tejido. La PET-CT también permite  la cuantificación  del volumen de TAM activo. Algunos investigadores interpretan un incremento en el volumen de TAM activo en  la PET-CP como “reclutamiento” de TAM. Esta terminología implica que  la intervención ha incrementado la abundancia  o masa de TAM. Sin embargo, un incremento en el volumen de TAM  puede reflejar simplemente la estimulación  de la función del depósito de TAM más allá  de un umbral detectable de cuantificación. Por lo tanto, la PET-CT no puede diferenciar  la actividad del TAM  a partir de la abundancia  como el mecanismo que subyace a un cambio en volumen de TAM.

La exposición al frio estimula la actividad del TAM. Hay una mayor prevalencia  de TAM en los “scans” realizados en invierno que en verano. La captación de FDG en el TAM aumenta cuando los sujetos son pre-enfriados antes de un “scanning”  y es más baja  cuando son precalentados.  En el TAM humano, el incremento en la captación  de FDG  estimulado por el frio  es acompañado  con un incremento paralelo  de la capacidad oxidativa, el consumo de oxígeno y el flujo sanguíneo.  Además de su actividad estimuladora, el enfriamiento prolongado incrementa la masa de TAM e induce la marronización del TAB en roedores. En humanos, la evidencia que el frio prolongado  promueve la masa de TAM aún no es totalmente concluyente. La exposición al frio durante 2-6 semanas incrementa la avidez de la captación de FDG y el volumen  de TAM activo. Sin embargo, no es posible  determinar a partir de estos estudios  si el incremento detectable en volumen proviene  de un aumento de la actividad  o de una expansión de la masa de adipocitos marrones. Tres estudios han investigado si la marronización en humanos ocurre después de la aclimatación al frio. Dos estudios emplearon un enfriamiento a 15º C por 6 horas diarias durante 10 días, mientras en el otro estudio el enfriamiento fue a 19º C por al menos 10 horas por día durante 1 mes. Ninguno de los estudios encontró  evidencia  de marronización en biopsias de TAB subcutáneo abdominal  bajo estas condiciones de enfriamiento. El frío estimula la actividad  del TAM a través del sistema nervioso simpático (SNS). La activación  del SNS se refleja en  un incremento en los niveles plasmáticos y urinarios de noradrenalina (NA) en los sujetos expuestos al frio. La desnervación simpática suprime los cambios en la actividad del TAM inducidos por el frio en animales, proporcionando  evidencia que el SNS juega un rol clave en el efecto estimulador del frio sobre el TAM.

El TAM es inervado por los nervios simpáticos bajo el control central del hipotálamo. La regulación del TAM por el SNS es mediada por la liberación de NA en las terminaciones nerviosas. Además de la NA liberada localmente, las catecolaminas circulantes también regulan la actividad del TAM y los análisis de  tejidos sugieren que  la estimulación sostenida con catecolaminas induce la marronización del TAB en humanos. La NA regula la función del  adipocito marrón a través de receptores β-adrenérgicos (β-AR). La activación del β-AR dispara una cascada de cambios intracelulares a través de la ruta de señalización AMPc-fosfoquinasa A. Estos cambios incluyen la activación transcripcional y la expresión  del gen UCP1 así como el incremento en la captación de glucosa y la lipólisis, lo cual resulta en un incremento en la capacidad termogénica y la disponibilidad de sustratos del tejido.  Hay tres tipos de β-AR (β₁, β₂ y β₃). El β₃ es el predominante en el TAM de roedores. Por el contrario, β₁ y β₂ son más abundantes que β₃ en adipocitos marrones humanos. Sin embargo, un estudio reciente  reporta  que la actividad del TAM puede ser estimulada  por mirabegrom, un agonista de β₃-AR.

Las hormonas tiroideas (HT) juegan un rol importante en la regulación  de la termogénesis. Las HT regulan la función del TAM a través de mecanismos periféricos y centrales. La desyodasa tipo 2, la cual convierte T₄ en la bioactiva T₃  es altamente expresada en el TAM. La T₃ estimula directamente la expresión de UCP1 y la biogénesis mitocondrial  en adipocitos humanos. Estudios en roedores revelan que la T₃ también interactúa con el SNS para regular hacia arriba la expresión de β-AR y la señal NA. Más aún, la administración intracerebral de T₃ causa una marcada estimulación de la función del TAM y pérdida de peso en ratas. Hay evidencia  que las HT también inducen la marronización del TAB en humanos.  Los efectos de las HT son mediados por receptores de HT (TR). Hay dos isoformas  de TR, TRα y TRβ, con diferente distribución tisular. Los efectos cardiacos de las HT son mediados predominantemente  vía TRα mientras los efectos metabólicos son mediados  vía TRβ.

El exceso de glucocorticoides (GC) causa obesidad. Los mecanismos por los cuales los GC inducen adiposidad no son muy claros. Los GC  aumentan el reclutamiento de preadipocitos e interactúan con otras hormonas como la insulina para activar la diferenciación de adipocitos blancos. Los GC también estimulan  centralmente el apetito. La posibilidad que la supresión  de la función del TAM pueda mediar, al menos en parte, la ganancia de peso inducida por GC en humanos ha recibido poca atención. El TAM contiene receptores de GC (GR) de alta afinidad y los estudios en roedores  demuestran que los GC inhiben la expresión de la UCP1. Los GC también regulan hacia abajo   los β-AR al tiempo que reducen la respuesta a la estimulación adrenérgica y al frio. Entonces, los datos de los estudios en animales  sugieren que los GC causan ganancia de peso suprimiendo la actividad del TAM. La evidencia para un rol regulador de los GC en el TAM de humanos es escasa. Las observaciones in vitro indican que los GC ejercen efectos complejos en el desarrollo y la función  de los adipocitos marrones en humanos y que el TAM está involucrado en la mediación  de las consecuencias obesogénicas del exceso de GC.

Los receptores mineralocorticoides (MR) son expresados  en muchos tejidos incluyendo al tejido adiposo. La prevalencia  de síndrome metabólico aumenta en el aldosteronismo  primario y la corrección  del exceso de mineralocorticoides en los sujetos con hiperaldosteronismo primario  mejora la anormalidad metabólica. Esta observación sugiere que el sistema mineralocorticoide puede juagar un rol en la regulación metabólica. Los estudios en roedores indican que la aldosterona afecta la función del TAM, la aldosterona inhibe la expresión  y función de la UCP1. Los antagonistas de los MR como la espironolactona inducen la emergencia  de células similares a adipocitos marrones en el TAB, mejoran la tolerancia a la glucosa y previenen la ganancia de peso en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Se desconoce  si el sistema mineralocorticoide ejerce un efecto similar en el TAM de humanos.

Las hormonas sexuales regulan la masa grasa del cuerpo. Los adipocitos marrones de ratas, machos y hembras, expresan receptores para esteroides sexuales. Los estudios en animales  proporcionan evidencia que  los estrógenos y los andrógenos regulan la función del TAM. La ovariectomía causa atrofia de los depósitos de TAM, un efecto que es revertido por la terapia de reemplazo  de estrógenos, lo que indica los estrógenos promueven la masa de TAM. El efecto de la testosterona sobre el TAM es menos claro. Algunos estudios reportan un efecto negativo, mientras otros reportan un efecto positivo. El rol de las hormonas sexuales  en el control del TAM humanos es sugerido  por la observación de un dimorfismo sexual en la prevalencia  de TAM. En este sentido, las mujeres tienen  un mayor nivel  de captación de FDG en el TAM y un mayor volumen de TAM que los hombres. Este dimorfismo sexual sugiere que los estrógenos estimulan mientras los andrógenos  suprimen la función del TAM  en humanos.

El rol de la insulina en la regulación del TAM es complejo. Los hallazgos de los estudios en animales sugieren que la insulina tiene un rol en el mantenimiento de la masa y la función del TAM. La insulina regula el TAM  a través de una acción directa sobre los adipocitos marrones así como indirectamente  vía SNS. La insulina estimula  la captación de glucosa y la lipogénesis en los adipocitos marrones. En roedores, se pierde TAM cuando se bloquea el receptor de insulina, lo que sugiere que la insulina regula el crecimiento de TAM. La regulación de la expresión de UCP1 y la función termogénica del TAM por la insulina requiere de la activación  del SNS. En humanos, la insulina aumenta la captación de FDG en el TAM en una extensión similar a la del músculo esquelético. Sin embargo, el incremento en la captación de glucosa no se acompaña  con un incremento en la termogénesis. Estos hallazgos, en concordancia con los estudios en animales, demuestran que la insulina, por sí misma, incrementa la captación de glucosa en el TAM pero no estimula la función termogénica. En suma: la insulina juega un rol permisivo en la regulación  de la masa y función  del TAM por el SNS, especialmente en el largo plazo.

La ingesta de alimentos induce la termogénesis. El contenido calórico de una comida se correlaciona con la respuesta termogénica. La respuesta también varía con el tipo de nutriente ingerido. Por ejemplo,  las proteínas de la dieta inducen una mayor respuesta termogénica que las grasas o los carbohidratos. El TAM  ha sido propuesto como mediador de   los efectos térmicos de los alimentos. De acuerdo con los hallazgos en estudios en animales la sobre alimentación prolongada  resulta  en hiperplasia del TAM, mientras la restricción calórica  reduce la masa y función del TAM. Aunque los datos sobre la contribución del TAM a la termogénesis  inducida por la dieta son controversiales, hay evidencia que sugiere  que algunos suplementos dietéticos  ejercen efectos térmicos en humanos a través del TAM. Por ejemplo, la capsaicina, un componente de los pimientos picantes, estimula la termogénesis  y reduce la grasa corporal en humanos y animales. La capsaicina estimula la termogénesis  en el TAM a través de mecanismos directos e indirectos  que involucran receptores TRPV1 (vanilloid subtype 1 of transient receptor potential). La capsaicina  actúa directamente  sobre receptores TRPV1 en el tejido adiposo incrementando  la expresión  de genes marcadores de adipocitos marrones. El efecto indirecto de la capsaicina  es mediado por receptores TRPV1 en el tracto gastrointestinal. La activación de estos receptores por la capsaicina incrementa la estimulación simpática del TAM. Los estudios en roedores han proporcionado  alguna evidencia que la respuesta termogénica a una comida involucrada la activación  del TAM. La pregunta es sí en los humanos, la termogénesis inducida por comida  es también mediada por el TAM. Los resultados de los estudios en humanos son problemáticos y difíciles de interpretar debido al efecto competitivo de la glucosa de la comida con la captación de FDG en el TAM y a los efectos  de concentraciones variables  de insulina sobre la captación  de glucosa en los tejidos.  Por lo tanto, la evidencia  para un rol  del TAM de humanos en la mediación de la termogénesis inducida por dieta no está completamente establecida.

La noción que el ejercicio puede inducir la marronización del TAB surgió después del descubrimiento de una mioquina llamada irisina. La irisina es un péptido derivado de la proteína 5 que contiene dominio fibronectina tipo III (FNDC5), liberado por el músculo durante el ejercicio, que media la marronización de TAB en ratones. En ratones, tres semanas de ejercicio incrementan más de 20 veces el nivel de ARNm de UCP1 en el depósito inguinal de grasa subcutánea  y dos veces el nivel plasmático de irisina. Por otra parte, la administración intravenosa de partículas adenovirales que expresan irisina  replica el efecto de la marronización, causando una significativa reducción en el peso corporal al tiempo que mejora la tolerancia a la glucosa. Estos hallazgos sugieren que los efectos metabólicos  del ejercicio pueden ser mediados por la irisina a través de la marronización  del TAB. En los humanos, la evidencia que soporta un efecto del ejercicio sobre la irisina y la marronización del TAB es incompleta. Algunos estudios reportan un incremento agudo en el nivel plasmático de irisina después del ejercicio, mientras otros no.  Con relación al ejercicio crónico, hay estudios que reportan duplicación del nivel plasmático de irisina  después de 10 semanas  de entrenamiento, mientras otros estudios reportan un efecto opuesto después de 12 semanas  de entrenamiento. La marronización del TAB en humanos no ha sido observada  después del tratamiento in vitro con irisina/FNDC5.

Recientemente se han identificado varios péptidos como promotores de la marronización del TAB en humanos: factor de crecimiento fibroblástico-21 (FGF21), proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) y péptidos natriuréticos cardiacos (ANP y BNP). El FGF21 es producido principalmente por el hígado pero también es expresado en adipocitos, músculo esquelético y páncreas. Es un regulador del metabolismo de sustratos y el peso corporal en animales. Los estudios en humanos sugieren que el FGF21 puede ser un mediador  de la marronización  de TAB inducida por el frio. Las BMP pertenecen  a la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), la cual está involucrada en la formación de células mesenquimales. En humanos, las proteínas BMP4, BMP6 y BMP7 inducen el desarrollo  de adipocitos beige y marrones  a partir de stem cells adiposas y células precursoras de músculo esquelético, respectivamente. Los péptidos natriuréticos  juegan un rol  en la ingesta de alimentos y el gasto de energía en ratones. En humanos, ANP y BNP inducen la expresión de  genes de TAM, acompañada  por un incremento en el consumo de oxigeno, un efecto potenciado por β-agonistas.

Con relación al significado metabólico del TAM en humanos, varios estudios reportan que el TAM activo es más frecuentemente detectado en individuos delgados que en los obesos. La masa y actividad  de TAM se correlaciona negativamente con el índice de masa corporal. Esta observación sugiere que la alteración de la función del TAM puede predisponer  a la obesidad en humanos. Por otra parte, los sujetos TAM “positivos” tienen un mayor incremento  en el gasto de energía en reposo durante la estimulación con frio que los sujetos TAM “negativos”. El incremento en el gasto de energía  en la estimulación con frio es llamada  termogénesis inducida por el frio (CIT) y se correlaciona con la actividad del TAM. La diferencia en CIT entre sujetos TAM-positivos y TAM-negativos varía entre 120 y 368 kcal por día. En  humanos adultos, se estima que en promedio hay 50g de TAM que cuando son estimulados continuamente contribuyen con un gasto de energía de  170 kcal por día aproximadamente.  Estos datos proporcionan evidencia que el TAM es metabólicamente significativo en humanos.

El TAM utiliza ácidos grasos libres y glucosa como combustibles metabólicos. Por lo tanto, es concebible que el TAM activado pueda inducir cambios en el perfil metabólico, reduciendo los niveles sanguíneos de triglicéridos y glucosa. En roedores, la activación crónica del TAM por la aclimatación al frio reduce marcadamente las concentraciones circulantes de triglicéridos y glucosa. En comparación con los roedores, la cantidad de TAM por masa corporal es mucho más baja en los humanos y por lo tanto la capacidad para aclarar sustratos metabólicos de la circulación  podría ser menor. Los estudios en humanos reportan que los niveles sanguíneos de glucosa de los sujetos TAM-positivos son significativamente menores  que los de los sujetos TAM-negativos. La evidencia convincente  que la activación del TAM puede mejorar  el estatus metabólico  deriva de estudios recientes en sujetos sometidos a estimulación intermitente al frio.  Los participantes se sometieron diariamente  a unas horas de enfriamiento por periodos variables de tiempo (10 días-1mes). La estimulación de la función del TAM por el frio  estuvo asociada  con una caída significativa  en la glucosa circulante y mejoras en la sensibilidad a la insulina. Otro estudio reporta un aumento de la translocación de GLUT4 en músculo esquelético después de la aclimatación al frio y una mejoría en el metabolismo de la glucosa, principalmente en la captación de glucosa en músculo esquelético. La intensidad de la captación de FDG en el TAM fue comparable  a la del músculo esquelético, lo que indica que el TAM también contribuye al aclaramiento de glucosa.  En efecto, la avidez de captación de glucosa en el TAM durante la estimulación por frio es comparable con la captación de glucosa estimulada por insulina en el músculo esquelético. Entonces, la evidencia apoya un significativo y beneficioso rol del TAM en el metabolismo de la glucosa.

En conclusión, las investigaciones de los últimos años apoyan el concepto  que el TAM de humanos adultos  es regulado por múltiples mecanismos y también que es metabólicamente importante. La actividad del TAM humano  es estimulada por la exposición al frio  y por varios factores como la dieta  y las hormonas metabólicas.  La función del TAM  es regulada  en dos niveles: un proceso agudo que involucra la estimulación  de la actividad termogénica intrínseca de los adipocitos marrones y un proceso crónico  de crecimiento que involucra la proliferación  de adipocitos marrones pre-existentes o la diferenciación  en adipocitos marrones a  partir de adipocitos específicos en los depósitos de tejido adiposo blanco. La actividad del TAM es reducida en la obesidad y su estimulación  por la exposición al frio incrementa la sensibilidad a la insulina y reduce la grasa corporal. Estas observaciones proporcionan  evidencia que el TAM juega un rol significativo en el balance energético de los humanos y que tiene el potencial para ser un blanco terapéutico en el manejo de la obesidad.

Fuente: Thuzar M y Ho KKY (2016). Brown adipose tissue in humans: regulation and metabolic significance. European Journal of Endocrinology 175: R11-R25.

Control homeostático del eje tiroides-hipófisis

La capacidad dinámica para mantener un equilibrio homeostático flexible en respuesta a los cambios ambientales es una característica de un estado saludable del organismo. Las hormonas tiroideas (HT) tienen un rol dual en la regulación homeostática, actúan como elementos controladores y controlados. Ellas tienen un amplio espectro de efectos metabólicos pero concomitantemente son fuertemente reguladas. Un entendimiento básico del control tiroideo involucra a la hormona tirotropina (TSH) y su medición  es un indicador indirecto  de la homeostasis tiroidea. Un cambio en la concentración de TSH puede ser un mecanismo adaptativo para restaurar el eutiroidismo.

El concepto  de un asa de control que proporciona información acerca del estado de la relación entre la glándula  tiroides y la hipófisis fue postulado en 1940 y experimental demostrado antes de 1950. Inicialmente, los modelos asumían una correlación lineal inversa entre TSH y T4,  pero un análisis posterior más detallado cambió esos modelos por  uno de relación log-lineal que aún se mantiene. Sin embargo, dado que las HT en gran parte circulan unidas a proteínas transportadoras (TGB, transtiretina y albúmina),  la TSH está más relacionada con la forma libre biológicamente activa de la T4 (FT4). Los estudios que han examinado la relación TSH-FT4 sugieren que la respuesta de la TSH a los cambios en la FT4 es curvilínea. La no linealidad de la relación TSH-FT4 ha sido confirmada por varios grupos de investigadores. La relación TSH-FT4  no es invariable y es impactada  por el estatus tiroideo, el cual actúa como determinante principal del gradiente que relaciona la TSH y la FT4.  Esta conducta proporciona una respuesta más flexible que la simple curva log-lineal. En este sentido,  puede ser concebible   la acción integrada  de  asas de retroalimentación  que operan en varios niveles de organización. Este control integrado involucra varias asas  de retroalimentación: (1) control por retroalimentación  de las HT sobre la TSH hipofisiaria y la TRH hipotalámica; (2) control estimulador positivo  de la TRH  sobre la TSH; (3) retroalimentación ultracorta de la TSH sobre su propia secreción; (4) control de las desyodasas por la TSH. Otros agonistas tirotrópicos como anticuerpos contra el receptor de TSH y la gonadotropina coriónica humana juegan un rol importante en desordenes como la enfermedad de Graves y el hipertiroidismo  relacionado con el embarazo.

 La T3  se une a receptores TR intracelulares específicos para ejercer una acción represiva sobre varios genes, incluyendo TSHβ y, en menor extensión, la subunidad α. Entre las isoformas  de TR expresadas en varios tejidos, la  TRβ2 es activa en el sistema nervioso central, hipotálamo e hipófisis con una sensibilidad a las hormonas tiroideas 10 veces mayor que la isoforma TRβ1. Esta respuesta diferencial permite a los tejidos centrales  anticipar la sobre producción de T3/T4 antes que pueda afectar a los tejidos periféricos menos sensibles. Asimismo, las desyodasas son reguladas de manera diferente en tejidos centrales y periféricos, aumentando la conversión de T3 y proporcionando un mecanismo diferenciado  para responder a los cambios en FT4 en el asa de retroalimentación. Específicamente, la desyodasa  tipo 2 es expresada de manera no uniforme en los tejidos. Contrario a lo que se aceptaba inicialmente, las hormonas T3 y T4 no difunden libremente a través de la membrana plasmática sino que son activamente transportadas por proteínas especializadas como MCT8, MCT10 y OATP1C1. El tráfico intracelular involucra sustratos de unión de HT (CRYM, por ejemplo). Estos transportadores son componentes necesarios del control por retroalimentación.

La TRH  es un potente mecanismo  contra la poca producción de HT, estimulando la secreción de TSH por la hipófisis y modulando su bioactividad.  A su vez, la estimulación de la producción de HT por la TSH es esencial, porque la capacidad basal independiente de TSH de la glándula tiroides es limitada e incapaz  de mantener el estado eutiroideo.  Por otra parte, la glucosilación regula diferencialmente la señal hormonal. En este contexto, la TSH derivada de la pars tuberalis difiere de la hormona derivada de la pars distalis en su patrón de glucosilación, carece de la capacidad para estimular al receptor de TSH en la glándula tiroides y para regular la actividad de la desyodasa tipo 2 relacionada con la estacionalidad y la conducta independiente de la producción de HT.  El control de retroalimentación de asa larga de la liberación de TRH por las HT involucra a las neuronas TRH hipofisiotrópicas y a los tanicitos, un mecanismo que puede integrar metabolismo energético y función tiroidea.  Adicionalmente, varios estudios proponen un asa de retroalimentación ultra corta  que involucra la supresión  de la TSH por su propia concentración.  Complementando la idea de un control en muchas fases, recientemente se ha demostrado una relación directa de la TSH con la actividad desyodasa y el control de la conversión  de T4 en T3 en humanos. La respuesta de las desyodasas tipo 1 y tipo 2  a la TSH ocurre  a través del receptor  de TSH y un mecanismo dependiente de AMPc.

La TSH, como cualquier otra hormona glucoproteica, es secretada de una manera pulsátil. Las oscilaciones más rápidas con un pulso promedio  de 0,6 mUI/l de amplitud  y una frecuencia de 5-20/24h se superponen  al ritmo circadiano de la TSH con niveles máximos poco tiempo después de la medianoche. Es aún motivo de debate si el pulso rápido de TSH  emerge por el  impulso pulsátil de TRH. La relación directa TSH-desyodasa puede, al menos en parte, explicar el ritmo circadiano  de la T3 que acompaña al de la TSH, mientras la FT4  no exhibe tal ritmo circadiano. Por lo tanto, el aporte de T3 a los tejidos periféricos  no es un proceso autónomo y exclusivamente  regulado localmente sino que forma parte de un sistema integrado de control central-periférico  que gobierna la señal de las HT de manera homeostática y alostática.  Esto es particularmente relevante para una situación de tratamiento con levotiroxina.

Las HT no clásicas como triyodotiroxina reversa (rT3), 3,5-diyodotironina (3,5-T2), yodotiroacetatos y tironaminas juegan un rol fisiológico activo. La rT3 (3,3´,5´-T3) es un isómero de la T3 desyodado en la posición 3´ que es  regulado hacia arriba en la vida postnatal  e interfiere con las características de la señal tiroidea. La 3,5-T2 ejerce efectos agonistas en los receptores nucleares  de HT. Las concentraciones elevadas de 3,5-T2 en el síndrome de enfermedad no tiroidea podría explicar, al menos en parte, porque los pacientes con síndrome de baja T3 no se benefician  de la terapia de sustitución  con L-tiroxina (L-T4) o L-triyodotironina (L-T3). Los yodotiroacetatos son variantes pequeñas y desaminadas  de las HT que tienen efectos similares a los de las yodotironinas. Sin embargo, su vida media en plasma y la afinidad por receptores y transportadores  son diferentes. Debido a su pequeño tamaño, el triyodotiroacetato (TRIAC) es usado para el tratamiento  de la resistencia a HT (RTH), pero su efecto  no es beneficiosos para todas las variantes de RTH.. Aunque las tironaminas se originan en el folículo tiroideo y  estructuralmente son similares a las yodotironinas, sus efectos biológicos son diferentes. En muchos aspectos, tienen  efectos antagónicos con las HT clásicas. Las HT clásicas y no clásicas pueden ser interconvertidas por enzimas en ciertos compartimentos del cuerpo. Mientras el efecto  de la HT no clásicas  sobre la homeostasis tiroidea aún no está  completamente dilucidado, algunas moléculas como 3´,5´-T2, TRIAC y TETRAC tienen efectos tiromiméticos en los receptores TR-β y por consiguiente ejercen acciones supresoras sobre la TSH. Esto sugiere un rol de las HT no clásicas como moduladores del sistema de control de la liberación de TSH y la conversión de las HT clásicas. La complejidad resultante del sistema homeostático se refleja en la relación no proporcional entre las concentraciones de FT4 y TSH.

El aporte de T3 es controlado localmente por varios mecanismos: (1)  captación de HT activas; (2) expresión y actividad –tejido específica- de dos tipos distintos de desyodasas que convierte T4 en T3; (3) inactivación de HT por desyodación o degradación por sulfatación, desaminación o glucoronidación. La regulación varía en cada tejido, el cerebro, por ejemplo,  expresa predominantemente  desyodasa tipo 2, mientras la desyodasa tipo 1es abundante  en otros tejidos del cuerpo. El estatus tiroideo también influye, el exceso de T3 regula hacia arriba a la desyodasa tipo 1 pero regula hacia abajo a la desyodasa tipo 2, la cual es regulada hacia arriba en el hipotiroidismo. La desyodasa tipo 3  produce T3 en la forma inactiva, rT3. Aunque la utilización de T3 puede ser ajustada localmente para satisfacer la demanda especifica de cada órgano, el aporte de T3 no es autónomamente independiente sino que está sujeto al control central.

En conclusión, el concepto de un control por retroalimentación negativa  entre las glándulas tiroides e  hipófisis  requiere una reconsideración a la luz  de los estudios recientes. En este contexto, el equilibrio homeostático  depende  de las interrelaciones entre las hormonas tiroideas  y la tirotropina (TSH) de la hipófisis.  Los mecanismos moleculares involucran múltiples asas de retroalimentación  en varios niveles  de organización, diferentes escalas de tiempo y condiciones variables de su operación óptima.  Esto apoya el concepto de una regulación en múltiples etapas con interacciones más complejas entre TSH, FT4 y FT3. Como parámetro homeostáticamente integrado, la TSH no es un marcador preciso de eutiroidismo.  Además de regular la producción de T4, la TSH juega un rol esencial  en el mantenimiento de la homeostasis de T3 controlando directamente la actividad de las desyodasas. Mientras los datos sobre T3 en los tejidos son escasos en humanos, los estudios en modelos de roedores sugieren que los desequilibrios puede reflejar la deficiencia de T3 en varios órganos.  En consecuencia, en muchas situaciones el uso de la TSH  es representativo de su interrelación con las hormonas tiroideas periféricas. Los principios homeostáticos  reúnen todos los parámetros tiroideos en un contexto adaptativo, demandando una interpretación más flexible en el diagnóstico y tratamiento de la disfunción tiroidea.

Fuente: Hoermann R et al (2016).  Homeostatic control of the thyroid-pituitary axis: perspectives for diagnosis and treatment. Frontiers in Endocrinology 6: 177.

Disruptores endocrinos

En el año 2012, la Endocrine Society definió a los disruptores endocrinos (DE) como “un químico exógeno, o mezcla de químicos, que puede interferir  con cualquier aspecto de la acción hormonal”.  Estos químicos pueden unirse a los receptores endocrinos del cuerpo para activar, bloquear o alterar la síntesis y la degradación  de hormonas  por una diversidad de mecanismos que resultan en señales hormonales falsas o anormales que pueden incrementar o inhibir el funcionamiento endocrino normal. El conocimiento científico sobre los DE comenzó en 1958 cuando Roy Hertz propuso que ciertos químicos, usados en la alimentación del ganado, podrían encontrarse en el cuerpo de las personas  y afectar la actividad de las hormonas.  Sin embargo, fue en la década de los años 1970 cuando los médicos e investigadores comienzan a relacionar ciertos químicos con cánceres y efectos reproductivos en los humanos. Hoy día, hay casi mil químicos reportados  que tienen efectos endocrinos.

Los estudios epidemiológicos en humanos relacionan a los DE con efectos reproductivos, síndrome metabólico, desordenes óseos, desordenes inmunes, cáncer y cambios neuroconductuales. Por otra parte, los estudios con animales demuestran asociaciones  con asma, pubertad temprana, infertilidad, cáncer de mama, cáncer de próstata, enfermedad de Parkinson, obesidad y otras enfermedades. Los DE más estudiados incluyen al dietilestilbestrol (DES), las dioxinas, los hidrocarburos clorinados  como el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y los bifenilos  policlorinados (PCB), los difenil éter polibrominados (PBDE), los ftalatos y el bisfenol A (BPA). Estos y otros conocidos DE son productos de abundante consumo y frecuentemente son usados en aplicaciones industriales, agrícolas y farmacéuticas.

El estudio de los DE es descrito como un campo interdisciplinario que busca  determinar cómo influyen  en la biología de los organismos vivos  a través de efectos relacionados con el sistema endocrino. Como área del conocimiento siempre ha sido esencialmente multidisciplinario. Como tal, su desarrollo ofrece avances increíbles, los cuales emergen cuando los científicos alcanzan los límites disciplinarios tradicionales en procura de nuevos descubrimientos.

El campo de la disrupción endocrina  surge en el contexto  del movimiento ambiental  de las décadas de 1960 y 1970 en los Estados Unidos.  En 1962, el libro Silent Spring  de Rachel Carson se convirtió en un instrumento de la comunidad científica y el público en general para crear conciencia sobre  los compuestos químicos   manufacturados, los cuales podrían causar daño a los ecosistemas y a la salud humana. Unos años más tarde, el gobierno de Estados Unidos estableció el National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) (1966) para estudiar  cómo el ambiente afecta la salud humana y la Environmental Protection Agency (EPA) (1970) para implementar regulaciones para proteger la salud humana y el ambiente. Durante el mismo período, los ecologistas proporcionan las primeras evidencias que ciertos químicos causan daño a los animales través de la disrupción endocrina. Estos casos tuvieron un gran impacto porque los efectos sobre la salud se relacionaron con la reproducción, no con el cáncer, lo cual en cierta forma restaba importancia a la hipótesis de la potencial carcinogenicidad de los contaminantes ambientales. La alarma generada por estas observaciones  incrementó la importancia de los estudios sobre la ecología. Ahora bien, si los químicos tenían tales efectos sobre la fauna, ¿cuáles podrían ser los efectos en los humanos? 

En los inicios de la década de 1970, una serie de tragedias médicas involucra al DES. Diseñado como un estrógeno artificial y consumido por millones de mujeres embarazadas entre 1940 y 1971 con el propósito de reducir los abortos, el DES se vio involucrado en serios problemas de salud como inusuales cánceres y malformaciones en el sistema reproductivo.  Los estudios con animales confirmaron la actividad del DES como carcinógeno transplacentario. Muchos de los cambios observados  en ratones tratados prenatalmente también se observaron  en las mujeres que habían sido expuestas in útero al DES. Entre las lesiones observadas en mujeres y ratones se detectaron adenocarcinoma de vagina, quistes en los ovarios y malformaciones en las trompas de Falopio.  Con esta tragedia, los médicos y los científicos apreciaron el potencial de los químicos para causar no solamente deformidades físicas que son obvias en el nacimiento sino también efectos que emergen muchos años después del nacimiento. En este contexto, en 1979 el NIEHS organizó el primer “meeting” sobre estrógenos en el ambiente para comenzar a elaborar el cuadro  de los efectos de los DE sobre la salud. El meeting se concentró principalmente en la identificación  de las propiedades y diversidad de estrógenos ambientales. Un aporte muy valioso fue una serie de experimentos  presentada por Robert L Mercalf para examinar los efectos de los contaminantes ambientales  en modelos de ecosistemas bajo condiciones controladas.  El trabajo de Mercalf demostró como los químicos son bioacumulados  y biodegradados  en los organismos vivos. En 1985, un segundo meeting puso de relieve el efecto de los estrógenos ambientales sobre la pubertad, particularmente sobre el desarrollo precoz de las mamas en las niñas en Puerto Rico. El meeting examinó las acciones biológicas de la exposición a estrógenos, explorando las potenciales asociaciones con hipospadia y criptorquidia, oligoesperma, cáncer testicular y otras condiciones.

En julio de 1991, científicos de una variedad de campos se reunieron en el Wingspread Conference Center en Racine, Wisconsin.  El meeting de Wingspread  fue clave en el desarrollo del campo de la disrupción endocrina. En este encuentro fueron acuñados los términos “disrupción endocrina” y “disruptores endocrinos”. Una de las conclusiones del meeting señala “Un gran numero de químicos hechos por el hombre que son liberados en el ambiente, así como unos pocos químicos naturales, tiene el potencial para la disrupción del sistema endocrino de animales, incluyendo humanos”. Otro punto importante abordado en el meeting fue la revisión de algunos aspectos de la doctrina científica. Por ejemplo, los efectos de los DE sobre los receptores hormonales, hasta ese momento considerados específicos para las hormonas naturales. Asimismo, fue examinado el “paradigma cáncer” asumiendo la carcinogenicidad de los DE como incuestionable. 

En los años de la década de 1990 y en los primeros años  del siglo XXI, una serie de estudios establecieron las propiedades únicas de los DE. Por ejemplo, en tortugas, la exposición a estrógenos  durante una ventana gestacional específica influye en el sexo de las crías; más tarde se demostró que ciertos PCB tienen efectos similares. Con el desarrollo de las investigaciones, la lista de los DE aumentó rápidamente pasando  de unos pocos pesticidas  (como DDT, clordecona y metoxicloro) y químicos industriales  (como los PCB) a nuevos compuestos  con actividad estrogénica presentes en plásticos, desinfectantes y productos de cuidado personal. Los estudios comienzan a sugerir  que los DE podrían causar efectos sobre la salud aun en dosis extremadamente bajas y presentaron curvas dosis-respuesta no monotónicas. En uno de esos estudios, se demostró que dosis bajas de los DE estimulan el crecimiento de la próstata, mientras las dosis altas tienen el efecto opuesto.

Con la evidencia acumulada, los investigadores atravesaron el espectro de la endocrinología, la ecología de la fauna, la toxicología y otros campos y trabajaron en procura de un consenso en el marco de los DE en el ambiente. El tercer meeting sobre estrógenos en el ambiente, en 1994, exploró  los efectos en la fauna y la relación entre exposición a estrógenos y enfermedades humanas. La conexión humana comienza a llamar la atención  con los estudios  de Niels Skakkebaek que asocian la disminución en la  cantidad de espermatozoides  con la exposición ambiental  en hombres escandinavos. En 1996, el Congreso de Estados Unidos incluyó la investigación relacionada con DE en la Food Quality Protection Act y recomendó a la EPA investigar la actividad  hormonal de más de 70000 compuestos.  En respuesta, ese mismo año, un comité federal, el Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee, elaboró las recomendaciones a la EPA sobre como desarrollar un programa para investigar y examinar DE.

Los DE también han sido tema de estudio en otros países. Por ejemplo, la Agencia Ambiental de Japón inició en 1998 el Programa Estratégico sobre Disruptores Endocrinos Ambientales (SPEED 98) para el monitoreo ambiental de los DE  en  agua de ríos, aire, alimentos, fauna y sedimentos. En Europa, en 1996 se llevó a cabo en Weybridge, Reino Unido, el primer Taller Europeo  sobre el Impacto  de los Disruptores Endocrinos  en la Salud Humana y la Fauna. Diez años después, en 2006, se llevó a cabo el segundo taller (Weybridge+10). En 2012, un reporte de la European Environment Agency se refiere a los DE  como  “un fenómeno real  que afecta globalmente poblaciones humanas y animales” al tiempo que identifica las áreas de investigación  y sugiere  limitar la exposición a los DE aun antes  de obtener  un conocimiento científico completo de ellos.

En el año 2000, los investigadores  ya habían demostrado que los DE pueden interferir  con procesos biológicos a través de la imitación de hormonas, activación o bloqueo de los receptores hormonales, interferencia con la síntesis de hormonas o alteración de su degradación. También se había avanzado en la  relación  de los DE con una variedad de cánceres y efectos reproductivos y metabólicos. Los investigadores también habían encontrado evidencia que muchas enfermedades humanas tienen origen en la exposición a los DE en el desarrollo temprano. Asimismo, emergieron conexiones entre los DE y la epigenética.  En este periodo, los estudios comienzan a demostrar  que  DE como DES, DDT y BPA podrían tener efectos  aun con dosis muy bajas.  Dado que las hormonas operan en el cuerpo en niveles extremadamente bajos, los químicos que imitan hormonas potencialmente también pueden interferir  con los sistemas naturales del cuerpo en dosis bajas. Los investigadores comenzaron a examinar  los efectos de los DE con dosis más bajas que empleadas anteriormente, reportando curvas dosis-respuesta inusuales, en las cuales los químicos tenían efectos con dosis extremadamente bajas , así como con dosis altas, mientras con las dosis de nivel medio tenían poco efecto.  Sin embargo, aunque la no monotonicidad  es un hallazgo común  entre las hormonas naturales, los toxicólogos están entrenados para ver curvas dosis- respuesta lineales, desde dosis bajas hasta dosis altas, por lo que esa curvas inusuales fueron en su mayoría ignoradas. Por el contrario, los experimentos con radiaciones, vitaminas y químicos liderados por Edward Calabrese comenzaron a abonar el terreno para el fenómeno  conocido como hormesis, el cual postula  que algunas exposiciones  son peligrosas en dosis altas, pero beneficiosas en dosis bajas.

La investigación sobre los DE ha generado mucha controversia en las comunidades científicas, médicas y políticas, particularmente en aquellas áreas donde la investigación básica interfiere con la toxicología. Debido a sus múltiples mecanismos de acción, los DE pueden actuar simultáneamente  a nivel de receptor, síntesis y degradación de hormonas. Esto puede permitir, por ejemplo, efectos estrogénicos o antiandrogénicos, creando a veces señales erróneas no previstas por los estudios dedicados a una sola acción de los DE. Es el caso de los compuestos que alteran la señal tiroidea que pueden afectar  las acciones de otras hormonas  u otros DE. Aunque este nivel de complejidad es común en los sistemas endocrino y nervioso, es pobremente entendido en el marco del manejo de riesgos, especialmente cuando se trata de calcular el nivel umbral de exposición a un DE. En este sentido, la investigación toxicológica enfocada en dosis altas, como la exposición ocupacional, no es particularmente relevante en la exposición  a niveles bajos de DE.

La naturaleza multidisciplinaria de la investigación sobre los DE es su fortaleza más grande pero al mismo tiempo  es su mayor debilidad. El campo se ha beneficiado  enormemente de las conexiones y sinergias  entre campos dispares. A pesar de su enfoque  sobre el impacto  de los químicos  sobre los sistemas vivos, la investigación sobre DE no creció a partir de la toxicología como se esperaba sino  que emergió  de las intersecciones  de muchos campos en los cuales los investigadores examinaron los efectos de los DE. Por ejemplo, en los últimos años de la década de 1980, mientras se investigaba la sensibilidad  a los estrógenos en cultivos de células de mama humana, Soto-Sonnenschein encontró accidentalmente la actividad estrógenica del compuesto p-nonilfenol presente en el plástico de los tubos de centrifuga. Por otra parte, toxicólogos y endocrinólogos frecuentemente fallan en la interpretación de un mismo fenómeno, simplemente porque no hablan el mismo lenguaje o porque subestiman el campo del otro. En la toxicología, el objetivo generalmente es establecer la dosis umbral que separa los niveles de exposición segura de la exposición insegura. Desde la perspectiva endocrinológica, los efectos sobre la salud de una cierta dosis pueden variar dependiendo de las hormonas afectadas, la edad, la etapa del desarrollo y otros factores durante ciertas ventanas de susceptibilidad; cualquier dosis podría tener un efecto, mientras en otras condiciones, una dosis alta podría tener poco o ningún efecto. 

Quizá ningún DE ha sido más ampliamente usado  o ha recibido más atención que el BPA. Charles Dodds, investigador médico británico, mientras estaba en la búsqueda de un estrógeno sintético, identificó las propiedades estrogénicas del BPA en los años de la década de 1930. Aunque el BPA nunca tuvo uso como droga, desde 1970 se sabe que  se encuentra virtualmente en todos los envases de alimentos y agua y actualmente es uno de los químicos más comunes  producidos en todo el mundo. En 1990, los endocrinólogos de Stanford determinaron que el BPA, aislado de frascos de plástico,  es capaz de activar la respuesta  a los estrógenos en células de cáncer de mama. Impulsados por la idea que los químicos en el ambiente pueden producir disrupción del sistema endocrino de humanos y animales, los investigadores comenzaron a examinar hormonas sintéticas en organismos en desarrollo. En este contexto, Fred von Saal de la Universidad de Missouri, descubrió  que los ratones expuestos  a dosis bajas de BPA exhibían respuestas estrogénicas, incluyendo un incremento  del peso de la próstata. Por otra parte, investigadores de la Universidad de Tuffs reportaron efectos de dosis bajas de BPA en glándula mamaria, glándulas reproductivas e hipotálamo. En 2004,  el National Health and Nutrition Examination Survey reportó que 93% de la población de estados Unidos  tiene cantidades medibles de BPA en su orina. Aunque el uso del BPA  no ha sido formalmente  limitado en los Estados Unidos, en el año 2012 la Food and Drug Administration en sus regulaciones sobre el uso de aditivos en alimentos recomendó el  no uso de resinas de policarbonatos en las botellas y tazas para niños. 

Muchos DE han sido producidos y liberados en el ambiente por “accidente”, es decir, sus fabricantes no intentaron o no sabían que producían químicos con las propiedades de los DE. Sin embargo, algunos químicos han sido diseñados intencionalmente para alterar el sistema endocrino. Dos ejemplos de esos químicos ofrecen lecciones a cerca de la naturaleza de los DE y sus consecuencias. Un DE cuidadosamente diseñado es el 17β-etinilestradiol (EE2), el ingrediente activo en la mayoría de las píldoras usadas para control natal. El EE2, a través de la disrupción de las fluctuaciones hormonales naturales que hacen posible la ovulación, es usado para impedir deliberadamente la fertilidad de la mujer. Las concentraciones excepcionalmente bajas del EE2, 10-50 μg, es una clara demostración de la capacidad de los DE para causar efectos significativos aun en pequeñas cantidades. Una porción del EE2 que entra en el cuerpo de la mujer  es excretada en la orina y luego a través de las aguas residuales llega a las plantas. Aunque solamente una pequeña fracción finaliza en los cuerpos de agua, el EE2 se acumula en concentraciones capaces  de feminizar peces machos, haciendo del EE2 un DE con significativos daños ecológicos. Por el contrario, algunos DE han sido producidos como pesticidas con la intención de dañar la fauna. Sin embargo, algunos de estos químicos causan disrupción endocrina y efectos adversos  en la salud de las personas. Por ejemplo, el pesticida DDT contribuye a un inicio temprano de la pubertad y la menopausia  en humanos así como efectos críticos en mujeres embarazadas y lactantes. El atrazine, uno de los herbicidas más usados en los Estados Unidos, está asociado con ciclos menstruales prolongados y sangramientos anormales en mujeres.

Algunos químicos, incluyendo DE, tienen el potencial para causar efectos en las crías  de los individuos expuestos a través de modificaciones epigenéticas inducidas ambientalmente. Los experimentos de Michael Skinner demostraron que ratas machos cuyos ancestros  fueron expuestos al fungicida -y DE- vinclozolin presentaron un inicio acelerado  de cáncer, enfermedad de la próstata, enfermedad renal y defectos inmunes. Otros estudios demostraron que altas dosis de una variedad de DE producen efectos transgeneracionales en animales hasta en las crías de  tercera generación.

En conclusión, hoy día está claro que algunas sustancias ambientales  contribuyen al desarrollo de enfermedades interfiriendo con el sistema endocrino humano y que ellos son poderosos componentes  de la modificación epigenética del genoma. Casi 1000 químicos presentes en nuestro ambiente han sido clasificados como De. Para algunos químicos, como DES, DDT, PCB y dioxina, con efectos demostrados sobre la salud, se han diseñado acciones reguladoras para restringir la exposición humana.  Muchos otros potenciales DE, incluyendo mezclas de químicos y exposiciones a químicos  a través del estrés y  cambios en la dieta,  aún están en estudio pero  actualmente son usados en la elaboración de productos para el consumo humano. Un creciente movimiento de investigación en Estados Unidos, Europa, Japón y otros países, incluyendo países en desarrollo identifica DE y determina el grado de daño derivado de su exposición  en humanos.

Fuente: SchugTT et al (2016). Endocrine disruptors: past lessons and future directions. Molecular Endocrinology 30: 833-847.

Funciones de la ACTH

La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (39 aminoácidos) resulta del clivaje PC1/3 del precursor proopiomelanocortina (POMC) y posteriormente puede ser clivada por la proconvertasa 2 para generar α-hormona estimulante de melamocitos (α-MSH) (1-13 aminoácidos de ACTH). La ACTH es producida principalmente  en las células corticotropas de la hipófisis anterior,  pero también  es producida en el cerebro, la médula adrenal, la piel y la placenta. Las células de la corteza adrenal expresan receptor de ACTH y esta hormona es el estimulo más potente de la corteza adrenal. La corteza adrenal adulta  está divida en tres zonas. En la periferia, debajo de la cápsula de tejido conectivo, la zona glomerulosa (ZG) consiste de pequeñas células  organizadas como asas alrededor de capilares, la zona fasciculada (ZF) ocupa la mayor parte  de la corteza y la zona reticular (ZR) está formada por células que cambian progresivamente  a partir columnas centrípetas radiales, separadas por sinusoides a una red menos organizada. Todas las células de la corteza adrenal producen esteroides y se caracterizan por la presencia de gotas de lípidos que contienen esteres de colesterol (EC) como precursores de la esteroidogénesis. Estas gotas de lípidos son escasas y pequeñas en la ZG y más grandes y numerosas en la ZF externa. En las células  de ZR, las gotas de lípidos varían en tamaño y forma. Las glándulas adrenales son altamente vascularizadas e inervadas por fibras pre y postganglionares simpáticas, fibras sensoriales y fibras vagales.

El receptor de ACTH, llamado receptor melanocortina 2 (MC2R), clonado en 1992,  es miembro de la familia de cinco receptores MC que incluye también a MC1, MC3, MC4 y MC5 que se unen a péptidos MSH. Esta familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) actúa primariamente a través  del AMPc como segundo mensajero. Los MCR se caracterizan por su inusual secuencia corta y la ausencia  de residuos  de aminoácidos altamente conservados  en la mayoría de GPCR. El MC2R es a la vez, el más pequeño de los MCR y el más pequeño  de los GPCR conocidos. En comparación con otros MCR, el MC2R  es único en el sentido que solamente une ACTH y no posee afinidad por otras melanocortinas.  Otro importante progreso  en el entendimiento  del complejo ACTH-MC2R  fue el descubrimiento  de la proteína accesoria del MC2R-1 (MRAP1). En ausencia de MRAP1, el MC2R no es funcional, no hay producción de AMPc aunque el MC2R esté  correctamente ubicado en la membrana celular. Otra particularidad  es que el tratamiento con ACTH de las células adrenocorticales (4 horas o más) incrementa la expresión de MC2R así como el nivel de MRAP1. La estimulación de corta duración de las células que expresan MC2R (15-60 minutos) con ACTH induce la desensibilización e internalización  del MC2R a través de un mecanismo dependiente  de la PKA, posiblemente  en sinergia con la PKC. Los estudios de la relación estructura-actividad determinaron que la ACTH (1-16) es la secuencia mínima requerida para la unión de la ACTH en el MC2R y posteriormente desencadenar la señalización intracelular.  Algunos fragmentos  de la ACTH, como la ACTH (7-38), no sólo carecen de actividad, sino que actúan como antagonistas competitivos  de la ACTH de longitud completa. El fragmento ACTH (7-38) es actualmente conocido como péptido inhibidor de corticotropina (CIP). Por otra parte, el fragmento ACTH (11-24) ha sido descrito como antagonista competitivo de la ACTH (1-39), mientras  otro estudio reporta que estimula la producción  de corticosterona de las células de la ZF y la producción de aldosterona  de las células de la ZG, además de potenciar los efectos de la ACTH (1-39). El fragmento 6-9 (en humanos, His⁶Phe⁷Arg⁸Trp⁹)  (secuencia HFRW), es esencial para la producción de AMPc  y es conocido como “secuencia mensaje”,  mientras el fragmento 15-18 (secuencia KKRR) es esencial para la unión de la ACTH al MC2R y es llamado “secuencia dirección”.

La corteza adrenal humana produce  varias hormonas esteroides, pero los más importantes son el cortisol (glucocorticoide), la aldosterona (mineralocorticoide) y precursores de andrógenos.  Todas estas hormonas son esenciales para la homeostasis y la supervivencia. La aldosterona es producida exclusivamente en la ZG debido a la expresión especifica  de la P450 aldosterona sintetasa (P450aldo, CYP11B2), mientras las células de ZF y ZR, las cuales expresan P450c11β-hidroxilasa (P450c11, CYP11B1), sintetizan glucocorticoides (GC), (cortisol en humanos y perros, corticosterona en roedores). Sin embargo, la ZR, a través de la P450c17,20liasa (GYP17A1) produce en humanos y primates superiores, pero no en roedores, los precursores  de andrógenos, dehidroepiandrosterona  (DHEA), su derivado sulfatado DHEAS (el cual circula en concentraciones  1000 veces mayores que la DHEA) y androstenediona.  El grosor de cada zona se correlaciona con la eficacia y la producción diaria de esteroides. En humanos, la producción de aldosterona está en el orden  de pmol/L (100-150 g/día) comparada con el rango nmol/L del cortisol (10-20 mg/día) y mol/L de DHEAS (por arriba de 20mg/día).  Los mineralocorticoides,  como la aldosterona,  estimulan la reabsorción de sodio, y mantienen el volumen sanguíneo y la presión arterial en condiciones de depleción de sodio. La excesiva secreción de aldosterona no solo produce hipertensión  y desbalance de electrolitos,  también está asociada  con complicaciones cardiometabólicas. Por su parte, los GC están implicados en un amplio rango de funciones  metabólicas, incluyendo respuestas anti-inflamatorias, la respuesta al estrés y funciones conductuales, al tiempo que incrementan la concentración sanguínea de glucosa a través de su acción  sobre el metabolismo de  carbohidratos, proteínas y lípidos. Los niveles crónicamente elevados de GC alteran la distribución  corporal de grasa, incrementan la adiposidad visceral y son responsables  de varias anormalidades metabólicas.

Los niveles circulantes de GC son mayores durante el periodo de actividad (día para especies diurnas, noche para especies nocturnas) y el nivel pico está relacionado con el inicio del periodo de actividad. Estos cambios circadianos en ACTH y GC están asociados  con la expresión circadiana  de los genes esteroidogénicos y los involucrados en la señal ACTH. La sensibilidad de las glándulas adrenales a la ACTH, además del rol disparador del núcleo supraquiasmático en el ritmo circadiano, puede ser regulada  a través de la inervación  esplácnica y por relojes circadianos intra-adrenales.  En las ratas, aunque el gen Mc2r es inducido por la ACTH, los niveles de ARNm Mc2r son más altos en la mañana cuando los niveles de ACTH son mínimos. Por el contrario, el pico de expresión de MRAP es en la tarde, consistente con el ritmo circadiano de la ACTH. Estos datos sugieren  que en la rata,  el ritmo circadiano  de MRAP, más que el de MC2R, es el que resulta en incremento de la sensibilidad a la ACTH en la tarde. Por el contrario, el ritmo circadiano de la aldosterona en sujetos normales es independiente de la ACTH, pero es regulado por la actividad de la renina plasmática. Las alteraciones  en la ritmicidad de los GC y la disociación  de la secreción  de GC y la secreción de ACTH ocurren durante  varias condiciones patológicas, incluyendo síndrome de Cushing y síndrome metabólico.

En condiciones fisiológicas, la secreción de cortisol y los andrógenos adrenales  son controlados primariamente por la ACTH, pero con la secreción de aldosterona  en la ZG la acción es más compleja La respuesta de las células adrenocorticales a la ACTH puede ser dividida  en dos fases: la fase aguda que ocurre en segundos o minutos e involucra la estimulación -independiente  de transcripción-  de la síntesis de esteroides y la fase más sostenida que afecta no sólo la capacidad esteroidogénica  sino también  el tamaño y la integridad  estructural de la glándula. La respuesta aguda de la ACTH  involucra la movilización y el manejo del colesterol libre  de las gotas de lípidos en la membrana mitocondrial interna donde es metabolizado por la P450scc/CYP11A1 a pregnenolona –la primera etapa enzimática en la ruta de síntesis de hormonas esteroides. La transferencia  de colesterol libre  de la membrana externa a la membrana interna  es disparada por la fosforilación y activación  de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR), la proteína de la etapa limitante  de la esteroidogénesis. En las células de la ZG, tales efectos también involucran  al Ca²⁺ y procesos dependientes de  calmodulina. La StAR no actúa sola sino como parte de un complejo que incluye a la proteína translocadora (TSPO) y metabolitos del ácido araquidónico. Entonces, las diversas etapas de la esteroidogenésis tienen lugar alternativamente  en las mitocondrias y en el retículo endoplásmico, donde están localizadas tres  enzimas citocromo P450 y una hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD). Los esteroides debido a que son hormonas lipofílicas son liberados después de la síntesis, en contraste con las hormonas peptídicas que son almacenadas en vesículas. El estrés crónico (el cual es equivalente a un  tratamiento crónico con ACTH) induce hiperplasia  en la ZF externa  e hipertrofia en la ZF interna, pero reduce el tamaño y las propiedades de la ZG. Estos efectos están asociados  con elevadas respuestas GC.

La intensa eseteroidogénesis  en la ZF provoca estrés oxidativo debido  a la peroxidación de lípidos y a la producción  de metabolitos reactivos  de aldehído como el isocaproaldehído. Esto puede explicar la gran cantidad de antioxidantes endógenos (vitamina E,  β-caroteno y vitamina C) y la presencia de enzimas implicadas en la destoxificación  en las glándulas adrenales. Para prevenir la toxicidad celular,  las especies reactivas de oxigeno (ROS) son metabolizadas a ácido isocaproico por una familia  de aldo-ceto reductasas (AKR), incluyendo la AKR1B10 en humanos.  Estas enzimas son altamente expresadas en las glándulas adrenales y sus niveles de expresión se correlacionan con el nivel de ACTH. Otro mecanismo usado por las células para contrarrestar los efectos colaterales negativos de la intensa esteroidogénesis  es a través de la inducción  de la 24-dehidrocolesterol reductasa (DHCR24), un miembro de la familia de oxidoreductasas dependientes de flavina adenina dinucleotido (FAD). Los niveles crónicos de ACTH incrementan la transcripción de los genes que codifican a las enzimas esteroidogénica y a aquellas involucradas en la destoxificación de ROS.

El rol de la ACTH en la ZG y en la secreción de aldosterona es un tema controversial y probablemente  más complejo que lo que generalmente se piensa. Los estudios in vivo sugieren que la ACTH es un estimulo débil  de la secreción de aldosterona; sin embargo, en los estudios in vitro, la ACTH es el estimulo más potente de la  secreción de aldosterona. La infusión pulsátil de ACTH provoca la estimulación de la secreción de aldosterona, la cual se mantiene por más de 72 horas. Más aún, la secreción de aldosterona es más sensible  a dosis bajas  de ACTH que la secreción de cortisol o DHEA, especialmente en humanos en condiciones de baja ingesta de sodio. Por otra parte, la exposición sostenida a ACTH (2 días o más) provoca la transformación  de las células ZG en células ZF. Varios mecanismos pueden explicar esta respuesta transitoria de las células ZG a la ACTH. Por ejemplo, en células ZG de ratas tratadas con ACTH (6 días, 2UI/día), los receptores Ang II y la aldosterona estimulada por Ang II disminuyen marcadamente, mientras la producción de deoxicorticosterona y precursores esteroides aumentan, indicando un bloqueo en la síntesis de aldosterona. Estos cambios funcionales son acompañados por la transformación morfológica de las células ZG en células similares a ZF.

La corteza adrenal es un órgano muy dinámico, en el cual las actividades secretoras se correlacionan con la morfología y la estructura de acuerdo a los estímulos externos o las condiciones ambientales. Por ejemplo, una dieta deficiente en sodio  incrementa el ancho y el volumen de la ZG, sin afectar a la ZF.  Un estudio con adrenales obtenidas por autopsia  revela que la ZG se desarrolla bien en las adrenales humanas  desde recién nacido hasta la tercera década. Sin embargo, después de los 40 años de edad, se observa una importante disminución de la ZG. Las células ZG se vuelven escasas y tanto la ZG como la ZF se ven rodeadas por una zona progenitora, la cual tiene la capacidad  para diferenciarse bidireccionalmente en columnas ZG o columnas ZF. Este estudio sugiere  que la involución de la ZG puede deberse a la actual dieta alta en sodio/baja en potasio  de los humanos. Los  mecanismos involucrados en la remodelación adrenocortical son complejos. Hay indicaciones que la ACTH está involucrada en varios aspectos de la organización dinámica de la corteza adrenal, principalmente en la  migración y la proliferación de células.  En general, se acepta que la proliferación celular tiene lugar debajo de la cápsula  (región de stem cell), en la ZG o en la parte externa de la ZF y que la senescencia de células ocurre principalmente en la ZR. Por otra parte, actualmente es relativamente  bien aceptado que la ACTH es principalmente un factor de diferenciación que controla la secreción de esteroides más que un factor de proliferación. Sin embargo, la ACTH favorece la supervivencia de la  célula cuando su viabilidad está comprometida, pero el efecto protector ocurre solamente cuando las glándulas adrenales están intactas. Más aún, en un estudio con ratones, se observó atrofia adrenal después de 14 días de tratamiento con dexametasona, una condición que suprime la secreción de ACTH. Este tratamiento provocó una importante disminución  en el peso adrenal y la celularidad debido a inhibición de la proliferación celular, inducción de apoptosis y regresión progresiva de la red vascular. Estos datos apoyan el concepto que la ACTH tiene una acción trófica sobre la corteza adrenal a través de un mecanismo dual que involucra un efecto anti-apoptosis y un efecto sobre los vasos sanguíneos.

Los eventos primarios  que siguen a la unión  de la ACTH con el MC2R son la activación de la adenil ciclasa (AC),  la producción de AMPc y la entrada de Ca²⁺. Después, el AMPc puede activar directamente  a varias proteínas quinasas, incluyendo a la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C (PKC), la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK), canales iónicos y factores de transcripción.  Varios estudios han demostrado que el AMPc y el Ca²⁺ interactúan  a través de asas de retroalimentación positiva para aumentar la secreción de esteroides. La ACTH no induce una rápida y transitoria entrada de Ca²⁺  como la Ang II, sino que induce  una lenta, pero sostenida, entrada de Ca²⁺ mediada principalmente por la fosforilación -dependiente de PKA- de canales de Ca²⁺ tipo L. Al menos en las células ZG, el Ca²⁺ actúa en casi todas las etapas de la esteroidogénesis: activación de la subunidad G_s de la AC, actividad de la colesterol ester hidrolasa, activación  de la transferencia de colesterol intramitocondrial y expresión de la StAR y la mayoría de enzimas esteroidogénicas. Los niveles de AMPc y la entrada de Ca²⁺ son regulados por múltiples y sofisticados mecanismos. En particular, la concentración de AMPc  es parcialmente determinada  por (1) un balance entre la activación de la AC a través de la proteína G_s que une GTP y la inhibición  a través de la proteína G_i inhibidora que une GTP;  (2) varias isoformas de la AC (AC5/6 insensible a Ca²⁺, AC3 activada por Ca²⁺ y AC4 activada por subunidades de proteína G); (3) varias isoformas de fosfodiesterasas (PDE), en particular GMPc-PDE2 (con la mayor concentración  en la ZG) y PDE8, importante en la regulación  de la secreción de corticosterona en las células ZF.

Las células adrenocorticales  se caracterizan por un potencial de membrana en reposo muy negativo que varía entre -78 y -90 mV (similar al de las células excitables) y por la presencia de varios canales, incluyendo  (1) canales de K⁺ y Ca²⁺ dependientes de voltaje; (2) dos tipos de canales de Ca²⁺: el tipo T o canales activados por bajo voltaje (Ca_v3.x)  y los canales tipo L o canales activados por alto voltaje (Ca_v1.x); (3) canales de Ca²⁺ independientes de voltaje;  (4) canales TASK y TREK. Además, las células adrenocorticales, como células excitables,  son capaces de generar potenciales de acción. Una diferencia importante entre células ZG y ZF es su sensibilidad a los iones K⁺, los cuales están involucrados en la despolarización celular y por consiguiente en la entrada de Ca²⁺, con mayor impacto en la secreción de aldosterona que en la secreción  de corticosterona/cortisol en las células ZF. Estas observaciones podrían explicar que, en humanos, la secreción de aldosterona es más sensible a dosis bajas de ACTH que la secreción de cortisol o DHEA, especialmente en condiciones de depleción de sodio. En las células ZG de ratas y humanos, la unión de la ACTH a su receptor induce una rápida  despolarización de la membrana  debido en parte al  bloqueo de canales de K⁺. Simultáneamente, la despolarización transitoria elimina la actividad de los canales T e incrementa la amplitud  de la corriente tipo L, a través de la fosforilación de los canales tipo L dependiente del AMPc  o de la PKA.

Aunque la mayoría de efectos de la ACTH son mediados por la ruta AMPc-PKA-Ca²⁺ hay  rutas no canónicas que están bien documentadas. Por ejemplo, el citoesqueleto, en particular la reorganización de la red de filamentos de actina y sus proteínas asociadas, está implicado en la respuesta ACTH. Por otra parte, es conocido que la producción de IP₃ inducida por la ACTH no es suficiente para liberar Ca²⁺  de los depósitos intracelulares, lo que sugiere que el diacilglicerol, el otro segundo mensajero  que resulta  de la degradación  del Ptlns(4,5)P₂, y la posterior activación  de la PKC pueden tener un rol en la secreción de esteroides inducida por la ACTH. También está bien documentada la contribución  de la interacción célula-matriz en los eventos de la esteroidogénesis, en la cual la fibronectina y el colágeno favorecen la síntesis de esteroides y la laminina favorece la proliferación celular. Adicionalmente, otros componentes de la matriz extracelular como las efedrinas  y las trombospondinas  afectan la morfología y la función de la célula adrenocortical, especialmente en la ZG. Asimismo, estudios in vivo e in vitro  han demostrado  una fuerte correlación positiva entre la esteroidogénesis  inducida por la ACTH y la expresión  de conexina 43, el principal componente  de las uniones gap en la corteza adrenal.

Estudios recientes reportan la presencia de MC2R en tejidos distintos a la corteza adrenal. En muchos casos, el MC2R tiene las mismas propiedades que en la corteza adrenal, es decir, actúa como factor de diferenciación con las mismas rutas  de señalización. En este contexto, la presencia de MC2R en adipocitos confirma que la ACTH estimula la actividad lipolítica en adipocitos maduros. La estimulación crónica de adipocitos blancos con altas dosis de ACTH disminuye la captación de glucosa inducida por insulina así como la expresión de los genes visfatina  y adiponectina. Entonces, la ACTH podría provocar disrregulación del balance energético, resistencia a la insulina y complicaciones cardiometabólicas cuando el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es disrregulado o está en una condición de inflamación crónica. Experimentos con adipocitos de sujetos obesos han demostrado bajos niveles de MC2R. No obstante, el MC2R es expresado en células mesenquimales humanas durante la inducción de la adipogénesis, lo que sugiere que el MC2R puede tener un rol  como factor de diferenciación  durante la adipogénesis, pero no en células completamente diferenciadas. La expresión  de MC2R también ha sido documentada en osteoblastos humanos. La ACTH parece ser un regulador de la masa ósea, aumentando la producción de colágeno. La ACTH también controla directamente el crecimiento del timo a través del MC2R, el cual es expresado en el epitelio tímico. En la piel, se han detectado todos los componentes del eje hipófisis-adrenal, lo que sugiere un rol en la regulación  del sistema inmune o el crecimiento del vello. En testículo fetal/neonatal de ratón, el complejo ACTH-MC2R ha sido localizado en células de Leydig, donde estimula la producción de andrógenos. En la próstata, la ACTH, a través de MC2R-AMPc, promueve la proliferación celular. En el cerebro, los neuropéptidos ACTH/MSH afectan la conducta social, interactúan con sitios de unión de opiódes y poseen propiedades antiepilépticas.  Los péptidos ACTH/MSH también poseen actividades neurotrópicas, estimulando la regeneración de células nerviosas dañadas.

En conclusión, la ACTH  juega un rol importante  en la homeostasis y en la respuesta al estrés y por tanto es un componente principal del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.  Aunque el AMPc es considerado el principal segundo mensajero de la acción de la ACTH y la PKA la quinasa más importante  estimulada por la ACTH, otros efectores  también son importantes en la modulación de la respuesta ACTH, como parte de la compleja plataforma  de señalización intracelular. Todas las rutas implicadas en la esteroidogénesis  y el crecimiento adrenal  están íntimamente interconectadas  y probablemente  dependen de la  matriz extracelular y el citoesqueleto. La interacción entre la matriz extracelular y el citoesqueleto  puede disparar la activación de la plataforma de señalización y potencialmente estimular o reprimir la potencia esteroidogénica de la ACTH. Por otra parte,  el ambiente celular es importante para dictar la naturaleza del esteroide secretado (cortisol o DHEA) y la activación de factores de transcripción.  La ACTH también lleva a cabo acciones en tejidos extra-adrenales. Además de sus conocidos efectos lipolíticos en los adipocitos, la ACTH tiene un  rol en la diferenciación en una variedad  de tipos de células.

Fuente: Gallo-Payet N (2016). Adrenal and extra-adrenal functions of ACTH.  Journal of Molecular Endocrinology 56: T135-T156.

IGF-2, crecimiento fetal y adiposidad

Los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) son importantes para el adecuado crecimiento intrauterino y postnatal.  La hormona de crecimiento es conocida por afectar la composición del cuerpo a través del incremento de la lipólisis en los adipocitos y la promoción del desarrollo de la masa muscular. Esta relación es ilustrada por el ejemplo clínico del síndrome de Laron, una condición de resistencia a la hormona de crecimiento en la cual está alterada la función  de la hormona de crecimiento. La carencia de los efectos lipolíticos de la hormona de crecimiento provoca el fenotipo  de masa grasa incrementada, disminución de la masa muscular y corta estatura. Un estudio con un modelo de ratón  con el receptor de hormona de crecimiento selectivamente mutado en el tejido adiposo  demostró  que estos ratones tienen incremento de la grasa corporal sin alteración de la homeostasis de la glucosa, lo que sugiere  que otros órganos  son más importantes en la regulación de la glucosa por la hormona de crecimiento. Mientras la hormona de crecimiento por si misma puede impactar al tejido adiposo, los péptidos IGF-1 e IGF-2 también pueden contribuir a la composición del cuerpo.

IGF-1 e IGF-2 son péptidos secretados primariamente por el hígado. Postnatalmente, el IGF-1 es producido en respuesta a la hormona de crecimiento. Los estudios en humanos y roedores han demostrado el importante rol  de los IGF en el crecimiento intrauterino. La disrupción de los genes IGF1 e IGF2 en ratones “knockout” provoca reducción en el peso al nacer. Por otra pare, ratones heterocigotos  para una lesión en el gen IGF2 tienen 60% de reducción en el peso al nacer, lo que sugiere que el IGF-2 es un gran contribuyente  al crecimiento intrauterino. Reforzando esta teoría, un estudio en humanos demostró que las concentraciones de IGF-2 en sangre del cordón umbilical  son más de 6 veces  más altas que las concentraciones de IGF-1. También en humanos, aun lesiones parciales del gen IGF1 están asociadas con restricción del crecimiento intrauterino. Es interesante tener presente que no se han reportado casos humanos  de supresión del gen IGF2, lo que sugiere que la expresión del  gen IGF2 es necesaria para la supervivencia. En modelos de roedores, la supresión  del gen IGF2 provoca una mayor reducción de peso corporal  que la supresión de IGF1; por lo tanto, es posible que durante el desarrollo fetal los niveles circulantes de IGF-2 sean mayores que los de IGF-1. El IGF-2 es más abundante durante la vida fetal que el IGF-1 en fetos humanos y de oveja con concentraciones  de IGF-2 que disminuyen  a través de la gestación en las ovejas. En humanos, los niveles de IGF-1 aumentan más que los de IGF-2 en la vida postnatal debido al incremento en la producción de IGF-1 regulada por hormona de crecimiento. El IGF-2, además de afectar directamente el crecimiento fetal también contribuye al tamaño de la placenta y la distribución  de nutrientes, lo cual indirectamente impacta el tamaño fetal. La supresión de un promotor  de la expresión de IGF2 en la placenta de ratón reduce el crecimiento placentario y la distribución de nutrientes, lo cual provoca restricción del crecimiento fetal.

El IGF-2 es secretado primariamente por el hígado pero también in útero por la placenta. El IGF2 es un gen localizado en el cromosoma 11p15 cercano al gen H19. Cada uno de estos genes tiene regiones promotoras que son metiladas diferencialmente  y por lo tanto expresadas diferencialmente dependiendo del origen parental. La señal de transducción del IGF-2 ocurre a través  de la unión al  receptor de IGF tipo1 (IGF-1R) y a receptores de insulina (IR). El IGF-1R  tiene mayor afinidad  por el IGF-2 que los IR. El IGF-1R y los IR tienen homología similar, ambos son tetrámeros con dos subunidades alfa en la membrana unidas por enlaces disulfuro y dos subunidades beta intracelulares. Las subunidades beta consisten de un dominio transmembrana, un dominio de unión a ATP y un dominio tirosina quinasa, responsable de la transducción de la señal. Cuando ocurre la unión, el receptor tirosina quinasa fosforila a la proteína sustrato de receptor de insulina 1(IRS1). A continuación son activadas las rutas Ras/Raf/MAPquinasa y PI3quinasa/Akt,  provocando proliferación y/o diferenciación  de células. Por el contrario, el receptor de IGF tipo 2 (IGF-2R) es monomérico y consiste de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un pequeño dominio citoplasmático. No hay mecanismo de transducción con el IGF-2R, la unión del IGF-2 al IGF-2R, provoca la degradación del IGF-2.

El IGF-2 puede unirse a los IR durante el desarrollo fetal, los cuales pueden mediar los efectos del IGF-2 sobre el tejido adiposo. Típicamente, la estimulación  de los IR por la insulina provoca la acumulación de grasa  a través de (i) la estimulación de la diferenciación  de pre-adipocitos en adipocitos, (ii) un incremento en la captación de ácidos grasos a partir de las lipoproteínas circulantes mediante la acción de la lipoproteína lipasa, (iii) la inhibición de la degradación de grasa en el tejido adiposo y (iv) la facilitación  de la entrada de glucosa  en el adipocitos.  Una vez que la glucosa entra en el adipocito, una porción de ella es convertida en glicerol, el cual se combina con ácidos grasos libres para formar triglicéridos.  Estudios recientes sugieren que la afinidad del receptor de insulina tipo A (IR-A) por el IGF-2 es similar a su afinidad por la insulina.  En humanos, el IR-A es expresado en el sistema nervioso central y células hematopoyéticas, mientras el IR-B  es más abundantemente expresado  en tejido adiposo, hígado y músculo. Sin embargo, en algunos tejidos  fetales como cerebro, músculo, hígado, riñón y fibroblastos predomina el IR-A. Aún no está claro si en el tejido adiposo fetal el IR-A es más abundante que el IR-B. In útero, los pre-adipocitos y los adipocitos expresan IR-A que potencialmente es estimulado por el IGF-2, lo cual provoca crecimiento de los adipocitos e incremento de la adiposidad.

La comparación de los niveles de IGF-2 en sangre de cordón umbilical y peso al nacer ha tenido resultados contradictorios. En este contexto, los  recién nacidos con edad gestacional apropiada tiene niveles de IGF-2  mayores que los recién nacidos con restricción de crecimiento intrauterino. Sin embargo, ninguna diferencia en los niveles de IGF-2 fue identificada  cuando se compararon  neonatos de edad gestacional adecuada con neonatos que nacieron  con mayor edad gestacional. Por otra parte, un estudio con niños nacidos después de la 32ª semana de gestación demostró que las concentraciones de IGF-2 en sangre de cordón umbilical fueron más bajas en los niños con restricción de crecimiento intrauterino. Ahora bien, cuando se compararon niños de edad gestacional apropiada con niños de  mayor edad gestacional de madres sanas no diabéticas, los niveles de IGF-2 fueron significativamente mayores que los de IGF-1, aunque no se encontró correlación entre IGF-2 y peso al nacer. Por el contrario, estudios con dos diferentes cohortes  de niños a término reportan que los niveles de IGF-1 –pero no los de IGF-2- están asociados con mayor peso al nacer. Es de hacer notar que estos estudios proporcionan solamente niveles de IGF-1 e IGF-2 en el momento del nacimiento y no proporcionan información  de la trayectoria de los  péptidos  a través de la gestación. Dado que los niveles de IGF-2 son dinámicos  a través del desarrollo fetal, es posible que los niveles de IGF-2 al momento del nacimiento no siempre se correlacionen con su acción durante  la gestación, provocando estos resultados conflictivos.  Más aún, cuando se examina el riesgo de obesidad en humanos, es importante distinguir peso al nacer y adiposidad. El peso al nacer se correlaciona con la grasa corporal, pero es importante tener presente que el peso al nacer comprende tanto tejido adiposo como tejido magro por lo que  no siempre refleja incremento en el contenido de grasa.

Los investigadores han identificado una asociación de IGF-2 con masa grasa e índice ponderal definido como (peso(kg)/longitud(cm))³. En este contexto, el AVON Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) examinó niveles de factores de crecimiento, peso  y adiposidad en los primeros cinco años de vida del niño. Los niveles de IGF-2 en el nacimiento se relacionaron con los niveles plasmáticos de IGF-2 a los cinco años de edad, lo cual a su vez se relacionó con la masa grasa  a los cinco años de edad. Por otra parte, el nivel de IGF-1 a los cinco años se correlacionó con la masa libre de grasa. Estos resultados sugieren que el nivel de IGF-2 en sangre de cordón umbilical puede ser utilizado como  marcador de adiposidad. El ALSPAC también asocia el IGF-2 con el índice ponderal, específicamente elevaciones en la relación molar de IGF-2/IGF-2R soluble fueron asociadas con mayor peso al nacer e índice ponderal. El IGF-2R soluble resulta del clivaje proteolítico del IGF-2R intacto. La unión del IGF-2 al IGF-2R soluble resulta en la degradación  del IGF-2 y la inhibición  de sus efectos. Por lo tanto, las elevaciones  en la relación IGF-2/IGF-2R soluble resultan en mayor biodisponibilidad de IGF-2  y un mayor impacto sobre el crecimiento.

La epigenética es un  campo de estudio sobre las modificaciones en el ADN que pueden alterar la expresión de genes independientes de la secuencia de genes. Estos cambios pueden ser heredados o modificados por el ambiente intrauterino. Dado que el gen IGF2 es paternalmente expresado, los cambios epigenéticos en el IGF2 paternal podrían ser trasmitidos  al embrión y servir como un predictor de la obesidad en el niño.  Esta relación fue examinada en el Newborn Epigenetics Study (NEST). En el NEST  se examinó la región diferencialmente metilada (DMR) en el ADN de cordón umbilical de 67 recién nacidos. La obesidad paterna  fue asociada con hipometilación  de la DMR IGF2 en los recién nacidos  y la potencial sobre expresión  de IGF2. Esta relación persistió  aun cuando se controló  el peso al nacer.

En conclusión, el IGF-2  es necesario para el adecuado crecimiento humano. La sobre expresión del gen IGF2 está asociada con sobre crecimiento fetal y puede jugar un rol en la programación intrauterina del tejido adiposo. Dado que los niveles de IGF-2 varían a lo largo de la gestación, un incremento en los niveles de IGF-2 puede aumentar los efectos   de la unión a  IGFR e IR así como impactar en el tamaño de la placenta y en el manejo pasivo  de nutrientes fetales. Colectivamente, estos efectos pueden contribuir al sobre crecimiento fetal.

Fuente: Kadakia R y Josefson J (2016). The relationship of insulin-like growth factor 2 to fetal growth and adiposity.  Hormone Research in paediatrics 85: 75-82.