Roles emergentes del receptor de prolactina

La hormona prolactina (PRL) es conocida por su rol en la lactancia. Sin embargo, en las dos últimas décadas se han propuesto funciones tan diversas como diferenciación de los islotes, modulación inmune, control de adipocitos y reproducción. Por otra parte, el receptor de prolactina (PRLR) ha sido identificado en diversos tejidos. El PRLR es un receptor de citoquina tipo 1 que activa predominantemente la ruta de señalización Janus quinasa-transductor de señal y activador de transcripción (JAK2-STAT5), pero también es capaz  de iniciar otras cascadas de señalización.

La PRL juega un rol crucial en dos funciones reproductivas: el desarrollo de la glándula mamaria  durante la gestación tardía y el inicio del período postparto, y la formación del cuerpo lúteo que sigue a la implantación del blastocisto. Durante el embarazo la glándula mamaria aumenta considerablemente la  ramificación ductal  y la formación de alvéolos para convertirse en una glándula secretora de leche. La PRL contribuye a la proliferación y diferenciación  de tejido mamario. Los ratones Prlr^-/- no desarrollan completamente la diferenciación alveolar de la glándula mamaria y no son capaces de llevar a cabo la lactancia. Una situación similar se presenta en ratones “knockout” en Jak2 y Stat5α. La alteración  del desarrollo de la glándula mamaria no es tan severa  en los ratones Stat5b-null, pero la producción de leche si es afectada, lo que demuestra que ambos componentes STAT5 son necesarios para la lactancia. Más aún, estos estudios  sugieren que otras rutas de señalización mediadas por el PRLR así como rutas independientes de PRLR son incapaces de compensar completamente  la ruta JAK-STAT en la función de la glándula mamaria.

Las formas larga y corta del PRLR son requeridas para la expresión de proteínas de la leche y la lactancia. Los estudios iniciales con ratones Prlr^+/- demostraron alteración de la diferenciación alveolar de la glándula  mamaria   e insuficiencia para la lactancia en el primer embarazo pero con recuperación en los  embarazos posteriores. Sin embargo, investigaciones recientes demuestran que esta recuperación puede depender de la cepa de ratones. Los defectos en el desarrollo de la glándula mamaria que se observan en ratones Prl^-/- y Prlr^-/- son mediados principalmente por la pérdida del incremento de progesterona  al inicio del embarazo. El tratamiento con progesterona restaura los defectos en la ramificación ductal de los ratones.

El incremento de progesterona  es producido por el cuerpo lúteo y es necesario para la decidualización  del tejido endometrial.  La expresión de PRLR incrementa en la decidualización y la PRL estimula la secreción de progesterona  y la expresión  del receptor de progesterona (PR) en el epitelio uterino, lo que proporciona condiciones favorables para la implantación. La PRL reduce la frecuencia y la amplitud  de los pulsos  de hormona luteinizante (LH) a través de acciones directas  sobre las neuronas GnRH e indirectamente vía neuronas GABA y kisspeptinas.  Ratones hembras Prlr^-/- son hiperprolactinémicas  e infértiles. En ratones Prlr-null, el desarrollo del óvulo, la ovulación y la implantación del blastocisto son reducidas. Adicionalmente, hay regresión del cuerpo lúteo y por consiguiente reducción de la producción de progesterona. La formación del cuerpo lúteo  requiere de STAT5a y STAT5b.

Los pacientes hiperprolactinémicos tienen anormalidades reproductivas variables. 40%  de las mujeres hiperprolactinémicas tienen amenorea, otras pacientes tienen galactorrea, infertilidad o hipogonadismo.  Las diferencias en las anormalidades reproductivas en los pacientes  podría deberse  a diferentes causas de hiperprolactinemia,  a la utilización de diferentes isoformas  de PRLR o a la naturaleza heterozigótica  de la mutación. La PRL es menos abundante en los varones que en las hembras. Sin embargo, hay roles de la PRL que son  específicos de varones. Los pacientes hiperprolactinémicos presentan disfunción eréctil y oligoespermia.  Por otra parte, ratas con hiperprolactinemia crónica  tienen agrandamiento  de la próstata. 

Elevada expresión  de PRLR y altos niveles circulantes de PRL han sido asociados  con un mayor riesgo de progresión e invasión tumoral. Los estudios prospectivos demuestran que 95% de los tumores mamarios en mujeres y 60% de los carcinomas de mama en hombres  expresan PRL y/o PRLR. Esta asociación ha sido replicada en modelos animales que desarrollan carcinoma mamario. El mecanismo molecular por el cual la PRL ejerce acciones mitogenas involucra múltiples rutas de señalización. Muchos tumores de mama se caracterizan por una reducción de STAT5 a pesar de los altos niveles  de expresión de PRLR. A menudo los tumores que exhiben niveles elevados de los componentes de señal de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) incluyendo la proteína activadora-1 (AP-1) y metaloproteinasas de matriz (MMP), son altamente invasivos, resistentes a la quimioterapia y de pobre pronóstico. El microambiente tumoral puede ser responsable  de favorecer una determinada ruta de señalización. En este contexto, las matrices de colágeno rígidas están asociadas con cáncer de mama invasivo. Por otra parte,   en las matrices de alta densidad, la señal PRL incrementa la expresión de MMP y favorece una estructura desorganizada que permita la motilidad celular. El bloqueo de JAK2 tiene un efecto similar, produciendo elevación de la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 (ERK1/2) y del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), lo cual favorece la transición epitelio-mesenquima y las metástasis del tumor.  El microambiente tumoral es clave en la interacción entre PRLR y receptor de estrógeno (ERα). Mientras la sola expresión de ERα o PRLR no tiene ningún efecto  sobre la progresión del tumor, la co-expresión  de ambos receptores en las matrices rígidas está asociada con un mayor grado de invasión  del tumor  y una menor respuesta a los antagonistas de estrógenos.  Más aún, en estudios celulares se ha observado que cada hormona induce la expresión reciproca de receptores de la otra hormona. Las proteínas STAT5, STAT5a y STAT5b, tienen patrones distintos patrones de expresión en los tumores de mama con reducción de la STAT5a  mientras la STAT5b se mantiene sin cambios. El bajo nivel de STAT5a ha sido asociado con un pobre pronóstico del tumor.

La producción autocrina de PRL ha sido demostrada en tejido mamario de humanos y roedores. En ratones transgénicos NRL-PRL, el ambiente mamario es rico en PRL, pero  los niveles globales de PRL son normales. El tratamiento con estrógenos en ratones NRL-PRL hembras aumenta la tumorigénesis inducida por PRL. Sin embargo, en un estudio con líneas celulares de cáncer de mama no se detectó elevación de PRL, lo que sugiere que la PRL autocrina puede no ser importante en todos los pacientes. En los varones, el asa autocrina-paracrina de PRL puede jugar un rol en el cáncer de mama  y otros cánceres reproductivos incluyendo al cáncer de próstata. La evidencia de este rol deriva de estudios en  ratones transgénicos con sobreexpresión de PRL que desarrollan hiperplasia de la próstata en ausencia  de niveles circulantes elevados de andrógenos.

El PRLR es altamente expresado en las células β del páncreas y puede jugar un rol fundamental en la expansión  de  esas células que ocurre cuando incrementan las demandas metabólicas durante el embarazo. Las correlaciones entre el incremento en la masa de células β y el pico lactogénico en la mitad del embarazo ha dado lugar a la hipótesis  que la PRL y el lactogeno placentario manejan la diferenciación de células β. Los estudios que apoyan esta hipótesis demuestran que las hormonas lactogénicas incrementan la expresión de PRLR en las células β, inducen la replicación de estas células e incrementan la secreción de insulina estimulada por glucosa. Los ratones Prlr^-/-  tienen disminución de la masa de células β, la densidad de islotes y la secreción de insulina (cada islote contiene 20-35% menos insulina).  La PRL regula sus funciones sobre las células β principalmente a través de la ruta JAK2-STAT5. El PRLR activado  actúa como centro para proteínas de diversas rutas de señalización. Entre esas proteínas están  las llamadas  proteínas sustratos relacionadas con insulina (IRS1-3), las cuales actúan como proteínas adaptadoras para el reclutamiento  de la Akt y la quinasa fosfoinositosido-3 (PI3K) que activan diversas cascadas de señalización  (Ej: MAPK) y la transcripción de genes. La PRL vía JAK2 induce la fosforilación de las tres proteínas IRS.   

El PRLR puede llevar a cabo su efecto sobre los islotes pancreáticos, al menos en parte,  regulando a la proteína supresora de tumor menina. En condiciones normales, la menina regula la expresión  de las quinasas dependientes de ciclina p27 y p18, cuya función es inhibir la proliferación de los islotes. Sin embargo, en el embarazo los niveles de menina, p27 y p18 están reducidos lo cual  coincide con el incremento de la proliferación  de células β. Los ratones Prlr^-/- tienen niveles elevados de p18, pero fallan en incrementar la expresión de IRS2 y Akt. Estos hallazgos indican que la reducción de la masa de células β en esos ratones  puede ser mediada por la acción de la PRL sobre la proteína menina,  a través de las rutas  Akt y JAK-STAT, en las células β del páncreas.

La enzima triptófano hidroxilasa (Tph1) es otro regulador de los efectos inducidos por PRL durante el embarazo.  La Tph1 aumenta durante el embarazo y es responsable  de  regular la etapa limitante de la síntesis de serotonina. El tratamiento con PRL incrementa la expresión de Tph1 y la síntesis de serotonina vía PRLR-JAK2-STAT5 durante el embarazo en ratones. Este hallazgo ha dado lugar a un modelo en el cual las hormonas lactogénicas manejan la expresión de Tph1  en la activación mediada por Gαq de la proliferación de células β durante el embarazo y la inhibición  de la proliferación mediada por Gα₁en el postparto. Los efectos inducidos por serotonina pueden ser mediados por mecanismos diferentes  como la activación de canales catiónicos,  lo que despolariza la membrana de la célula β y disminuye el umbral para la secreción de insulina estimulada por glucosa requerida en el embarazo.  Los estudios de hiperprolactinemia crónica demuestran que los pacientes tienen hiperinsulinemia postprandial y una exagerada secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

En el embarazo y la lactancia ocurren cambios neuronales que permiten incrementos en la ingesta de alimentos y la redistribución  de los depósitos de grasa para satisfacer las demandas de energía. Durante estos periodos, la distribución de los depósitos de grasa se desvía de los tejidos abdominales hacia las glándulas mamarias. Esta redistribución de grasa coincide con el pico lactogénico de la mitad del embarazo, lo cual sugiere que la PRL podría tener un rol en el proceso. La modulación de la ingesta de alimentos  es parcialmente controlada por la hormona leptina cuyo receptor comparte rutas de señalización con el PRLR. Durante la lactancia, los niveles plasmáticos de leptina disminuyen 40%. Más aún, ratas y ratones  tienen resistencia a la leptina  durante el embarazo  atribuida al pico lactogénico que ocurre en este período. El PRLR y el receptor de leptina comparten sitios de expresión en hipotálamo y tallo cerebral y se ha propuesto que la activación de PRLR induce un incremento de la expresión de las proteínas supresoras de la señal de citoquinas (SOCS), las cuales inhiben directamente las rutas mediadas por STAT3 que regulan hacia abajo al receptor de leptina. En humanos, la hiperprolactinemia sostenida causada por drogas antipsicóticas  o prolactinoma  está asociada con ganancia de peso y resistencia a la insulina. Esto puede ser corregido con la administración de agonista  de dopamina como la bromocriptina.

El rol de la PRL en la diferenciación de adipocitos en el tejido adiposo marrón (BAT) ha sido investigado en los últimos años. El BAT media la termogénesis adaptativa, un proceso requerido para la termorregulación en neonatos. Los ratones PRLR-null neonatos  tienen masa BAT significativamente reducida. Estos ratones son  más sensibles  al frío y tienen expresión reducida de la proteína desacopladora 1 (UCP1) que juega un rol crítico  en el proceso de termogénesis. La sobre expresión de PRLR estimula la diferenciación BAT y restaura la expresión de la UCP1.   

El PRLR es expresado en leucocitos, bazo y timo. Los estudios demuestran que la PRL aumenta la activación de células T por varios medios incluyendo: (1)  activación del antígeno de superficie CD69, necesario para la activación y proliferación de las células T; (2) activación de CD25, la cadena α del receptor de  IL-2, que regula la proliferación y expansión de subgrupos de células T; (3) fosforilación y activación del componente CD3 del receptor de células T; (4) aumento de la expresión de CD40, CD80 y CD86 moléculas co-estimuladoras en células presentadoras de antígenos; (5) inducción de citoquinas involucradas en aumentar la respuesta de células T incluyendo IL-1, Il-12, IL-16 e interferón γ, (6) sensibilización de las respuestas inmunes  a agonistas de dopamina. Sin embargo, la PRL sola es incapaz  de iniciar estas respuestas y generalmente  actúa como un adyuvante  de respuestas inmunes existentes.

Los estados autoinmunes proporcionan un modelo para estudiar el rol de la PRL en la inmunidad. Uno de esos estados es la esclerosis múltiple, las embarazadas con esclerosis tienen tasas de recaídas aumentadas en los primeros tres meses de postparto que se correlacionan con niveles aumentados de PRL. Asimismo, en el lupus eritematoso sistémico (LES), los niveles aumentados de PRL se correlacionan con severidad de la enfermedad y el tratamiento con bromocriptina mejora los síntomas. Sin embargo, los modelos de roedores con LES fueron incapaces de demostrar un aumento  de la condición en presencia de PRL.

Las controversias en este campo van más allá de las discrepancias autoinmunes. Mucha de la evidencia para las inmunes mediadas por PRL  derivan de estudios in vitro usando células mononucleares periféricas que pueden no reflejar el estado fisiológico. Los estudios in vivo con ratones Prl-/-  y Prlr-/- ponen en duda las funciones moduladoras inmunes mediadas por la PRL. Los ratones Prl-/- tienen niveles comparables de células CD4+ y CD8+ con los de ratones  controles. Más aún, los ratones Prlr-/- no tienen diferencias de células B maduras circulantes, precursores de células T, subclases de inmunoglobulinas  o células NK, con relación a los ratones controles. Adicionalmente, los tratamientos combinados de PRL y concavalina A o Listeria monocitogenes fueron incapaces  de aumentar las respuestas inmunes por arriba de las observadas con el patógeno solo. Estos estudios indican que el rol de la PRL en las respuestas inmunes  puede ser más complicado que lo propuesto inicialmente, con la posibilidad que las respuestas a la PRL puedan ser mediadas por otro receptor.

En conclusión, la investigación de las últimas dos décadas ha identificado nuevos e inesperados roles de la PRL y su receptor, mediados por múltiples rutas de señalización. Además de su rol lactogénico, la lista de funciones incluye: reproducción, diferenciación de islotes pancreáticos, control de adipocitos y modulación inmune. La PRL también puede ser secretada por tejidos extrahipofisiarios, lo cual agrega más complejidad al entendimiento de sus funciones fisiológicas.

 

Fuente: Gorvin CM (2015). The prolactin receptor: diverse and emerging roles in pathophysiology. Journal of Clinical & Translational Endocrinology 2: 85-91.