Señal antiobesidad de la amilina

Un prerrequisito para el control homeostático  de la masa grasa  es la existencia de hormonas periféricas que conjuntamente con aferentes nerviosas, envían el reporte del estado del balance energético  a los circuitos adipostáticos en el cerebro. Los efectos de estas señales son mediados, al menos en parte, por cambios en neurotransmisores, especialmente aquellos localizados en el hipotálamo. Es conocido que la leptina del tejido adiposo estimula neuronas que producen hormona estimulante de melanocitos α, mientras la ghrelina del estómago estimula neuronas  que producen neuropéptido Y/péptido relacionado con el agouti/ácido γ-aminobutírico. Estas dos poblaciones neuronales del núcleo arcuato median señales contrarreguladoras para la homeostasis energética. Adicionalmente, las hormonas que reportan el balance energético periférico pueden actuar sobre el tallo cerebral.

Como la leptina y la ghrelina, la amilina es un mensajero periferia-cerebro de importancia para el balance energético. La proamilina es liberada con la insulina por las células β del páncreas después de las comidas. La amilina reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal y potencia los efectos de la leptina.  El análogo de amilina, pramlintide, usado clínicamente  para el tratamiento de la diabetes, disminuye el peso corporal por más de dos kilos en humanos, pero los mecanismos subyacentes aún no están claros.

Resultados publicados recientemente  indican que la IL-6 podría ser un mediador en el sistema nervioso central  de los efectos reductores  del peso corporal y la ingesta de alimentos de otro mensajero periférico del balance energético, el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), además de la amilina. Hay varias similitudes entre GLP-1 y amilina. (1) Ambos péptidos son liberados en el abdomen durante las comidas. (2) Ambos péptidos causan una modesta pero significativa disminución de la ingesta de alimentos y el peso corporal. (3) En dosis altas y tempranamente durante el tratamiento, ambos péptidos pueden inducir náuseas. (4) Ambos péptidos mejoran la homeostasis  de la glucosa  y son usados en el tratamiento de la diabetes. (5) Ambos péptidos disminuyen el vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón, efectos que podrían contribuir  a mejorar el metabolismo de la glucosa.  (6) En el cerebro, ambos péptidos actúan sobre el área postrema en el tallo cerebral, pero también actúan sobre el hipotálamo.  Sin embargo, también hay diferencias, el GLP-1 es una incretina del intestino que actúa incrementando la secreción de insulina, mientras la amilina  es cosecretada con la insulina y potencia sus efectos.  El GLP-1, a diferencia de la amilina, también es producido por una población específica  de neuronas en el cerebro, el núcleo del tracto solitario en el tallo cerebral. Por otra parte, el GLP-1, a diferencia de la amilina,  actúa vía nervio vago o es, al menos en parte, dependiente del nervio vago para sus efectos.

Los resultados de estudios recientes demuestran que la amilina actúa a través de la citoquina IL-6 para disminuir el peso corporal e incrementar la sensibilidad a la leptina.  Estudios previos indican que la IL-6 es el mediador de los efectos anoréxicos y antiobesidad del GLP-1. Estos hallazgos no dejan de ser sorprendentes pues la IL-6 es conocida  por sus efectos en la defensa inmune. Sin embargo, La IL-6 ha sido implicada  en la caquexia producida por infecciones y cáncer y hay estudios que señalan que la IL-6 en el sistema nervioso central  juega un rol  en la supresión de grasa corporal en individuos sanos.  En ratones IL-6 KO alimentados con dieta baja en grasa se  observa  obesidad de inicio en la adultez  y este efecto parece ser ejercido a nivel del sistema nervioso central. Por otra parte, el bloqueo de la IL-6 puede inhibir los efectos beneficiosos del ejercicio sobre la sensibilidad a la insulina y la leptina.  En resumen, varios reportes indican que la IL-6 disminuye la obesidad  a través de sus efectos en el cerebro, resultados que están en consonancia con el rol mediador de la IL-6 en los efectos antiobesidad  de amilina y GLP-1.

La propuesta que el GLP-1 actúa incrementando la IL-6 a nivel del sistema nervioso central es apoyada por trabajos que demuestran que el GLP-1 en el intestino es liberado por las células L en respuesta  a la IL-6 y por lo tanto es mediador  de los efectos metabólicamente beneficiosos de la IL-6. Entonces, IL-6 y GLP-1 interactúan en varios  sitios del cuerpo y estas interacciones, en general, parecen promover  la salud metabólica. Adicionalmente, hay algunos reportes  sobre posibles interacciones entre IL-6 y amilina fuera del sistema nervioso central.

En conclusión, la amilina y el GLP-1 pueden actuar para disminuir el peso corporal  a través del incremento de la producción de IL-6  en diferentes partes del cerebro. Amilina y GLP-1 tienen varias características en común, ambos péptidos son secretados durante las comidas,  promueven  el almacenamiento  de nutrientes para mejorar el metabolismo de la glucosa y  disminuyen el peso corporal. Por lo tanto, no es sorprendente que análogos de ambos péptidos sean usados farmacológicamente para el tratamiento de la diabetes y, en el caso del GLP-1, para tratar la obesidad. Evidencias recientes sugieren que la amilina y el GLP-1 activan señales no canónicas en el hipotálamo, en la forma de IL-6 más que neuropéptido Y/péptido relacionado con el agouti y hormona estimulante  de melanocitos α, para la regulación  de la ingesta de alimentos, la masa grasa corporal y el peso corporal.

Fuente: Jansson JO y Palsdottir V (2015). Brain IL-6-where amylin and GLP-1 antiobesity signaling congregate. Diabetes 64:1498-1499.