Péptidos natriuréticos cardíacos y obesidad

Desde su descubrimiento en 1981, los péptidos natriuréticos cardiacos (cNP) péptido natriurético atrial  (también conocido como factor natriurético atrial, ANP) y péptido natriurético cerebral  (BNP) han sido caracterizados en términos de sus acciones renales y cardiovasculares. La secreción de cNP por el corazón  es incrementada por estímulos humorales y mecánicos. Por otra parte, los niveles plasmáticos de los cNP son fuertes predictores de eventos cardiovasculares  y mortalidad  tanto en poblaciones sin enfermedad cardiaca aparente  como en pacientes con patología cardiaca establecida. Sin embargo, el significado clínico  de los niveles plasmáticos  de cNP difiere en sujetos obesos y no obesos. En pacientes sin enfermedad cardiaca las mayores concentraciones  de cNP se observan  en sujetos delgados sensibles a la insulina. En pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica o hipertensión arterial los niveles de cNP generalmente son altos, mientras en  pacientes obesos con diabetes tipo 2 disminuyen los niveles de cNP. Recientes líneas de evidencia sugieren importantes efectos metabólicos del sistema cNP, el cual activa la lipólisis, aumenta la oxidación de lípidos y la respiración mitocondrial. Clínicamente, estas propiedades producen la “marronización”  del tejido adiposo blanco e incrementan la capacidad  oxidativa muscular.

Los cNP actúan como un enlace básico funcional entre la homeostasis del sistema cardiovascular, la inflamación y ciertas funciones metabólicas.  El principal estimulo mecánico  para la secreción de cNP es el incremento en la presión de las cámaras cardiacas que provoca estiramiento  de las fibras miocárdicas. Este fenómeno es conocido como acoplamiento estiramiento-secreción.  Los estímulos neurohumorales incluyen a la endotelina-1, la angiotensina II, los agonistas adrenérgicos y varias citoquinas. Los incrementos en el estrés de la pared diastólico final y sistólico final del ventrículo izquierdo  se correlacionan con incrementos plasmáticos de cNP en la insuficiencia cardiaca.  Sin embargo, estudios  con pacientes que han recibido trasplante cardiaco reportan que los niveles plasmáticos de cNP se mantienen altos aun después de que se normalizan las presiones intracardiacas. La medición  de cNP es útil  como herramienta de diagnostico y pronostico.  Los altos niveles plasmáticos de cNP (por ejemplo, BNP>63pg/ml) pueden predecir con mucha precisión  los pacientes con riesgo de hospitalización  debido a insuficiencia cardiaca sistólica o muerte cardiovascular. Los pacientes obesos pueden tener niveles plasmáticos bajos de cNP  debido a mecanismos como el incremento en la actividad de la endopeptidasa neutra neprilisina  que resulta en aumento de la degradación  de los cNP circulantes y en aumento de la expresión  del receptor C de péptidos natriuréticos (NPRC) en el tejido adiposo. En este contexto, se ha propuesto que la supresión del procesamiento de la prohormona proBNP_1-108 debido a O-glucosilación  en el sitio de ruptura  donde actúa la convertasa de furina o  corina, previene la  formación de los fragmentos BNP_77-108 (funcionalmente activo)  y N terminal de proBNP, NT-proBNP_1-76 (inactivo), un evento  muy frecuente en estados diabéticos  y de resistencia a la insulina.  En pacientes con insuficiencia cardiaca, los niveles circulantes de proBNP_1-108 son menores que los niveles normales.

Una persona  obesa puede tener el  perfil “obeso metabólicamente sano” o el perfil “metabólico no sano”. El ultimo es definido  por un incremento en la circunferencia de la muñeca (>94 cm en hombres y >80 cm en mujeres) o índice de masa corporal >30 kg/m² acompañado  por dos o más  de los siguientes valores: hipertrigliceridemia (1,7 mmol/l), HDLcolesterol bajo (<1,03 mmol en hombres y <1,29 en mujeres), hiperglucemia (>11,1 mmol/l o un diagnóstico de diabetes),  hipertensión arterial (>130/85 mmHg) o medicación por presión arterial alta.  La obesidad per se  crea un mayor riesgo  para el desarrollo de insuficiencia cardiaca sistólica, especialmente si la obesidad es severa (IMC>40 kg/m²) o de larga duración.  Por el contrario, el riesgo de infarto de miocardio agudo en los sujetos obesos metabólicamente no sanos es significativamente mayor en comparación con los obesos metabólicamente sanos.  Un trabajo reciente reporta que los elevados niveles plasmáticos  de NT-proBNP constituyen un mayor riesgo  de desarrollar insuficiencia cardiaca tanto en obesos como en no obesos. Sin embargo, a diferencia de los no obesos  que muestran una relación directa entre los niveles  de NT-proBNP e insuficiencia cardiaca sistólica, los sujetos obesos muestran  una relación en forma de U; es decir, los sujetos con niveles plasmáticos más bajos tienen mayor riesgo que los sujetos con niveles plasmáticos más altos.  En pacientes con obesidad severa (IMC>40kg/m²) la cirugía bariátrica reduce el IMC  y mejora el control de la diabetes  pero no se sabe  si reduce el riesgo  de eventos cardiovasculares.

La isquemia del miocardio y el estiramiento  de los cardiomiocitos  disparan la liberación de cNP. Estudios recientes demuestran que en los pacientes con enfermedad coronaria estable tanto el BNP como NT-proBNT son fuertes predictores  clínicos de eventos cardiovasculares a largo plazo, especialmente muerte cardiovascular, pero el NT-proBNP  se desempeña mejor que el BNP en la clasificación de riesgo de los eventos cardiovasculares adversos. En humanos, se ha demostrado experimentalmente que  el ANP plasmático  y la presión arterial alta se correlacionan negativamente, los niveles más altos  de ANP se asocian con menor riesgo de presión arterial alta. Otro estudio demostró una deficiencia relativa de cNP en los diferentes estadios  de presión arterial alta  en humanos con bajos niveles plasmáticos  de BNP_76-108  y NT-proBNP_1-76 en los primeros estadios de hipertensión conjuntamente con una reducción de NT-ANP_1-98  en el estadio 1. 

Estudios recientes sugieren una relación inversa entre  niveles circulantes de cNP y  peso corporal, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.  Varias explicaciones han sido propuestas al respecto. En primer lugar, la degradación aumentada de cNP es una posible causa. Los cNP son aclarados y degradados por la endopeptidasa neutra neprilisina y el receptor C de péptidos natriuréticos (NPRC). El NPRC y el receptor A de péptidos natriuréticos (NPRA) han sido identificados  en abundancia en el tejido adiposo humano, lo que implica que el tejido adiposo tiene una función reguladora sobre el sistema NP. El NPRC aumenta en el tejido adiposo de pacientes obesos hipertensos  en comparación con individuos no obesos y normotensos. La insulina induce la expresión de NPRC en adipocitos  y monocitos humanos y puede relacionar condiciones asociadas con hiperinsulinemia (obesidad, resistencia a la insulina) con un déficit relativo de NP. Adicionalmente, la expresión de los niveles neprilisina   aumenta en la obesidad. Estos datos  sugieren que la obesidad y la resistencia a la insulina  son condiciones en las cuales los cNP son degradados  aceleradamente. En segundo lugar, datos experimentales recientes sugieren que la expresión  miocárdica de BNP disminuye marcadamente en ratones alimentados con una dieta rica en grasas, una observación que requiere confirmación clínica.

El déficit  de cNP en pacientes con componentes del síndrome metabólico puede ser de relevancia clínica. En primer lugar, puede relacionar la obesidad con la hipertensión arterial. Los individuos obesos  tienen mayor prevalencia de hipertensión arterial que los sujetos delgados. Aunque la hipertensión arterial relacionada con  obesidad ha sido estudiada intensamente, no todos los mecanismos son bien entendidos. Un déficit de cNP  puede contribuir a la hipertensión relacionada con obesidad a través de la reducción de su actividad vasodilatadora y excretora de sodio, así como también  la disminución de  la supresión  del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). En sujetos delgados, la aplicación de una carga de sodio induce la secreción miocárdica de cNP y estimula la natriuresis, una respuesta que es bloqueada en los pacientes con obesidad. En conjunto, estos datos apoyan la idea que la obesidad promueve la hipertensión al menos parcialmente  a través de la reducción de las respuestas vascular  y renal de los cNP así como a través de la alteración de la inhibición del RAAS mediada por cNP.  En segundo lugar, los cNP también tienen efectos beneficiosos en la remodelación cardiaca  en la hipertensión esencial, reduciendo la hipertrofia  del ventrículo izquierdo. El déficit de cNP está asociado con hipertrofia cardiaca en pacientes hipertensos. En este  sentido, los pacientes hipertensos con síndrome metabólico presentan bajos niveles  de ANP y NT-proBNP e incremento  de la masa del ventrículo izquierdo en comparación con los pacientes hipertensos sin síndrome metabólico y resistencia a la insulina.

El déficit de cNP en pacientes con síndrome metabólico puede ser parte  de un círculo vicioso  que mantiene la enfermedad. Los cNP tienen distintos efectos metabólicos. Por ejemplo, ejercen efectos lipolíticos mediados por una ruta que es activada por una proteína quinasa G (GK-I)  dependiente de GMPc. La GK-I activa la hidrólisis de triglicéridos mediada por perilipina A y lipasa sensible a hormonas. Este efecto no interactúa con los efectos lipolíticos  de las catecolaminas y es independiente de la regulación  de insulina. Los cNP también controlan la secreción de la adipoquina adiponectina. En humanos, el ANP incrementa agudamente los niveles sistémicos de adiponectina. Este hallazgo  está en línea con  los estudios que demuestran asociaciones positivas  entre cNP  y concentraciones de adiponectina en pacientes con insuficiencia cardiaca. Esta observación  también puede explicar la “paradoja adiponectina” en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.  El ANP también produce desacoplamiento  de la respiración celular y marronización  del tejido adiposo blanco, un efecto que es mediado por la p38 MAPK, la cual incrementa la transcripción de la proteína desacopladora 1 (UCP1).  En condiciones de exposición al frio, aumentan las concentraciones sistémicas de NP y disminuye la expresión de NPRC en el tejido adiposo.

Los cNP también ejercen acciones metabólicas en hígado y músculo esquelético. La administración i.v. de ANP incrementa agudamente  la oxidación de lípidos y el gasto de energía postprandial  en individuos sanos. Los niveles circulantes de β-hidroxibutirato aumentan, lo que indica aumento de la oxidación hepática de lípidos. Además de los efectos agudos sobre la oxidación de lípidos, los cNP inducen la biogénesis mitocondrial, la respiración celular y la oxidación de lípidos  en músculo esquelético de humanos y roedores.  El metabolismo oxidativo aumentado está asociado con protección contra la obesidad inducida por dieta y la resistencia a la insulina. El mecanismo que relaciona  la señal NP con la biogénesis mitocondrial  y la oxidación de lípidos  en el músculo esquelético  incluye la activación del coactivador del receptor γ activado por  el proliferador de peroxisoma PGC-1α (PGC-1α) y el receptor δ activado por el proliferador de peroxisomas, los cuales son importantes factores de la biogénesis mitocondrial en músculo esquelético. La expresión de NPRA se correlaciona positivamente  con la expresión de PGC-1α en músculo esquelético de individuos  sometidos a un programa de entrenamiento físico. La actividad física conjuntamente con una dieta baja en calorías  incrementan crónicamente los niveles de cNP.

El contenido de lípidos en hígado y músculo esquelético ha sido asociado con resistencia a la insulina. En estos tejidos, la resistencia a la insulina se desarrolla  cuando se acumulan especies bioactivas de lípidos  como el diacilglicerol intracelular. En obesidad y síndrome metabólico, la acumulación de lípidos se  debe primariamente  a la excesiva ingesta calórica que excede la capacidad de hepatocitos  y miocitos  para metabolizar o exportar  ácidos grasos. Bajas concentraciones de cNP se correlacionan con mayor probabilidad de resistencia a la insulina  en individuos delgados y obesos. Hasta el presente no hay evidencia que los cNP interactúen directamente con la cascada de señalización de la insulina. En este contexto, se especula que los cNP podrían mejorar la resistencia a la insulina inducida por lípidos a través del incremento de la oxidación de lípidos en hígado y músculo esquelético.

En conclusión, los niveles plasmáticos de cNP  son fuertes predictores de   eventos cardiovasculares y mortalidad en poblaciones sin aparente enfermedad cardiaca  así como en pacientes con patología cardiaca. Los estudios en humanos reportan altas concentraciones  de cNP  en sujetos delgados sensibles a la insulina y generalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica o hipertensión arterial, mientras los individuos obesos y con diabetes tipo 2 expresan niveles reducidos de cNP.  Estas observaciones sugieren que el sistema cNP juega un rol en la fisiopatología  de la enfermedad vascular metabólica.

Fuente: Ramos HR et al (2015). Cardiac natriuretic peptides and obesity: perspectives from an endocrinologist and a cardiologist. Endocrine Connections 4: R25-R36.