Contaminantes ambientales y células beta pancreáticas

El páncreas endocrino está  formado por islotes de células conocidos como islotes de Langerhans que tienen cinco tipos diferentes de células endocrinas: alfa (α), beta (β), delta (δ), épsilon (ε) Y PP, las cuales producen glucagón, insulina, somatostatina, ghrelina y polipéptido pancreático, respectivamente.  De las funciones del páncreas, la producción de insulina por las células β ha recibido la mayor atención  debido a sus funciones relacionadas con el control de la glucemia.  Las células β del páncreas son las única que pueden producir, almacenar y liberar insulina, cuando estas células fallan  o son destruidas o afectadas, el metabolismo se altera y puede ocurrir el inicio de la diabetes. Aunque las células β ocupan  una gran parte del volumen en los islotes, su capacidad  para proliferar y su neo-formación  son extremadamente reducidas en comparación con las otras células.  El control de la secreción de insulina en las células β  es muy diferente del cualquier otra  célula que libere hormonas o neurotransmisores. La glucosa como principal estimulo fisiológico de la secreción de insulina, induce  una alta actividad metabólica  en la célula β, promoviendo la producción de  adenosina trifosfato (ATP) el cual puede bloquear canales de K⁺ (canales K_ATP). Una vez reducida la salida de K⁺, la célula β es despolarizada lo cual provoca  que se abran ciertos canales de Ca²⁺ y por consiguiente que aumente la concentración intracelular de Ca²⁺. El citoesqueleto  es activado, estimulando el transporte de vesículas que contienen insulina  a la periferia  de la membrana plasmática donde por exocitosis  liberan la hormona.

En los últimos diez años se ha demostrado que la influencia de los contaminantes ambientales como pesticidas, plásticos, contaminantes de alimentos  y compuestos metálicos orgánicos pueden contribuir al inicio temprano  de la obesidad y el malfuncionamiento de las células β, lo cual a su vez favorece el desarrollo  de la diabetes. Los contaminantes ambientales dañan  las células β pancreáticas alterando el metabolismo, cuando la exposición ocurre en la adultez, las células β se pueden recuperar  y mejorar el metabolismo, pero si la exposición a los contaminantes  es durante la vida prenatal  puede dañar las células β, lo cual provoca disrupción  del metabolismo fetal, un estado que persiste aún en la adultez. Hay una teoría que señala  que ciertas alteraciones durante el embarazo, principalmente mal nutrición, incluyendo restricción calórica, provocan estrés en el feto y comprometen su crecimiento y desarrollo. En esta condición, el feto nace con bajo peso y con alto riesgo  de desarrollar desordenes cardiometabólicos como obesidad, hipertensión  y diabetes. El feto estresado adopta estrategias para maximizar su supervivencia  y crecimiento en la vida postnatal. Una de esas estrategias consiste en adaptar su metabolismo en condiciones de restricción calórica. Estas maniobras de supervivencia promueven el mantenimiento de tejidos nobles como el cerebro y el corazón, pero pueden comprometer a otros tejidos como el hígado, el páncreas y los músculos. Por otra parte, en una condición de exposición a abundancia de alimento, el metabolismo preserva el exceso  y sobre acumula energía. Este concepto que emergió en la década de  1990 es conocido con los nombres de teoría de Baker, programación metabólica y orígenes durante el desarrollo de la salud  y la enfermedad, entre otros. Sin embargo, en los primeros años del siglo XXI surgió una teoría que señala que los compuestos químicos ambientales  afectan tanto al feto como al adulto. De acuerdo con esta teoría, los químicos ambientales  son la causa de la disrupción cardiometabólica pandémica en el mundo. Durante el embarazo, para mantener el desarrollo del feto, aumentan los niveles sanguíneos de hormonas y nutrientes, incluyendo insulina, leptina, estrógenos y glucosa. Entonces, el tejido adiposo y los músculos de la madre reducen su captación de glucosa, lo cual provoca un estado de resistencia a la insulina por un tiempo específico. Sin embargo, cuando la secreción/sensibilidad de insulina es alterada se dispara un incremento en la resistencia a la insulina, induciéndose la diabetes mellitus gestacional, la cual está relacionada con recién nacido de alto peso, inicio temprano de la obesidad  y diabetes tipo 2 en la adultez. Específicamente, la primera y la tercera partes del embarazo son periodos críticos en el desarrollo de los islotes pancráticos  en humanos y roedores, respectivamente. El final de este proceso, donde se establece la función de los islotes pancreáticos, ocurre durante el periodo de lactancia. Con respecto a los contaminantes y la diabetes precoz, hay fuerte evidencia que los contaminantes ambientales están presentes en la placenta y pueden ser transferidos al feto. Los mecanismos por los cuales los contaminantes pueden programar al feto para desarrollar diabetes en la adultez aún no son completamente claros.

Los químicos o contaminantes llamados  disruptores endocrinos químicos (EDC) actúan directamente sobre la función del sistema endocrino y pueden inhibir la liberación y acción  de varias hormonas relacionadas  con el metabolismo. Originalmente,  se consideró que estos compuestos actuaban principalmente  a través de receptores hormonales nucleares, incluyendo receptor de estrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), progesterona, hormonas tiroideas (TR) y receptores retinoides, entre otros, pero en la actualidad se reconoce que los mecanismos de acción son más amplios y se acepta que un EDC  es cualquier compuesto, natural o sintético, que a través de una exposición ambiental o inapropiada  altera el sistema hormonal. Los EDC incluyen contaminantes industriales, plásticos, contaminantes de alimentos, metales, pesticidas, bifenoles policlorinados (PCB) y otros químicos que pueden ser acumulados  en los tejidos corporales, principalmente en el tejido adiposo debido a su naturaleza lipofílica.  Los PCB pueden actuar como agonistas o antagonistas  e inhibir el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides o alterar algunos de los TR y afectar la señal y acción de las hormonas tiroideas. Es bien conocido que los EDC tienen una gran afinidad por los ER (ERα y ERβ), por lo tanto pueden alterar el sistema hormonal principalmente durante la gestación, causando desregulación de las funciones relacionadas con la diferenciación sexual así como afectar la producción de  –y la sensibilidad a-  la insulina en la madre y el feto. Los EDC  actúan  de diferentes maneras  dependiendo de la dosis, el tiempo de exposición y particularmente la ruta metabólica. En otras palabras, un individuo expuesto a uno de estos compuestos  puede o no tener una respuesta. La literatura indica que  en humanos, los EDC pueden  producir cambios biológicos con curvas dosis-respuesta  en forma de U o U invertida. Aunque los EDC pueden provocar obesidad por acción directa sobre el tejido adiposo, otras estructuras como cerebro, hígado, páncreas endocrino y especialmente las células β pueden ser blancos directos de los EDC. La evidencia acumulada indica que la exposición  a cualquier tipo  de EDC puede provocar cambios en la estructura o función  de las células β pancreáticas y jugar un rol en el inicio de la diabetes tipo 2.

La diabetes es una situación fisiopatológica  que involucra dificultad  en la captación de glucosa  por tejidos periféricos, debido principalmente  a alteración  de la secreción de insulina y/o baja sensibilidad a la insulina  en los tejidos que captan la glucosa. Es ampliamente aceptado que con el avance de la edad, la diabetes puede empeorar y los contaminantes con larga vida media como algunos metales  pueden estar involucrados en esta progresión. El cadmio  es un metal toxico no esencial presente en el ambiente. Además del tabaco, la dieta es la principal fuente de Cd, el cual se  encuentra en cereales, patatas y raíces vegetales. El Cd ha sido identificado como un metalo-estrógeno que se acumula gradualmente  en las células β. Los estudios demuestran que el Cd tiene una vida media  de 30 años y que la exposición  de larga duración induce una reducción  en la secreción de insulina. Sin embargo, los mecanismos involucrados  en la insuficiencia  de células β inducida por la exposición  al Cd no son conocidos. Un estudio reciente sugiere la reducción en la captación de Ca²⁺ por las células β. Además del Cd, el arsénico también es conocido  como potencial estresor  de las células pancreáticas y la principal fuente de contacto es el agua contaminada. El arsénico estimula la autofagia debido a que incrementa las especies reactivas de oxigeno (ROS). Alternativamente, la transcripción de genes como Pdx1, un gen involucrado  en la maduración de las células pancreáticas es regulada hacia abajo por la exposición a arsénico. El mercurio  está relacionado  con intolerancia a la glucosa. Sin embargo, mucho de lo que se conoce  acerca de los efectos tóxicos  del Hg está relacionado con el desarrollo del sistema nervioso.  La mayor fuente de Hg es el consumo de productos del mar. Con relación a la insuficiencia  de las células β pancreáticas, algunos estudios reportan  que el Hg en dosis bajas  puede inducir estrés y muerte celular y causar disfunción de células β lo cual puede favorecer el desarrollo  de la diabetes. En roedores, una dosis baja de Hg es capaz  de incrementar el estrés oxidativo y activar  la ruta de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)-Akt, la cual está relacionada  con alteración  de la secreción de insulina.  De acuerdo con otros estudios, el exceso o la deficiencia    de ciertos metales trazas como cinc y níquel  pueden jugar  un rol importante en el mal funcionamiento de las células β. En efecto, la evidencia disponible demuestra que estos elementos se encuentran en grandes cantidades en las personas diabéticas.

La exposición a pesticidas (Ps) ha sido relacionada con neurotoxicidad, pero hay evidencia que también pueden inducir  enfermedades metabólicas como obesidad y diabetes tipo 2. En efecto, los Ps son considerados EDC carcinogénicos que interactúan con los estrógenos e incrementan la expresión de genes que responden a los estrógenos. Ps como los organofosforados  atacan las conexiones  neurales  y bloquean la actividad  de la acetilcolinesterasa, pero también pueden inducir pancreatitis y dañar  las células β. Más aún, la exposición a Ps frecuentemente está asociada con hiperglucemia. Aunque es poco lo que se conoce  acerca de cómo los Ps pueden inducir hiperglucemia, se ha sugerido que la inhibición de la acetilcolinesterasa puede incrementar los niveles de ROS y provocar muerte celular. El malatión, un Ps usado como insecticida en la agricultura, ha sido asociado con desordenes metabólicos como obesidad y diabetes tipo 2. Con relación a la diabetes tipo 2, el malatión causa un incremento de  Ca²⁺ intracelular en las células β, lo cual podría provocar una pérdida de la función de la proteína quinasa dependiente  de Ca²⁺/calmodulina involucrada en la regulación de la secreción de insulina.  Más aún, el malatión está asociado  con un incremento en la apoptosis debido  a los efectos tóxicos sobre las mitocondrias  que incrementan la producción de ROS. El diazinón, otros Ps empleado en la agricultura,  está asociado con alteración en la captación de glucosa y la secreción de insulina.  la ruta sugerida de este desorden metabólico es a través de la estimulación de receptores muscarínicos involucrados en el proceso de la secreción de insulina  inducida por glucosa. Como agonista de la acetilcolina, el diazinón potencia la secreción de insulina inducida por glucosa. Altas dosis de -y/o exposición de larga duración a-  Ps pueden agotar las células β pancreáticas y favorecer el inicio de la diabetes. En otras palabras, la exposición a Ps puede resultar en sobre estimulación de la acetilcolinesterasa, regulación hacia abajo de receptores muscarínicos y más comúnmente  disminución de la producción de insulina.

Es bastante bien conocido que los contaminantes ambientales  están relacionados con el incremento epidémico de la diabetes y que las especies reactivas  aceptadas  como contaminantes son producidas  en el almacenamiento  o preparación  de los alimentos. Los ejemplos de estos contaminantes incluyen a los productos finales  de la glicación avanzada  (AGE) de la reacción de Maillard. La reacción de Maillard es una reducción de carbohidratos con compuestos amino responsable del aroma, gusto y apariencia  de alimentos procesados térmicamente.  Los productos AGE mejor conocidos  son  el metilglioxal (MG), la acrilamida (AA) y la N(ε)-(carboximetil) lisina (CML), los cuales en niveles elevados  están asociados con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.  El exceso de glucosa es aceptado  como precursor  del daño de las células β (glucotoxicidad). En efecto, la toxicidad debido a la hiperglucemia a largo plazo, puede incrementar los niveles de ROS y el estrés del retículo endoplásmico, los cuales están relacionados con altos niveles de Ca²⁺ y la ocurrencia de la reacción de glicación. La reacción de glicación ha sido relacionada con la producción irreversible y heterogénea  de especies o productos  de los dicarbonilos reactivos, en otras palabras, la unión no enzimática de la glucosa con un grupo amino. Los productos de esta reacción son llamados AGE. La principal fuente  de AGE es un incremento en la ingesta  de alimentos procesados térmicamente. La hiperglucemia sostenida  es otra causa (glucotoxicidad). La glucotoxicidad  es identificada como una característica importante de problemas relacionados  con la insuficiencia de células β y diabetes tipo 2 porque contribuye a incrementar la producción de ROS, el estrés del retículo endoplásmico  y la formación intracelular y extracelular de AGE.  La acción de los AGE   es disparada por la unión entre  un AGE y su receptor  (RAGE). Los productos AGE sobre estimulan los RAGE lo cual resulta en una disminución  de la secreción de insulina estimulada por glucosa y alta apoptosis  de células β debido  a los elevados niveles de ROS. Los islotes pancreáticos aislados  de ratas adultas normales  con MG por 24 horas muestran una secreción de insulina estimulada por glucosa  alterada,  lo cual sugiere que las células β son un blanco de las sustancias AGE.

Con relación al desarrollo de la diabetes mellitus gestacional (DMG), la resistencia a la insulina aumenta durante la gestación debido a los requerimientos de glucosa por el feto. Por otra parte, el incremento de estrógenos parece estar relacionado  con la secreción y sensibilidad de la insulina así como con la DMG. En efecto, varios estudios demuestran  que durante el embarazo, los islotes pancreáticos se adaptan a la alta demanda de insulina.  Durante este periodo, los islotes aumentan en tamaño y número y la proliferación  y neogénesis de células β incrementan dramáticamente. En el pasado, este incremento era atribuido a las hormonas lactogénicas, pero en la actualidad, el incremento en la secreción y sensibilidad de insulina parece estar asociado con los estrógenos. Estas hormonas promueven un efecto  protector contra  el estrés oxidativo y la apoptosis inducida por citoquinas pro-inflamatorias en las células β pancreáticas. En apoyo a esta hipótesis, es conocido que los bajos niveles de estrógenos en ratas ovariectomizadas o envejecidas están asociados  con intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, dislipidemia  y obesidad, pero el exceso de estrógenos  también induce disrupción metabólica causando obesidad. Los ratones ErαKO exhiben una reducción  en el transportador de glucosa  tipo 4 (GLUT4), mientras los ratones ErβKO no presentan la alteración  a pesar estar el ERβ  involucrado en la distribución de la grasa en el cuerpo. Estas observaciones  proporcionan evidencia que los estrógenos  pueden influir  en la función de la célula β. En este contexto, es aceptado que los xenoestrógenos  como el bisfenol A (BPA), un contaminante  asociado con envases plásticos, pueden estimular una alta producción  de estrógenos en hembras y varones  con sustanciales efectos. La elevación de estrógenos  induce un aumento  de Ca²⁺ en las células β, debido al cierre de los canales K_ATP, provocando un incremento en la secreción de insulina. En sinergia con la glucosa, cuando el estradiol se une al ERβ se activa el receptor guanil ciclasa a través de una ruta desconocida. Como consecuencia, la actividad  de los K_ATP disminuye  de una manera dependiente  de la proteína quinasa dependiente de GMPc (GMPc/PKG) y este efecto finalmente potencia  el aumento de la secreción de insulina. Sin embargo, es importante enfatizar que los estrógenos causan  resistencia a la insulina, la cual a su vez provoca sobre secreción  de insulina.  Los estrógenos también están asociados directamente con la liberación de insulina por las células β. Entonces, los estrógenos por diferentes rutas provocan inhibición de la proliferación  y muerte de las células β contribuyendo al inicio de la diabetes tipo 2.

En el crecimiento de la epidemia de diabetes tipo 2 muchos estudios  reportan la influencia  de los contaminantes orgánicos persistentes (COP). La exposición a este tipo de contaminantes durante la gestación y la lactancia causa intolerancia a la glucosa en las crías apoyando la existencia de un potencial mecanismo  para disparar la diabetes en el adulto. Los COP están diseminados en el ambiente y en altas dosis  pueden provocar toxicidad en animales y humanos, principalmente en las funciones neuroendocrinas. Entre los COP, el 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), usado como herbicida, es uno de los más tóxicos y ejerce sus efectos  a través de la activación de un receptor citoplasmático, el receptor aril hidrocarbono (AhR). Los animales expuestos a TCDD se caracterizan por pérdida de peso corporal o reducida ganancia de peso  debido a la dificultad para utilizar los nutrientes sanguíneos, una condición también asociada con hiperglucemia. El TCDD también reduce la captación de glucosa en tejido adiposo, páncreas e hígado. Las células β pueden ser un importante blanco para la acción de este contaminante. En efecto, el TCDD estimula la autofagia  en las células y, en los estadios avanzados de la diabetes tipo 2, la autofagia en las células β ocurre debido  al incremento de señales inflamatorias que contribuyen a la disminución  de la secreción de insulina. Otra ruta  para el inicio de la diabetes  mediado por TCDD es la entrada de Ca²⁺  a través de canales  tipo T. El incremento de Ca²⁺ está relacionado con despolarización  de la célula β,  disminución de la actividad de los canales K_ATP, incremento de la secreción de insulina y  agotamiento de las células β.

En roedores, a los 14 días de gestación y en respuesta a la influencia de diferentes factores de crecimiento, las stem cells no diferenciadas promueven  la emergencia  de diferentes tipos de células  que representan un estadio de maduración precoz  de los islotes pancreáticos. En humanos, ocurre el mismo proceso en el primer trimestre de gestación, más específicamente  en las primeras 10 semanas de vida. En los roedores, el páncreas inmaduro presenta unas pocas células  que producen glucagón, el cual parece ser el responsable  de estimular la producción inicial  de las células que secretan insulina. Sin embargo, este estadio  no representa aun  la verdadera secreción de insulina. En los humanos, la secreción de insulina comienza  durante la gestación, pero en la rata, ocurre solo durante la lactancia. En el proceso de formación de los islotes pancreáticos son indispensables varios factores de transcripción para promover la maduración y definir  la futura función de las células. La expresión de factores de transcripción como Pax4 y 6, Fox01 y A2, neurogenina 3 y Pdx-1, entre otros, contribuye al crecimiento y supervivencia de las células β a través de la vida.  Durante el desarrollo del páncreas y posteriormente es normal la apoptosis de células β, aunque  esta pérdida  es compensada por neogénesis de células β pre-existentes o por transdiferenciación de células acinares. Es importante enfatizar  que fuera del período  durante el cual el páncreas es formado, la cantidad de células β puede aumentar o disminuir y este proceso es dependiente de la forma como ha ocurrido la formación de células β, en otras palabras, si fue estresada  o no. En este contexto, es aceptado que durante la vida fetal el individuo es más susceptible  a los EDC y estos daños pueden provocar  alteraciones irreversibles en la expresión de genes. La programación metabólica desarrolla modulación  epigenética, la cual es definida  como cambios heredables  en la expresión de genes  que no son debidos a alteración en las secuencias primarias de ADN. Los mecanismos epigenéticos incluyen metilación de ADN, modificación de histonas  y regulación por ARN no codificantes. La manera como el genoma interactúa con –y responde a- el ambiente  y potencialmente la manera como el genoma puede influir en su propio ambiente  a través de su efecto o conducta  son controladas por cambios genéticos. Los cambios epigenéticos, particularmente en la metilación del ADN, proporcionan una “memoria”  de respuestas plásticas de desarrollo al ambiente inicial y son centrales en la generación  de fenotipos  y su estabilidad  a través de la vida. 

En conclusión, la diabetes tipo 2 involucra el malfuncionamiento de las células β pancreáticas, usualmente  atribuido a daño local. Sin embargo, este daño puede estar asociado con agentes estresantes ambientales  como los contaminantes químicos de los alimentos, los plásticos y los pesticidas, entre otros. La exposición a estos agentes químicos   durante la vida perinatal y la adolescencia incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas más tarde  en la vida.  Sin embargo, es importante enfatizar  que el individuo  está en constante contacto  con el ambiente y recibe continuamente diferentes estímulos. Entonces, es común que  muchos EDC actúen  juntos porque es muy raro que  la contaminación ambiental sea debida  a un compuesto único y los efectos  de las diferentes clases de  EDC pueden ser aditivos o aun sinérgicos. Normalmente, los humanos  están expuestos  a una gran variedad de contaminantes, conocidos y desconocidos,  durante la vida  y los individuos tienen diferencias en el metabolismo, la composición corporal y la expresión de genes que pueden incrementar o disminuir la vida media de los contaminantes, lo cual puede influir en que  produzcan o no sus potenciales efectos.

Fuente: Fabricio G et al (2016). Environmental contaminants and pancreatic beta-cells. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 8: 257-263.

Regulación neuroendocrina del metabolismo

El hipotálamo es un área cerebral que actúa como regulador clave del metabolismo y mediador de numerosos procesos  incluyendo la ingesta de alimentos, la temperatura corporal, la reproducción, los ritmos circadianos y las respuestas emocionales. El hipotálamo comprende distintos núcleos  e integra  señales neurales, endocrinas y metabólicas. En este contexto, es muy conocida la importancia del núcleo arcuato  en la regulación del balance energético. La posición del núcleo arcuato es adyacente a la eminencia media lo que le permite procesar señales circulantes  como leptina, ghrelina e insulina entre otras. El núcleo arcuato,  a través de cambios  en la actividad de sus poblaciones neuronales, participa en la regulación del metabolismo energético. La regulación del balance energético  no sólo es importante para la supervivencia de un individuo, sino que también es un factor clave que asegura el mantenimiento  de las especies en vista  de la dependencia de  la reproducción  de los depósitos de energía. Los niveles adecuados de energía  son necesarios para buen funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis- gónada. Los factores neuroendocrinos que relacionan al balance energético con el sistema reproductivo incluyen hormonas y neuropéptidos que actúan sobre las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo. Por ejemplo, la leptina es una hormona conocida como moduladora  del eje reproductivo  pero también es  moduladora  del balance energético.

El sistema nervioso central (SNC)  juega un rol importante en el mantenimiento  de un balance entre la energía requerida para la supervivencia y la energía proporcionada por la alimentación. Para entender completamente la regulación central del balance energético, es esencial conocer el rol de los neurotransmisores involucrados. Claramente, los péptidos liberados  por las neuronas AgRP y POMC del hipotálamo son reguladores importantes del balance energético. Estas neuronas también utilizan  aminoácidos que impactan la regulación del balance energético. En este contexto, muchos estudios recientes  investigan la producción, liberación y consecuencias  de los aminoácidos GABA y glutamato por las neuronas AgRP/NPY y POMC. El rol de los neurotransmisores aminoácidos en la ingesta de alimentos y el metabolismo fue sugerido entre 1970 y 1990 como resultado  de estudios farmacológicos. Sin embargo, los experimentos  para explorar el potencial significado de la liberación de GABA y glutamato en el balance energético no fueron  posibles  hasta la utilización de la manipulación genética. Con este procedimiento  se demostró que el balance energético podía ser mantenido por largo tiempo  en ausencia de AgRP, NPY o ambos, mientras la ablación de las neuronas AgRP/NPY en ratones adultos  inhibe la ingesta de alimentos. La liberación de GABA por las neuronas AgRP/NPY  es estimulada por el ayuno, mientras la leptina disminuye su liberación por las neuronas AgRP.  Las neuronas POMC, a diferencia de las neuronas  AgRP/NPY que solamente usan GABA como neurotransmisor aminoácido,  son heterogéneas en su fenotipo aminoácido y aproximadamente 50% de ellas  son GABAergicas y 10-40% son glutamatérgicas. El fenotipo neurotransmisor aminoácido de las neuronas POMC es plástico durante el desarrollo,  una gran proporción  de esas neuronas  exhiben marcadores glutamatérgicos  durante el período de desarrollo temprano pero luego disminuye en la vida adulta. El reconocimiento que las neuronas POMC y AgRP/NPY usan péptidos y aminoácidos con una variedad de acciones en diferentes etapas de la vida  representa un incremento significativo en el entendimiento de este sistema. 

Los circuitos del SNC para activar la regulación  del balance energético deben interactuar con el sistema endocrino, el cual proporciona las señales periféricas que indican el estatus energético del cuerpo.  De las señales periféricas, la ghrelina  es conocida por incrementar la ingesta de alimentos. Esta hormona actúa primariamente  en centros del SNC para afectar no solo la ingesta de alimentos  manejada homeostáticamente  sino también la regulación hedónica de la alimentación. La ghrelina,  un péptido de 28 aminoácidos  secretado por células localizadas en el tracto gastrointestinal,  fue descubierta inicialmente como ligando endógeno  del receptor secretagogo de hormona de crecimiento 1a (GHSR1a) con capacidad para estimular la secreción de hormona de crecimiento por la hipófisis anterior.  Los estudios posteriores demostraron  un rol de la ghrelina  en la regulación de varios procesos incluyendo la ingesta de alimentos, el metabolismo de la glucosa, la motilidad del tracto gastrointestinal y conductas relacionadas con el estrés, entre otros. Los niveles plasmáticos de ghrelina aumentan antes de las comidas y disminuyen después de la ingesta  de alimentos. Este patrón  de variación ha dado lugar a  la idea de la ghrelina como una señal  “iniciadora  de la comida”, aunque actualmente este enfoque simplista comienza a ser modificado.  La ghrelina actúa en el SNC  a través del GHSR1a, el cual es un receptor acoplado a proteína G altamente expresado en los centros cerebrales asociados con la ingesta de alimentos. Los principales blancos neuronales  de la acción orexigénica de la ghrelina son el núcleo arcuato del hipotálamo y  el complejo vagal dorsal (CVD) del tallo cerebral. Estas  áreas cerebrales tienen como característica tener un órgano circunventricular asociado: la eminencia media, la cual es adyacente al núcleo arcuato y al área postrema  que forma parte del CVD. Los órganos circunventriculares  son regiones cerebrales especializadas  que carecen de barrera hematoencefálica, pero que tienen  capilares fenestrados  que permiten a las señales periféricas alcanzar sus blancos neuronales. En el caso del núcleo arcuato, la ghrelina es capaz de   difundir libremente a través de la eminencia media  y alcanzar las neuronas que expresan GHSR1a. Con relación al CVD, la ghrelina podría activar directamente  las neuronas que expresan GHSR1a del área postrema, la cual a su vez regula  sus blancos en el tallo cerebral y el hipotálamo.

El núcleo arcuato contiene dos poblaciones neuronales  con efectos opuestos  sobre la ingesta de alimentos: las neuronas orexigénicas  que expresan AgRP/NPY y las neuronas anorexigénicas  que expresan POMC. La importancia  del núcleo arcuato  como mediador  de la acción orexigénica de la ghrelina  emerge  a partir del hecho  que la ausencia  de neuronas AgRP/NPY  elimina el incremento  en la ingesta de alimentos disparado por la ghrelina. Otra pieza de evidencia que apoya el rol   del núcleo arcuato  en los efectos orexigénicos de la ghrelina es que las neuronas AgRP/NPY expresan altos niveles del ARNm de GHSR1a. Las neuronas AgRP/NPY envían proyecciones  a otros núcleos hipotalámicos como el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo dorsomedial  (NDM) y el área hipotalámica lateral (AHL), los cuales están involucrados  en el control de la alimentación.  Estos núcleos hipotalámicos  también expresan el ARNm del GHSR1a. El CVD es otra área cerebral importante en la acción orexigénica  de la ghrelina. Esta región cerebral tiene tres núcleos: el núcleo del tracto solitario, el área postrema y el núcleo motor dorsal del vago. La expresión del ARNm de GSHR1a ha sido descrita en los tres componentes del CVD, lo que sugiere que la ghrelina puede actuar directamente sobre ellos. La administración de ghrelina directamente en el CVD promueve la ingesta de alimentos. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que la administración periférica  de ghrelina a ratones que selectivamente expresan  GHSR1a  en el CVD no resulta en incremento de la ingesta de alimentos. Esta evidencia sugiere que  el CVD es un blanco de la ghrelina con respecto a la regulación de la ingesta de alimentos pero no es suficiente para mediar su acción orexigénica.

El estilo de vida de la población occidental induce  un incremento en la disponibilidad  y consumo de comidas ricas en grasas. Este tipo de comida  posee grandes cantidades  de grasa animal, la cual contiene  una mezcla de  triglicéridos, colesterol y fosfolípidos. El colesterol es necesario para garantizar la integridad y fluidez de la membrana plasmática de las células. Este lípido es producido por todas las células animales y también es ingerido con la dieta. Actualmente, la cantidad de colesterol consumido representa un  relativo exceso  de las necesidades del cuerpo humano. Esto implica  que el organismo  debe ser capaz de metabolizarlo y una de las rutas más importante es la oxidación a oxiesteroles.  Los oxiesteroles están involucrados  en diferentes mecanismos relacionados con la remoción  del colesterol de las células. Estos compuestos son capaces de unirse a proteínas específicas conocidas como LXR (Liver X Receptor). Las LXR funcionales  existen como dos isoformas, LXRα y LXRβ. La primera es expresada principalmente en el hígado y en menor extensión en intestino, tejido adiposo, riñón, bazo y macrófagos, mientras la LXRβ es expresada casi  en todos los tejidos.  En el caso  de la exposición a una excesiva acumulación  intracelular de óxidos de colesterol, las LXR  activan un programa de expresión de genes  para limitar la acumulación patológica de colesterol. En el intestino, la activación de las LXR disminuye la absorción del colesterol de la dieta  promoviendo la expresión  de transportadores de excreción como  ABCA1, ABCG5 y ABCG8. En los macrófagos, las LXR causan un rápido incremento en la expresión de genes involucrados en la formación de lipoproteínas de alta densidad. En el hígado, la activación LXR promueve la conversión directa  del colesterol  en ácidos biliares a través de la regulación  de la enzima 7α hidroxilasa (CYP7a). Las LXR, además de la regulación de la homeostasis  del colesterol, están involucradas en el control del metabolismo hepático de lípidos y en la regulación fisiológica del metabolismo de carbohidratos. Las funciones metabólicas  de las LXR en órganos periféricos han sido ampliamente investigadas, pero poco se conoce acerca de la expresión y funcionalidad de las LXR en el cerebro. La activación de LXR facilita la excreción de colesterol  en cerebelo e hipocampo. Estudios recientes demuestran que la expresión de las LXR en el hipotálamo es sensible  a los triglicéridos  y a los niveles plasmáticos de insulina. Los animales con intolerancia a la glucosa exhiben regulación hacia arriba de LXRβ y regulación hacia abajo de LXRα en el hipotálamo. Adicionalmente,  se ha descrito una correlación negativa  entre la expresión de LXR y triglicéridos o niveles de insulina.  El cerebro produce la mayor parte del 24(S)-hidroxicolesterol presente en el cuerpo. Este metabolito actúa como agonista  LXR y es producido por la colesterol-24-hidroxilasa (CYP46A1) que convierte el colesterol de las neuronas en 24 (S)-hidroxicolesterol, lo cual permite la remoción de colesterol del cerebro y es inducida por el estrés oxidativo. Las LXR están involucradas  en algunos de los mecanismos homeostáticos que coordina el hipotálamo.  La LXRα se encuentra en el núcleo periventricular, el área preóptica medial (APOm) y el núcleo ventromedial (NVM), mientras la LXRβ se encuentra en el APOm y el núcleo arcuato. Estos núcleos contienen neuronas que reaccionan a señales relacionadas con nutrientes e inducen respuestas neuroquímicas que regulan la homeostasis energética. Por otra parte, estudios recientes reportan que el tratamiento in vitro con glucosa o insulina puede alterar la expresión  de las LXR en células del hipotálamo. Concentraciones de glucosa >5,5 mM disminuyen la expresión de LXRβ, mientras el tratamiento  con insulina produce un efecto similar solamente en presencia de glucosa 8,5 mM.  En ambas condiciones, la expresión de LXRα no es afectada. Por el contrario, el tratamiento in vitro con lípidos modifica la expresión de LXRα,  la incubación con ácido cólico y colesterol incrementa la expresión de LXRα. Estos resultados sugieren que en el hipotálamo la expresión de LXRβ es sensible principalmente  a cambios en los carbohidratos, mientras LXRα responde a cambios en los lípidos.

Las adaptaciones metabólicas para almacenar energía durante el embarazo en preparación para futuras demandas es una característica biológica  en la evolución. Las mujeres manifiestan  hiperfagia  durante el embarazo y la lactancia. La hormona prolactina puede ser un factor mediador de esta hiperfagia acompañada con resistencia a la leptina en los centros hipotalámicos que controlan la ingesta de alimentos.  La prolactina actúa sobre tejidos periféricos activando un receptor citoquina (PRLR) del cual se conocen una isoforma larga y una isoforma corta. En el cerebro, el PRLR se localiza en  cuerpo estriado y núcleos hipotalámicos  asociados con la ingesta de alimentos y el metabolismo (arcuato, NVM, NPV y NDM). La presencia de PRLR  en áreas cerebrales  asociadas con la regulación  del balance energético y la ingesta de alimentos, hígado, tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón y páncreas sugiere que la prolactina  está involucrada en la regulación del balance energético con acciones  a diferentes niveles. En consonancia con esta hipótesis, la prolactina tiene un rol significativo en la regulación  del peso corporal.  En ratones, la administración de prolactina estimula la ingesta de alimentos mientras los ratones con deficiencia  de PRLR  exhiben bajo peso corporal y reducción de la masa grasa. Sin embargo,  ratones hembras que carecen de receptor de dopamina D2 (D2R) exhiben hiperprolactinemia crónica e hiperplasia de células lactotropas en la hipófisis sin afectar el peso corporal  y solamente un mínimo incremento en la ingesta de alimentos. Estos datos indican que los D2R centrales  son elementos claves en la homeostasis de la ingesta de alimentos, interactuando con los niveles de prolactina. Los altos niveles de prolactina en el embarazo o la lactancia  inducen un estado  de resistencia a la leptina  para enfrentar el incremento de la demanda  metabólica. La succión  del pezón y la prolactina incrementan la expresión de NPY  en el NDM, lo que sugiere que la prolactina puede estimular la ingesta de alimentos potenciando los efectos del NPY sobre el NPV. En el tejido adiposo, la prolactina regula hacia arriba la expresión de su receptor, estimula la diferenciación de adipocitos  e inhibe la lipólisis. Por otra parte, la ablación  de D2R en las células lactotropas provoca, a nivel pancreático, alteración de la respuesta  de la insulina a la glucosa, lo cual resulta  en intolerancia a la glucosa, altos niveles sanguíneos de glucosa e hiperinsulinemia.  El metabolismo alterado de la glucosa puede ser responsable  del incremento en el contenido de lípidos en el hígado. Estos resultados apoyan el rol de la prolactina como una hormona metabólica  que actúa en diferentes órganos para reforzar su rol durante el embarazo que consiste en almacenar energía para las futuras demandas.

Los andrógenos y los estrógenos son reguladores primarios  del metabolismo en ambos sexos. La acción reguladora de los esteroides sexuales  se lleva a cabo tanto en hipotálamo como en tejidos periféricos (músculo, hígado y tejido adiposo). Los andrógenos se unen  al receptor de andrógeno (AR) localizado en el núcleo y el citoplasma de las células,  ambos ejercen sus acciones en el núcleo. Los estrógenos ejercen sus efectos a través de la unión al receptor de estrógeno nuclear, isoformas α (ERα) y β (ERβ) o al receptor de membrana acoplado a proteína G (GPR30), los cuales activan rutas  genómicas y no genómicas, respectivamente. Modelos animales y estudios clínicos han  demostrado que los andrógenos juegan roles importantes en el control de la función metabólica en ambos sexos. En varones, los andrógenos estimulan  el crecimiento de la masa muscular e inhiben la acumulación de grasa. Por lo tanto, no es sorprendente  que la deficiencia de testosterona  induzca obesidad, acumulación de tejido adiposo visceral e incremente el riesgo de desarrollar  resistencia a la insulina y diabetes mellitus. En hembras, el exceso de andrógenos provoca una condición similar a la deficiencia de andrógenos en varones, incluyendo obesidad abdominal, perfil pro-inflamatorio y resistencia a la insulina.  Los mecanismos asociados con la resistencia a la insulina inducida por deficiencia de andrógenos incluyen modificaciones  en el transcriptoma  muscular, principalmente una reducción  en la expresión  del factor de transcripción  coactivador  del receptor γ activado por proliferador de peroxisoma-1α (PPARγ1α), el cual juega roles importantes en la estimulación de la biogénesis de mitocondrias y fibras oxidativas en el músculo esquelético.  Más aún, la testosterona y la dihidrotestosterona  pueden modular la adipogénesis  en  tejido adiposo subcutáneo y visceral  en ambos sexos. Es difícil separar el rol de los andrógenos del rol de los estrógenos con respecto  a la función metabólica  porque la androstenediona y la testosterona  son convertidas en estrona  y estradiol, respectivamente, por la P450 aromatasa. La dihidrotestosterona no es metabolizada a estrógenos, pero puede ser reducida por la aldo-cetoreductasa 1C a androstenediol, el cual tiene actividad similar a estrógeno vía ERβ. Sin embargo, ratones machos  AR knockout (ARKO) desarrollan obesidad de inicio tardío con un incremento de tejido subcutáneo y visceral. Los ratones ARKO hembras carecen de este cambio pero presentan una reducción en el gasto de energía, lo cual  demuestra que los andrógenos  están directamente involucrados  en el control del peso corporal y el metabolismo.  El AR es abundantemente expresado  en el cerebro de varones y hembras, principalmente en NVM, núcleo arcuato,  núcleo anteroventral periventricular,  APOm y  núcleo del lecho de la estría terminal. En el hipotálamo, el AR está asociado con la activación de la STAT3 inducida por leptina en las neuronas del núcleo arcuato. Adicionalmente, estudios in vitro  demuestran que el AR es necesario para mantener la sensibilidad a la insulina en el hipotálamo, lo cual  es mediado por la inhibición del factor nuclear kappa B. En ratones hembras, el incremento inducido por andrógenos  de la grasa visceral es mediado por la disminución en la expresión de POMC en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que el AR hipotalámico  contribuye  a la supresión de la ingesta de alimentos y al control del metabolismo en hembras y varones.

El rol metabólico de los estrógenos  es mejor entendido  en la fisiología femenina. Está claro que el declive  de la función ovárica  induce importantes cambios  en la composición del cuerpo, incrementa la acumulación de grasa, provoca  obesidad abdominal y reduce el gasto de energía. Los modelos animales demuestran que los estrógenos mejoran la sensibilidad a la insulina, la composición del cuerpo y el perfil lipídico en ambos sexos. ERα y ERβ están involucrados en la función metabólica de los estrógenos. Sin embargo, estos receptores pueden tener algunas veces acciones antagónicas, y generalmente  el ERα es más relevante que el ERβ. La alteración del ERα induce  resistencia a la insulina, dislipidemia, disfunción de las células β pancreáticas e intolerancia a la glucosa. El ERβ podría tener acciones anti-obesidad en ratones alimentados con dietas ricas en grasas, lo cual  está asociado con la inhibición de la adipogénesis  inducida por PPARγ como se ha  demostrado en ratones ERβ KO. En el hipotálamo, la expresión de ERα es marcadamente mayor que la expresión de ERβ en NVM, NPV, APOm, AHL y núcleo arcuato. Por otra parte, la expresión hipotalámica de receptores de estrógenos y andrógenos es dependiente  de sexo y edad, lo que indica la importancia del metabolismo en la función reproductiva.  La alteración del ERα  cerebral  induce hiperfagia y disminución del gasto de energía  y la actividad locomotora, lo cual provoca acumulación de grasa visceral. Aunque estas funciones son determinadas  por diferentes áreas hipotalámicas, la inyección directa de estradiol en el núcleo arcuato, NPV y NVM es el método más efectivo de reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal e incrementar  la actividad locomotora, especialmente en las hembras. En este sentido, la pérdida específica de ERα en las neuronas POMC del núcleo arcuato incrementa la ingesta de alimentos pero no afecta directamente el gasto de energía mientras la alteración  de ERα en las neuronas del NVM disminuye el gasto de energía  pero no afecta la ingesta de alimentos. Además de los efectos metabólicos ejercidos por los receptores nucleares, se ha observado  que la alteración del GPR30 incrementa el peso corporal.

En conclusión, la regulación de la homeostasis energética por el SNC es mediada principalmente por el hipotálamo, el cual contiene poblaciones de neuronas  con la capacidad para “sensar” señales relacionadas con nutrientes  y afectar la ingesta de alimentos. Los estudios recientes indican que las neuronas hipotalámicas AgRP/NPY  y POMC utilizan neurotransmisores peptídicos  para ejercer sus roles y también neurotransmisores aminoácidos  (GABA y glutamato) y esta utilización  puede ser dinámicamente regulada dependiendo del estatus energético del cuerpo. El rol regulador del hipotálamo es influenciado por la acción  de hormonas y metabolitos producidos por diferentes órganos como tracto gastrointestinal, hipófisis anterior, tejido adiposo y gónadas. Aunque estas moléculas afectan la homeostasis  de energía y tienen sus blancos neuronales  localizados principalmente  en el hipotálamo, su rol  se vuelve relevante  en diferentes estados. La ghrelina es importante  cuando  el balance negativo está presente, estimulando la ingesta de alimentos y preparando al cuerpo  para la ingesta de alimentos. La  prolactina tiene un rol prominente  en el embarazo y la lactancia, promoviendo la ingesta de alimentos  con el objetivo de almacenar energía para las futuras demandas. Los oxiesteroles  y sus receptores  están involucrados  en la excreción  de colesterol cuando está presente en exceso en las  células, aunque algunos estudios sugieren que también están implicados en la regulación hipotalámica del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Por otra parte, los esteroides sexuales son reguladores centrales de la función metabólica. Los andrógenos y los estrógenos  actúan coordinadamente  en diferentes órganos  como cerebro, hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.

Fuente: Cornejo MP et al (2016). Neuroendocrine  regulation of metabolism. Journal of Neuroendocrinology 28: 1-12.

El glucagón y la hiperglucemia inducida por estrés

En condiciones fisiológicas normales, el glucagón producido en las células α del páncreas  actúa primariamente en el hígado para incrementar la producción hepática de  glucosa y con ello mantenie un adecuado aporte de combustible al cerebro y otros órganos vitales. En la diabetes mellitus tipo 1 (DT1) y diabetes mellitus tipo 2 (DT2) descontroladas  está presente la hiperglucagonemia, lo que sugiere una secreción aberrante de glucagón. Varias líneas de evidencia indican que la hiperglucagonemia de la diabetes es el resultado directo de la pérdida de la supresión inducida por insulina  de la secreción de glucagón por las células α pancreáticas. La producción hepática de glucosa inducida por el glucagón  ha sido implicada como una causa mayor  de la diabetes descontrolada.  En sujetos con DT1, la supresión de la secreción de glucagón por somatostatina, sin cambiar los niveles de insulina, mejora la hiperglucemia. En pacientes  con DT2, el bloqueo del receptor de glucagón  disminuye la glucosa en ayunas y postprandial. Los estudios preclínicos en ratones con receptor de glucagón “knockout”  han  proporcionado soporte   para la hipótesis  que el exceso de secreción de glucagón es el responsable  de muchas de las perturbaciones metabólicas de la diabetes.

La deficiencia relativa de insulina, la resistencia a la insulina y los incrementos concomitantes  en las hormonas contrarreguladoras (glucagón, adrenalina y cortisol) están presentes en pacientes medicamente enfermos con hiperglucemia y, bajo condiciones experimentales, la administración de este coctel hormonal  a sujetos sanos normales produce cambios metabólicos semejantes a la hiperglucemia inducida por estrés (HIE). Aunque los efectos individuales  de la insulina, el glucagón, el cortisol y la adrenalina son bien conocidos, la contribución de cada uno a los cambios metabólicos en la enfermedad médica  es más difícil de definir. La HIE también conocida hiperglucemia del estrés, hiperglucemia  hospitalaria  o hiperglucemia  de enfermedad critica es una condición seria  y común donde los niveles de glucosa sanguínea >140 mg/dl ocurren durante la hospitalización por traumatismo, quemadura, cirugía o enfermedad médica aguda. La HIE frecuentemente se resuelve en la recuperación de la fase aguda de la enfermedad y  antes de abandonar el hospital. Algunos autores restringen el uso del término HIE  a aquellos pacientes  sin historia de diabetes mientras otros incluyen a todos los pacientes independientemente de su estatus basal de diabetes.

La HIE ocurre en 35-40%  de pacientes hospitalizados cuando se usa  el valor 140 mg/dl como umbral. En un estudio reciente, la prevalencia de hiperglucemia  (>180 mg/dl) fue 32,2% en pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) y 32% en pacientes no UCI. Aproximadamente 70-80% de pacientes con HIE admitidos en UCI no tienen historia de diabetes. Los niveles de glucosa mayores que los valores normales ejercen efectos negativos  principalmente  a través de disfunción inmune y estrés oxidativo. Estos efectos adversos  contribuyen  a la morbilidad y mortalidad asociadas con la HIE. La causa subyacente  de la HIE  es una combinación  de secreción  de insulina insuficiente para contrarrestar los efectos de las hormonas contrarreguladoras  y resistencia a la insulina. Un estudio diseñado para determinar el efecto del trauma sobre la secreción de insulina que usó infusiones graduadas de glucosa  para inducir  hiperglucemia, encontró que la secreción de insulina fue alterada en pacientes con trauma mayor y menor  en comparación con individuos normales. En los pacientes con trauma mayor, la alteración en la secreción de insulina persistió  por al menos 5 días, mientras en los pacientes con trauma menor retornó a los niveles normales  en menos  tiempo. Otros estudios reportan disminución de la secreción de insulina  durante la fase de shock  de las quemaduras o en las primeras horas después de un infarto de miocardio. Estos datos indican que la disminución en la secreción de insulina durante la fase temprana  de muchos tipos de enfermedades e injurias es un contribuyente  clave para el inicio y persistencia de la HIE. Por el contrario, la resistencia a la insulina parece ser más prominente  durante el establecimiento de la fase de recuperación  de la HIE, particularmente  en situaciones de severo daño tisular.

A partir de los estudios en humanos voluntarios delgados y obesos sanos  se ha desarrollado el concepto que la infusión intravenosa simultánea  de glucagón, adrenalina y cortisol sin la adición de insulina exógena  o alteración experimental  en la secreción de insulina es suficiente para replicar  los efectos metabólicos de la HIE. La secreción de insulina es reducida al nivel de hiperglucemia  y no es capaz de compensar  los efectos combinados  de las hormonas contrarreguladoras. Adicionalmente, los factores neuro-hormonales y las citoquinas pueden jugar un rol modulador o secundario  en la HIE.  El tratamiento  de pacientes  con HIE está limitado primariamente a la administración de insulina, independientemente del estatus diabético o la reserva de células β pancreáticas. En los pacientes de UCI se prefiere la infusión intravenosa de insulina mientras en los pacientes no críticamente enfermos se prefiere la insulina subcutánea.  El tratamiento más actual recomienda  mantener la glucemia  en el rango de 140-180 mg/dl para pacientes en UCI. La prevalencia de hipoglucemia inducida por insulina en los estudios clínicos de HIE puede exceder al 6%, aun cuando se usen niveles de glucosa más conservadores. Sin embargo, en la práctica clínica, la tasa de hipoglucemia reportada en pacientes con HIE en  UCI sobrepasa al 20%.  Cuando la hipoglucemia es severa  puede causar la muerte por eventos cardiovasculares o neurales.  Además de los niveles de glucosa y la hipoglucemia, la variabilidad de glucosa  es una variable clave en los pacientes críticamente enfermos. La variabilidad de glucosa  es un  predictor  más fuerte de mortalidad en pacientes UCI que la concentración promedio de glucosa. En este contexto, un estudio con variabilidad de glucosa medida por el analizador de gas sanguíneo reporta que  la mortalidad en UCI  fue de 12% y la mortalidad hospitalaria  de 22%. Los estudios en otras poblaciones UCI han corroborado estos resultados. Más aún,  estudios recientes han determinado que la variabilidad de glucosa es un predictor más fuerte de mortalidad en pacientes UCI  sin historia de diabetes  en comparación con aquellos con historia de diabetes.

Los  elevados niveles  sanguíneos de glucagón  en pacientes jóvenes con lesiones traumáticas fueron descritos  por primera vez en 1972. Casi al mismo tiempo, se descubrió  que las personas admitidas  por una variedad de enfermedades médicas, incluyendo infarto de miocardio agudo, quemaduras y sepsis tenían elevado hasta cinco veces el nivel normal de glucagón. Un hallazgo común en esos estudios  fue que el grado de elevación de glucagón se correlacionaba positivamente  con la severidad de la enfermedad. Típicamente, los niveles de glucagón no regresan al nivel basal hasta que el paciente  no se  recupera  de la enfermedad o lesión. Estos datos, han dado lugar  a la noción  que el glucagón es una hormona de la respuesta al estrés con potenciales efectos en la homeostasis de la glucosa.

En condiciones fisiológicas normales, la secreción de glucagón por las células α pancreáticas  es regulada  por las fluctuaciones en la glucosa plasmática, directa o indirectamente, a través del sistema nervioso autónomo, hormonas circulantes y productos secretados  por otras células de los islotes pancreáticos. Los factores conocidos por suprimir la secreción de glucagón, incluyendo a la insulina, pueden estar bajos o ausentes en enfermedades médicas cuando el paciente no ingiere cantidades normales de alimentos y cuando los niveles de catecolaminas son muy altos.  Hay evidencia que  el efecto inhibidor  de la insulina sobre  la secreción de glucagón  es mediado por acciones paracrinas en los islotes pancreáticos. La adrenalina estimula directamente  la secreción de glucagón. En individuos no diabéticos, la adrenalina estimula la secreción de glucagón primariamente  a través de receptores β-adrenérgicos. En sujetos sanos, la infusión de adrenalina causa solo un modesto incremento de 19% en los niveles de glucagón. Este efecto de la adrenalina  es relativamente pequeño en comparación con el incremento observado en pacientes con enfermedad médica. Sin embargo, en condiciones de estrés extremo como después de un paro cardiaco, los niveles de adrenalina  pueden aumentar hasta 1000 veces los valores normales. El cortisol endógeno no alteró la secreción de glucagón en voluntarios sanos que recibieron ACTH para estimular la producción de cortisol. Sin embargo, un estudio reporta que la administración de glucocorticoides exógenos  por 3 días  incrementó 55% los niveles sanguíneos de glucagón  en sujetos delgados no diabéticos   y 110% en individuos obesos no diabéticos. Otros factores pueden influir en la secreción de glucagón, pero hasta el presente  no hay estudios que identifiquen  plenamente al inductor dominante  de la hiperglucagonemia.  La evidencia  sugiere que la deficiencia intra-islote de insulina o la resistencia a la insulina, el exceso de adrenalina o una combinación  de estos factores manejan la excesiva secreción  de glucagón en la HIE. La insulina es el tratamiento estándar para la HIE pero  se han propuesto nuevas terapias que usan bloqueadores  del receptor de glucagón  y agonistas del receptor del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) para el manejo de la HIE en pacientes hospitalizados.

En conclusión,  la HIE es un problema médico que requiere un  pronto tratamiento  de la hiperglucemia  para disminuir la morbilidad y mortalidad. La hiperglucagonemia es común  en la HIE  y tiene el potencial para iniciar o empeorar la hiperglucemia. La compleja interrelación entre deficiencia relativa de insulina en los estadios temprano  de la enfermedad o injuria  combinada con elevados niveles de glucagón, adrenalina y cortisol  sostienen la hiperglucemia, lo que sugiere que la insulina modera solamente algunas de las desregulaciones hormonales presentes en la HIE. Por lo tanto, la insulina sola no puede ser la estrategia de tratamiento óptima para  la HIE en pacientes hospitalizados y puede contribuir a aumentar la morbilidad y mortalidad causando hipoglucemia e incrementando la variabilidad de glucosa. Las terapias que utilizan GLP-1, agonistas del receptor de GLP-1 o antagonistas del receptor de glucagón son potenciales alternativas  para disminuir la glucagonemia  y controlar la glucosa en los pacientes con  HIE.

Fuente: Harp JB et al (2016). Glucagon orchestrate stress-induced hyperglycaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 648-653.

Nuevos “insights” en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

El descubrimiento de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en 1969  no sólo fue el resultado de muchos años  de trabajo en el paradigma  de un control neurohormonal del hipotálamo sobre la secreción de la adenohipófisis, sino que también  fue el evento más heurístico en el establecimiento  de la neuroendocrinología. Este hallazgo fue la demostración inequívoca  de la teoría de Geoffrey Harris que la red capilar de la eminencia media no fluye en la circulación general sino en los vasos sanguíneos  que descargan en el tallo hipofisiario y terminan en una segunda red capilar  en la hipófisis anterior. Harris postuló que este sistema porta  proporciona una vía más corta para el transporte de las hormonas hipotalámicas  a la hipófisis anterior donde estimulan la secreción de hormonas en la circulación sistémica. El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) fue el primer eje  neuroendocrino identificado, un descubrimiento que introdujo la era de la neuroendocrinología y transformó  el enfoque diagnóstico y terapéutico  de los pacientes con enfermedad tiroidea.

La TRH, a través de la activación  de la secreción de tirotropina (TSH) por las células tirotropas de la hipófisis, estimula  la secreción  de hormonas tiroideas, las cuales posteriormente  a través de una regulación por retroalimentación negativa ejercen  un efecto inhibitorio sobre la secreción de TRH y TSH. Es evidente entonces que la TRH juega  un rol importante en la regulación del eje  HHT. En línea con esta evidencia, la lesión del gen TRH en ratones resulta en hipotiroidismo central, mientras en humanos el hipotiroidismo central  es causado por mutaciones del receptor de TRH. El tripéptido TRH es sintetizado en la región parvocelular del núcleo periventricular (NPV) y, a través de neuronas hipofisiotrópicas localizadas exclusivamente en las subdivisiones periventricular y parvocelular medial del NPV, es conducida y liberada en la eminencia media (EM) en el tercer ventrículo.  A partir de la EM, la TRH es transportada a través del sistema porta a la hipófisis anterior  donde estimula la secreción de TSH. La TSH no solo es regulada por retroalimentación de las hormonas tiroideas en la hipófisis  (retroalimentación larga) y el hipotálamo, sino también  por retroalimentación de  hormonas hipofisiarias en el hipotálamo (retroalimentación corta) y la hipófisis (retroalimentación ultracorta).

Un trabajo reciente analiza la regulación de la piroglutamil peptidasa II (PPII), una metalopeptidasa que degrada la TRH en el espacio extracelular, en el hipotálamo mediobasal (HMB) de ratas adultas. El ARNm de la PPII se localiza en los tanicitos, células del piso y paredes infralaterales  del tercer ventrículo que se extienden linealmente  a la zona externa de la eminencia media en las proximidades  de los terminales axónicos que contienen TRH. En los animales tirotóxicos se observa un  incremento de más de 80%  de la actividad PPII y por consiguiente de la degradación  de TRH. Por el contrario, la inhibición de la PPII en el HMB aumenta la secreción  de TRH y los niveles plasmáticos de TSH. En el proceso post-traslacional, la TRH es degradada por las PPI y PPII a su principal metabolito His-Pro-NH2, el cual puede ser espontáneamente metabolizado a ciclo (His-Pro) y por la acción de la prolil endopeptidasa (TRH desamidasa) a piro-Glu-His-Pro-OH. Un incremento de hormonas tiroideas circulantes regula hacia arriba  la actividad PPII en los tanicitos y aumenta la degradación  de la TRH extracelular  en la EM, contribuyendo a la regulación por retroalimentación  de la TSH por las hormonas tiroideas.

En el cerebro, la T3 se origina  a partir de la conversión local  de T4 en T3 por la desyodación enzimática del anillo externo de la T4, catalizada por la yodotironina desyodasa tipo 2 (DIO2). En el hipotálamo, la actividad DIO2 es altamente expresada en la región del HMB, específicamente en la EM, núcleo arcuato y núcleo ventromedial.  La TRH  deriva de una pro-hormona  a través de clivaje proteolítico  por las convertasas de prohormona 1 y 2 (PC1 y PC2). El procesamiento de la pro-hormona TRH (pro-TRH) ocurre en dos fases: (a) durante el transporte axonal después de la remoción del péptido señal  en el retículo endoplásmico y (b) en la medida que los péptidos intermediarios   se desplazan por el axón hacia el terminal nervioso. Entonces, el proceso proteolítico  de la pro-TRH  comienza en el retículo  endoplásmico  y finaliza como un evento post-Golgi.

El proceso post-traslacional de varios neuropéptidos es critico en la regulación  del balance energético y en la patogénesis de la obesidad. La leptina y otros cambios fisiológicos afectan la biosíntesis y el procesamiento de muchas hormonas así como también la regulación de las convertasas de pro-hormonas responsables  de la maduración de estas hormonas.  Es concebible  que la regulación  del balance energético por la leptina  requiere de la regulación  de varios pro-neuropéptidos como la pro-TRH y la propiomelanocortina (POMC).  En el núcleo arcuato hay dos poblaciones  de neuronas, reguladas directamente por la leptina, involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos  que se proyectan a las neuronas TRH en el NPV. La primera población es un grupo de neuronas  que sintetizan  dos potentes péptidos orexigénicos, neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP), los cuales son inhibidos por la leptina. La segunda población  es un grupo de neuronas  que sintetizan los péptidos anorécticos, α-MSH y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART), los cuales son estimulados por la leptina. Las fibras nerviosas que contienen NPY y AgRP  inervan densamente a las  neuronas TRH en el NPV. La leptina regula  las neuronas que producen NPY y AgRP en el núcleo arcuato, los cuales antagonizan la actividad estimuladora  de la α-MSH sobre la expresión del gen pro-TRH en el NPV. Concomitantemente, la leptina estimula la expresión de PC1 y PC2, mientras el ayuno resulta en bajos niveles de leptina y disminución de la expresión de PC1 y PC2 en el NPV. Entonces, la leptina  a través de un efecto directo, aunque modesto, estimula la generación de TRH en el hipotálamo. Por otra parte, la  ghrelina secretada en el estómago estimula la secreción de T4 y puede activar las neuronas NPY/AgRP en el núcleo arcuato, antagonizando la acción de la leptina. No está claro si la inhibición de TSH que sigue a la administración  de ghrelina  es el resultado de un efecto directo a nivel de la hipófisis  o a través de la inhibición por las hormonas tiroideas (retroalimentación negativa).

En estados patológicos, como el hipotiroidismo, las expresiones de NPY y POMC son moduladas independientemente de los cambios en la señal leptina en los núcleos del hipotálamo. Como resultado, el hipotiroidismo resulta en hipofagia, disminución del contenido de NPY e incrementa el contenido de POMC en el núcleo arcuato, mientras induce resistencia al efecto anorexigénico de la leptina.  En esta línea de evidencia, mientras las ratas eutiroideas exhiben reducción de la ingesta de alimentos después de la inyección de leptina, las ratas hipotiroideas no exhiben ninguna respuesta.

El NPV recibe e integra  múltiples señales neuronales y ajusta el eje HHT a los cambios externos e internos, como el frio, el ayuno y las enfermedades. Los impulsos de las neuronas adrenérgicas del tallo cerebral  median los efectos estimuladores de la exposición al frio sobre las neuronas TRH.  El rápido pico  de síntesis de TRH inducido durante la exposición al frio está asociado con un incremento en la concentración de catecolaminas  en el hipotálamo.  Dado que un incremento en las hormonas tiroideas normalmente inhibe la transcripción  del gen TRH a nivel  del NPV vía efectos de retroalimentación negativa, las catecolaminas pueden incrementar el “setpoint” para la inhibición de la expresión del gen TRH por la T3, permitiendo altos niveles circulantes  de hormonas tiroideas que contribuyen a incrementar la termogénesis. Por otra parte,  el estatus nutricional regula la actividad de las neuronas TRH  vía neuronas localizadas en el núcleo arcuato  sensibles  a señales metabólicas como los niveles circulantes de leptina, por ejemplo. Adicionalmente, las situaciones que demandan energía como el ejercicio y el frio, activan la expresión  de TRH y al eje HHT; por el contrario el ayuno, la inflamación y el estrés crónico inhiben su actividad.

El eje HHT, el cual es critico para mantener el estado eutiroideo y la homeostasis metabólica, puede ser investigado a través de la medición de TSH. La prueba TRH ha sido usada como el “estándar de oro” por casi un cuarto de siglo para estudiar la respuesta de TSH después de la estimulación con TRH y por consiguiente la función tiroidea. Sin embargo, el establecimiento  de ensayos de tercera y cuarta generación  para la medición de TSH ha superado el uso de la prueba TRH en el diagnóstico de enfermedades tiroideas. Actualmente, la prueba ocasionalmente podría ser útil  en pacientes con hipotiroidismo central  para  distinguir entre la etiología hipofisaria e hipotalámica. La TSH basal  en estos pacientes  es sorprendentemente normal o ligeramente disminuida  en conjunción con bajos niveles de T4 libre. En algunos casos puede ser necesario combinar la prueba con imágenes y hallazgos bioquímicos y clínicos en el diagnóstico de hipotiroidismo central.  En el síndrome de enfermo eutiroideo, el cual se caracteriza por T3 baja, T4/T4 libre normal o baja y paradójicamente niveles de TSH normales o bajos, la respuesta de la TSH a la administración de TRH es disminuida. La prueba TRH  puede tener cierta validez  en la acromegalia, la enfermedad de Cushing y el síndrome de Nelson, a pesar de su baja especificidad. En pacientes con prolactinoma, la respuesta de la prolactina a la TRH  exhibe una amplia variación, lo cual hace a la prueba poco útil.

Un estudio reciente con animales reporta que el compuesto polifenol resveratrol puede disminuir  la secreción de TSH y la expresión del ARNm de la  TRH en ratas hipotiroideas con ansiedad, mientras en paralelo regula la ruta Wnt/β-catenina en el hipocampo. Estos hallazgos abren la posibilidad del uso terapéutico  del resveratrol  como coadyuvante, especialmente  en el hipotiroidismo subclínico marcado por ansiedad y depresión.  En otro estudio, la administración  de ghrelina  resultó en un incremento  de T4 y una disminución de TSH, aunque no está claro  si esto es debido a un efecto directo de la ghrelina sobre la secreción de TSH o a la retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas a nivel de la hipófisis. Los hallazgos  de estos estudios demuestran  que el “setpoint” puede ser cambiado  por varios compuestos y drogas.

En conclusión, el tripéptido TRH producido en el núcleo periventricular del hipotálamo es el regulador central  del eje HHT. Los hallazgos recientes  demuestran la importancia cardinal  del eje HHT y especialmente de la TRH  como mediador central  en la homeostasis energética, además de su rol en la regulación  de la función tiroidea. La TRH activa  a la TSH en la hipófisis que a su vez estimula la secreción  de hormonas tiroideas, las cuales  ejercen retroalimentación negativa sobre la secreción de TSH y TRH. Sin embargo, varios factores están involucrados en la regulación del eje HHT. Por ejemplo, la leptina tiene efectos indirectos y directos sobre la regulación de TRH. En el primer caso, la leptina regula la actividad de las neuronas NPY/AgRP en el núcleo arcuato del hipotálamo que antagonizan la actividad estimuladora de la α-MSH sobre la expresión del gen pro-TRH en el NPV. En el segundo caso, la leptina  estimula la expresión y transcripción  de TRH en el hipotálamo a través de la estimulación de las PC 1 y 2, lo cual aumenta el proceso de conversión de pro-TRH en TRH. La interrelación   de la TRH  con la leptina  y la influencia recientemente reportada de la ghrelina sobre el eje HHT pueden alterar el “setpoint” del eje. El polifenol resveratrol disminuye la expresión de TSH y TRH, regula al eje HHT y también regula la ruta Wnt/β-catenina.

Fuente: Duntas LH (2016). New insights into the hypothalamic-pituitary-thyroid axis.  Acta Endocrinologica (Buc) XII: 125-129.

Sitios extra-gonadales de síntesis de estrógenos

Los estrógenos forman parte de una clase de hormonas esteroides que regulan el desarrollo y la función  de los órganos reproductores masculinos y femeninos. En el ovario, la síntesis de estrógenos comienza en las células tecales con la síntesis de andrógenos y termina con la conversión  de andrógenos en estrógenos en las células granulosas por la enzima aromatasa. En la gónada masculina, los estrógenos son sintetizados en  células de Leydig, células de Sertoli y espermatocitos maduros.  Los estrógenos, como otras hormonas esteroides, entran pasivamente en las células y se unen  al receptor de estrógenos, el cual regula  la transcripción de genes. El 17β-estradiol (estradiol) es la forma de estrógeno más común y potente en los mamíferos. El estradiol  también es producido por órganos extra-gonadales, incluyendo las glándulas suprarrenales, el cerebro, el tejido adiposo, la piel y el páncreas.

El primer descubrimiento de síntesis extra-gonadal  de estrógenos ocurrió en 1974 con el hallazgo de conversión de andrógenos  en estrógenos en el tejido adiposo. En los años siguientes se descubrieron otros sitios extra-gonadales de síntesis de estrógenos. Sin embargo, el tejido adiposo es considerado como  la fuente principal de estrógenos circulantes después de las gónadas en hombres y mujeres, y su contribución a los estrógenos totales circulantes aumenta con la edad. En cuanto a estructura química y actividad biológica,  los estrógenos sintetizados en los sitios extra-gonadales no son diferentes de los producidos por las gónadas. Sin embargo, hay algunas características  que hacen que la síntesis extra-gonadal de estrógenos  difiera de la síntesis gonadal. Una de las principales diferencias es la ruta bioquímica de la síntesis de estrógenos. Los tejidos y las células de los sitios extra-gonadales  de síntesis de estrógenos  son incapaces de sintetizar esteroides de 19C, precursores  de la síntesis de estrógenos, pero si son capaces de convertir  esos esteroides en estrógenos, una etapa crítica y limitante  mediada por la aromatasa Cyp19.  Entonces, la síntesis extra-gonadal de estrógenos  depende de una fuente externa de precursores de 19C y del nivel de expresión de  aromatasa. Los esteroides de 19C llegan a los tejidos a través de la circulación  y son convertidos en estrógenos en cualquier tejido donde sea expresada la enzima aromatasa, la presencia de aromatasa en un tejido  confirma la síntesis extra-gonadal de estrógenos. Estos estrógenos sintetizados en sitios extra-gonadales  actúan –y son metabolizados- localmente, lo cual limita sus efectos sistémicos. Otra característica de la síntesis extra-gonadal de estrógenos es que aunque la cantidad total de estrógeno sintetizada en cada tejido sea pequeña, la concentración en el tejido puede ser muy alta y ejercer localmente un impacto biológico. Los roles funcionales  de los estrógenos son mediados por receptores de estrógenos y un tejido que expresa uno o más  receptores de estrógenos  es considerado blanco de regulación estrogénica.

El tejido adiposo, donde el estradiol  estimula la producción  de lipoproteína de alta densidad colesterol (HDL) y triglicéridos mientras  disminuye la producción de LDL y la acumulación de grasa, es el sitio más extensamente estudiado  de síntesis extra-gonadal de estrógenos. Ratones hembras y machos con deficiencia de aromatasa (Cyp19KO) exhiben  obesidad y dislipidemia, lo cual sugiere que el estradiol  juega un rol beneficioso  en la lipogénesis. Sin embargo, un efecto adverso del estradiol en el tejido adiposo se presenta en la patogénesis del cáncer  de mama. Por ejemplo, en una mama con un tumor, el tejido adiposo proximal  al tumor  exhibe  mayor  actividad aromatasa que el tejido adiposo distal al tumor. 

En el hueso humano, la expresión de aromatasa ha sido demostrada en osteoblatos, condrocitos y fibroblastos, En el hueso de niños prepuberales, el estradiol sintetizado localmente estimula la maduración de las epífisis durante la fase de crecimiento. Sin embargo, en varones y hembras, el gran incremento puberal de estradiol provoca un aumento de la apoptosis de condrocitos en la placa epifisiaria, causando depleción de  condrocitos y por consiguiente enlentecimiento de la osificación y el crecimiento.  En adultos, el estradiol incrementa la formación y mineralización ósea y reduce la resorción ósea, disminuyendo el riesgo de oteoporosis.

La expresión de aromatasa en la piel ocurre principalmente  en los folículos pilosos y las glándulas sebáceas. Glucocorticoides, análogos del AMPc, factores de crecimiento y citoquinas modulan la expresión de aromatasa en estas  células y por tanto, la síntesis local de estrógenos.  La síntesis local de estrógenos  es vital para el mantenimiento saludable de la piel. El estradiol aumenta la síntesis de colágeno, el grosor de la piel y estimula el flujo sanguíneo en la piel. El estradiol aumenta el crecimiento del folículo incrementando la síntesis de factores de crecimiento esenciales  que estimulan la proliferación  de células del folículo piloso.

En el hígado, el estradiol regula la síntesis de proteínas, incluyendo lipoproteínas y proteínas responsables de la coagulación sanguínea (factores II, VII, IX, X y plasminógeno). El estradiol también es esencial en la regulación de la homeostasis de la glucosa, mejorando la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. El receptor de estrógeno beta (ERβ) está implicado en el rol protector  del estradiol en condiciones patológicas en el hígado a través  sus  propiedades anti-proliferativas y anti-inflamatorias. El ERβ también es conocido como mediador  de la acción anti-tumoral de los estrógenos en el colangiocarcinoma intrahepático.

Altos niveles de receptores de estrógenos son expresados durante el desarrollo cerebral. Durante este periodo, las hormonas sexuales determinan apoptosis, migración neuronal, neurogénesis y sinaptogénesis. El estradiol induce la diferenciación sexual en el desarrollo cerebral. La expresión de aromatasa en el hipotálamo antes y después del nacimiento induce la diferenciación sexual del cerebro. En hembras y varones, el estradiol proporciona un efecto neuroprotector en el cerebro, la inhibición o mutación de la aromatasa resulta en neurodegeneración acelerada.  Los efectos del estradiol en el cerebro también incluyen la regulación de la sensibilidad al dolor, el control motor y la conducta cognitiva.  El estradiol regula el metabolismo neuronal modulando la expresión  de transportadores de glucosa (GLUT) y enzimas glucolíticas (hexoquinasa, piruvato deshidrogenasa, aconitasa y ATP sintetasa).

Los estrógenos estimulan el crecimiento de la corteza adrenal durante el desarrollo promoviendo la proliferación celular y aumentando la actividad esteroidogénica a través de la expresión de STAR y SF-1. En la glándula adrenal fetal, el estradiol y la ACTH forman un asa de regulación positiva en la cual el estradiol incrementa  la secreción de ACTH que a su vez incrementa la producción de estradiol en el ovario.

En el páncreas, los estrógenos estimulan la expresión del gen -y el contenido de- insulina en las células β, incrementan la proliferación de células β durante el desarrollo pancreático y previenen la apoptosis  de células β a través de rutas mediadas por ERα y ERβ. En los vasos sanguíneos, el estradiol impacta positivamente la función vascular: previene la oxidación  de LDL colesterol, estimula la síntesis y liberación de óxido nítrico e inhibe la transición  de fibroblastos en miofibroblastos,  lo cual previene la fibrosis cardiaca y la ateroesclerosis. En el músculo esquelético, el estradiol incrementa la masa y fuerza muscular, disminuye la atrofia inducida por el desuso, promueve  el crecimiento muscular y estimula la reparación del músculo a través de la estimulación de la proliferación de células satélites. En el riñón, el estradiol tiene un rol de protección de las funciones renales y en el intestino mejora las barreras epiteliales, reduce la permeabilidad intestinal y previene la inflamación crónica en animales y humanos.

Los estrógenos juegan un rol importante en la respuesta inflamatoria regulando el desarrollo, la proliferación, la migración y la apoptosis de células inmunes. Los linfocitos expresan ERα y ERβ, pero los niveles  de estos receptores  varían entre los tipos de células. Los linfocitos T CD4+ expresan ERα mientras los linfocitos B expresan ERβ. Con relación a las diferencias subcelulares, los estrógenos ejercen un efecto supresor de la linfopoyesis  B y T. El estradiol, además  del efecto inhibitorio sobre la linfopoyesis, influye en la respuesta de los linfocitos T helper: inhibe la producción de citoquinas Th1, incluyendo IL-12, TNF-α e IFN-γ al tiempo que estimula la producción de citoquinas Th2 anti-inflamatorias (IL-10, IL-4 y TGF-β). El estradiol también modula  las principales actividades (maduración, diferenciación y migración) de células mieloides,  incluyendo monocitos, macrófagos y células dendríticas.

Las placas de Peyer (PP), un órgano linfoide secundario en el intestino,  tienen una estructura similar a los ganglios linfáticos con múltiples folículos  y áreas interfoliculares. Un folículo está formado por un centro germinal que contiene linfocitos B proliferantes, células dendríticas y macrófagos. El área interfolicular contiene linfocitos T y B, macrófagos y células dendríticas. Como parte del tejido linfoide  asociado al intestino, las PP son conocidas como sitios  de inducción de la respuesta inmune  del intestino. El proceso de inducción en las PP comienza  con la identificación de antígenos o microbios por las células M localizadas en una monocapa de células epiteliales especializadas  conocida como epitelio asociado al folículo. Las células M transportan los antígenos  a las células presentadoras de antígenos, específicamente células dendríticas en el subepitelio, a través de transcitosis. Luego, las células dendríticas  presentan el antígeno a los linfocitos  T y B, disparando la proliferación de linfocitos para completar la respuesta inmune. Un efecto bien conocido de la función inductora de las PP es la generación de una respuesta IgA que es específica de antígeno, la cual es critica para el mantenimiento de la interacción huésped-microbiota, generando tolerancia inmune y prevención de la infección.  Los estrógenos juegan un rol importante en el tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal es un ambiente colonizado por una variedad de bacterias y otros organismos como hongos y virus. Este superorganismo (microbioma) es un componente activo de la salud bioquímica y metabólica del huésped. El microbioma es capaz de convertir grandes moléculas  en otras más pequeñas que puedan ser reabsorbidas eficientemente por el huésped. Por lo tanto, controlar el microbioma  es necesario para mantener un funcionamiento óptimo  del tracto gastrointestinal. La liberación de péptidos antimicrobianos o moléculas anti-inflamatorias  mantiene la ecología microbiana óptima  dependiendo  del contenido del tracto gastrointestinal.

Los investigadores reportan una correlación entre los niveles de estradiol y el apetito. La ingesta de alimentos  disminuye significativamente durante el periodo preovulatorio cuando los niveles de estradiol aumentan. Estas acciones son atribuidas a una inhibición indirecta del apetito por el estradiol a través de receptores canabinoides. El microbioma presente en el tracto gastrointestinal también influye en el apetito, las bacterias controlan el deseo de comer. Los estrógenos sintetizados localmente en respuesta a la composición del microbioma pueden influir  en las respuestas inmunes. En la luz del intestino, los estrógenos suprimen la función inmune a través de apoptosis e inhibición de la proliferación celular en los centros germinales de las PP del ileum. Las PP son importante en la generación  de respuestas inmunes protectoras contra patógenos  y en la tolerancia del huésped a los antígenos de los alimentos. La función anormal  de las PP  a través de los estrógenos  es responsable de respuesta autoinmunes y alteraciones  de las respuestas inmunes.

El intestino delgado es la principal área de absorción en el tracto gastrointestinal. Para maximizar la absorción, la capa epitelial está cubierta con invaginaciones  o criptas de Lieberkühn y existe como una hoja de células simples. Estas células son propensas a injuria y por lo tanto son reemplazadas cada 3-5 días. Para facilitar este reemplazo, la base de las criptas está poblada con stem cells que se diferencian en el epitelio maduro cuando migran hacia la cresta de la cripta.  Los receptores ERα y ERβ son expresados en las células de las criptas, el ERα es expresado en la base de la cripta y el ERβ es expresado en la cresta de la cripta. La señal ERα estimula la proliferación y la señal ERβ se opone a esta acción y la señal neta de los dos receptores controla  la proliferación. Los ratones con deficiencia de ERβ exhiben una hiper-proliferación del epitelio con progresión hacia el carcinoma de colon.  La literatura reciente confirma el rol anti-tumoral  de la señal de los estrógenos en el intestino debido a la señal ERβ preferencial. Sin embargo, los estrógenos en el intestino no siempre son beneficiosos. Un trabajo reciente asocia el “estroboloma”, bacterias con  capacidad para metabolizar estrógenos, con el nivel de riesgo  para cáncer de mama. Un microbioma filogenéticamente diverso favorece el metabolismo de estrógenos conjugados. Una vez metabolizados, los estrógenos libres son más fácilmente reabsorbidos incrementando los niveles sistémicos  de estrógenos. El incremento en los niveles circulantes de estrógenos aumenta el riego relativo de canceres dependientes  de hormonas como el cáncer de mama. Un trabajo reciente demuestra que las PP no sólo responden a los estrógenos sino que también son sitios  de síntesis de estrógenos.  Entonces, las PP son capaces  de monitorear la diversidad bacteriana  de la luz intestinal y secretar estradiol. Este estradiol regula localmente las respuestas inmunes y altera la diversidad del microbioma.

En conclusión, los estrógenos son hormonas claves en la regulación  del desarrollo y la función  de los órganos reproductivos  en todos los vertebrados.  Sin embargo, la evidencia reciente  indica que los estrógenos  juegan roles importante  en el sistema inmune, el desarrollo del cáncer  y otros procesos biológicos relacionados con el bienestar humano. Las gónadas (ovario y testículo) son los principales sitios de síntesis de estrógenos, pero los estrógenos sintetizados en sitios extra-gonadales juegan roles importantes  en el control de las actividades biológicas.  Aunque el estradiol es reconocido como una hormona  que regula el desarrollo y la función reproductiva  en los mamíferos, la evidencia acumulada demuestra  que ejerce roles en órganos no reproductivos en condiciones normales  y patológicas.

Fuente: Barakat R et al (2016). Extra-gonadal sites of estrogen biosynthesis and function.  BMB Reports 49: 488-496.