Receptor sensible a glucosa en células β del páncreas

La insulina es el regulador más importante  del metabolismo de combustibles. La insulina controla el metabolismo de carbohidratos y también regula el metabolismo de otros nutrientes incluyendo aminoácidos, proteínas y lípidos.  Con relación al metabolismo de carbohidratos, la glucosa controla estrictamente la producción y la secreción de insulina y la elevación de la concentración  plasmática de glucosa aumenta la secreción de insulina. Por el contrario, la insulina mantiene la concentración plasmática de glucosa en un rango relativamente estrecho a través de la estimulación  de la síntesis de glucógeno en el hígado y la promoción de la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo. Las células β del páncreas funcionan como sensores de combustibles y detectan cambios en las concentraciones plasmáticas no solo de glucosa sino también  de aminoácidos y lípidos incluyendo ácidos grasos. En este contexto, es bien conocido que las células β expresan en la superficie celular receptores acoplados a proteína G (GPCR) que detectan ácidos grasos de cadena larga y varios tipos de aminoácidos. Estos GPCR funcionan como sensores  de nutrientes en la superficie celular  y por lo tanto modulan la secreción  de insulina.  Dado que las células β expresan una variedad de GPCR para lípidos y aminoácidos, es  posible que también expresen GPCR que funcionen como sensores de azúcar.

El  glucoreceptor representa una molécula de la célula β que  une -y a la vez es   sensor de-  glucosa, transmite algunas señales en la célula y eventualmente  induce la exocitosis  de insulina a través de cambios  en el flujo de iones. Hay dos modelos principales de glucoreceptor, uno es el modelo sitio glucoregulador  y el otro es el modelo sitio sustrato. En el primer modelo, la glucosa se une al glucoreceptor en la superficie de la célula y activa la molécula receptora. Niki y colaboradores demostraron que las células β discriminan   anómeros  α y β de D-glucosa y que el anómero α es un estimulador más eficiente de la secreción de insulina que el anómero β. Ellos también demostraron que las células β reconocen anómeros α y β de manosa. Estos hallazgos son consistentes con la noción que las células β expresan una molécula  que reconoce la estructura fina  de los anómeros de hexosas.  Sin embargo, otros estudios reportan que las enzimas involucradas en la ruta glucolítica, como fosfoglucosa isomerasa y glucoquinasa, son capaces de discriminar anómeros de glucosa. Estos investigadores postularon  que la naturaleza del glucoreceptor  es una enzima que cataliza glucosa (modelo sitio sustrato). Dado que la conversión intracelular  de anómero α en anómero β es bastante rápida, es difícil asumir que  las enzimas glucolíticas puedan ser responsables  del efecto preferencial  del anómero α sobre el anómero β en la secreción de insulina inducida por glucosa.  Por otra parte, existe una similitud entre las células β del páncreas y las células gustativas de la lengua en términos del reconocimiento  de glucosa. En las células gustativas de la lengua, las moléculas dulces como los azucares son reconocidas  por una molécula receptora de la superficie celular, el receptor del sabor dulce. Este receptor es capaz de discriminar anómeros α y β de hexosas,  la α-D-glucosa es más dulce que la β-D-glucosa. Las células β de los islotes pancreáticos expresan en la superficie celular una molécula  que reconoce glucosa y otros azucares  de una manera similar al glucoreceptor de las células gustativas. Este glucoreceptor modifica el metabolismo de glucosa y aumenta la producción de ATP. Más aún, el glucoreceptor, una vez activado, induce cambios en el flujo de Ca²⁺, incrementa niveles de AMPc y activa la C-quinasa.

El receptor para el sabor dulce  es expresado en las células gustativas  de las papilas linguales  y detecta sustancias dulces en la cavidad oral. Este receptor es un sensor de moléculas dulces, como  azucares incluyendo sucrosa, glucosa y fructosa. También es sensor de aminoácidos dulces, proteínas dulces y varios edulcorantes artificiales con diversas estructuras químicas. Estructuralmente es un heterodímero  de T1R2 y T1R3, los cuales pertenecen  a la clase C  de GPCR.  En las células β del páncreas, sin embargo, a diferencia de las células gustativas de la lengua,  el receptor parece ser un homodímero de T1R3 más que un heterodímero. Estudios inmunohistoquímicos han detectado el T1R3 en células β de islotes pancreáticos de ratón y también en las células MIN6, productoras de insulina. La estimulación de T1R3 con el edulcorante artificial sucralosa resulta en un incremento en la secreción de insulina en islotes pancreáticos de ratón y en células MIN6. En las células β, el T1R3 está acoplado a Ca²⁺ y AMPc. Actualmente, está claro que el T1R3 está involucrado en la acción de la glucosa en las células β del páncreas y que el T1R3  es activado por glucosa en concentraciones fisiológicas. Por lo tanto, el T1R3 ha sido designado como “receptor sensible a glucosa”.

Los datos  de  estudios en roedores han permitido un  nuevo modelo para la acción de la glucosa en las células β del páncreas. Según este modelo, la glucosa  primero actúa en la superficie celular sobre el receptor sensible a glucosa, T1R3, lo cual genera una señal para facilitar el metabolismo  en las mitocondrias. Luego, la glucosa entra a la célula β a través de transportadores  de glucosa (GLUT2) y es metabolizada  a través de la ruta facilitada por el T1R3.  Un punto importante  en este modelo es que la glucosa ejerce  su efecto actuando sobre dos rutas, y ambas rutas  actúan sinérgicamente  para estimular la secreción de insulina. El nuevo modelo incluye al modelo clásico, el cual establece que  el efecto de la glucosa es dependiente de su metabolismo. También  es consistente con observaciones previas que demuestran que la inhibición del metabolismo de la glucosa  bloquea la secreción de insulina inducida por  glucosa. Sin embargo, en el nuevo modelo la actividad completa de la glucosa  también depende de la señal del receptor sensible a glucosa.  Adicionalmente, el nuevo modelo señala  que cualquier incremento  en la expresión de T1R3  podría aumentar la secreción de insulina  inducida por glucosa.  Los estudios sobre la expresión de los niveles de T1R3 en las células β demuestran cambios significativos que dependen del estado nutricional.  Por ejemplo, en ratones, la expresión  de T1R3 en las células β es alta en el ayuno y disminuye rápidamente  después de la ingesta de alimentos.  En otras palabras, la expresión de T1R3 es alta cuando la ingesta de carbohidratos  es requerida.  Consistente con este cambio, la cantidad de insulina  secretada  en respuesta a la glucosa es mayor en el estado de ayuno que en estado alimentado.  Por otra parte, el T1R3 expresado en las células β muestra cambios diurnos  dependiendo del tiempo de alimentación. Desde un punto de vista fisiológico, es razonable esta regulación pues una gran cantidad de  insulina es secretada  cuando la demanda de ingesta de carbohidratos es alta.  En ratas con diabetes tipo 2, la expresión de T1R3 es reducida pero se recupera cuando los animales son tratados con insulina. Este resultado sugiere que la exposición crónica de las células β a la hiperglucemia regula hacia abajo a los receptores T1R3. En cualquier caso, la expresión de T1R3 es afectada por varios estados nutricionales y metabólicos.

La activación del T1R3 incrementa la concentración intracelular de Ca²⁺ y AMPc. La elevación de Ca²⁺ depende grandemente de la entrada del ion  a través de canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC). La entrada de Ca²⁺  también es dependiente  de Na⁺. Presumiblemente, la activación  de T1R3  estimula la entrada de Na⁺ a través de canales permeables a Na⁺. La despolarización resultante causa la activación de VDCC. El T1R3 incrementa la concentración de AMPc presumiblemente  por activación de Gs. Las señales intracelulares  generadas por el T1R3 son diversas y dependen del tipo de agonista y del tipo de célula  que expresa el receptor. Es conocido que el T1R3 es expresado  en muchos tipos de células  que regulan el metabolismo energético y las señales intracelulares  producidas por las moléculas dulces deben ser evaluadas con precisión. Presumiblemente, diferentes agonistas activan diferentes  tipos de proteínas G y activan efectores dependiendo de los cambios conformacionales  inducidos por la unión de los agonistas.

En conclusión, presumiblemente un homodímero de T1R3  podría funcionar como receptor sensible a glucosa en la superficie de las  células β de los islotes pancreáticos y participar en la acción de la glucosa  sobre la secreción de insulina. . La activación de este receptor  promueve el metabolismo en las mitocondrias y produce un incremento en la concentración intracelular de ATP. La glucosa promueve su propio metabolismo a través de la activación del T1R3.  Entonces, el T1R3  está involucrado en la acción de la glucosa y modula el metabolismo de glucosa en las células β del páncreas.

Fuente: Kojima I et at (2015). Return of the glucoreceptor: glucose activates the glucose-sensing receptor T1R3 and facilitates metabolism in pancreatic β-cells. Journal of Diabetes Investigation 6: 256-263.