Rol de SIRT1 en la prevención de la ganancia de peso

El hipotálamo, centro de control homeostático del peso corporal y el balance energético, integra la información energética conducida desde la periferia por nutrientes y hormonas a través de dos rutas (neural y humoral) al tiempo que regula la ingesta  y el gasto de energía. La ruta neural funciona como sensor del estatus energético periférico a través de las  aferentes vagales que inervan el tracto gastrointestinal y la venas porta-hepáticas.  Las aferentes vagales transmiten la información nutricional al núcleo del tracto solitario del tallo cerebral  y posteriormente al hipotálamo. La ruta humoral comprende las señales directas de nutrientes y hormonas al centro primario de control del peso corporal: el núcleo arcuato (NA) del hipotálamo. El NA está localizado cerca de la eminencia media, lo cual proporciona a los factores humorales acceso al sistema nervioso central (SNC). Los factores humorales pueden pasar al líquido cerebroespinal en el tercer ventrículo  y tener acceso a las neuronas del  NA porque los tanicitos del tercer ventrículo adyacente al NA son permisivos a estos factores. Una vez que los nutrientes y las hormonas tienen acceso a las neuronas del NA pueden afectar directamente la actividad neuronal.

Dos tipos principales de neuronas se localizan en el NA, las neuronas proopiomelanocortina (POMC) y las neuronas AgRP (Agouti-related peptide); ambos tipos de neuronas reciben señales  que contiene información acerca del estatus energético. Las neuronas POMC promueven la perdida de peso y las neuronas AgRP promueven la ganancia de peso.  Estas neuronas emiten proyecciones a los centros secundarios  de control del peso corporal como el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo y el hipotálamo lateral.  La actividad de las neuronas de los centros secundarios  puede ser regulada, al menos en parte,  a través de receptores melanocortina tipo 4, pues las neuronas POMC secretan el agonista hormona estimulante de melanocitos α (MSHα) y el AgRP es un agonista inverso de esos receptores.  Las neuronas AgRP también usan los neurotrasmisores  neuropéptido Y y GABA para suprimir la actividad de las neuronas POMC en el NA. Las neuronas POMC, las neuronas AgRP y los receptores melanocortina tipo 4 conforman el sistema melanocortina.

La leptina  es una adipoquina crítica para la regulación  de la homeostasis energética. La señal intracelular de esta hormona  se inicia con la unión  a la forma larga del receptor de leptina (LepRb), el cual experimenta un cambio conformacional en el dominio intracelular y promueve la fosforilación y activación  de Jak2.  La Jak2 activada  fosforila tres residuos tirosina  en el dominio citoplasmático del LepRb (Y985, Y1077 y Y1138), provocando una señal de transducción  que involucra a  las  proteínas STAT3 y STAT5 y a las rutas ERK y PI3K/AKT. El LepRb  es expresado en varios núcleos cerebrales, incluyendo NA, NPV  y las regiones dorsomedial, lateral y ventromedial del hipotálamo. Las mutaciones en leptina, LepRb y sistema melanocortina son las más comunes en la forma monogénica de obesidad en humanos.

La insulina es una hormona pancreática que juega un rol crucial en la homeostasis de la glucosa, pero también contribuye a la regulación del peso corporal.  Aunque la insulina  tiene una acción anabólica (causa ganancia de peso) en órganos periféricos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, en el SNC  actúa como una señal catabólica anorexigénica (causa pérdida de peso).   El receptor de insulina (IR) es expresado ampliamente  en el SNC. La unión de insulina provoca que el IR reclute proteínas conocidas como sustratos del receptor de insulina (IRS). La IRS2 es el principal mediador de las respuestas intracelulares de la insulina  en el cerebro. Una vez activadas, las proteínas IRS provocan la activación de la PI3K y posteriormente de la AKT. Aunque el efecto de la insulina de disminuir la glucemia  en la periferia es mediado por transportadores de glucosa GLUT4 sensibles a insulina, el transporte de glucosa en la mayoría de neuronas  es dependiente  de GLUT3 y, en las glias y células endoteliales cerebrales,  es dependiente de GLUT1. Por lo tanto, la insulina no es necesaria para el transporte de glucosa en la mayoría de células cerebrales. Sin embargo,  en el cerebro, la insulina es importante para la regulación central  de la homeostasis de glucosa y energía.

Leptina e insulina regulan neuronas POMC y AgRP en múltiples niveles. Ellas regulan la transcripción  de POMC y AgRP  a través de la regulación hacia abajo de los factores de transcripción STAT3 y FoxO1, respectivamente, y promueven la expresión de POMC al tiempo que suprimen la expresión de AgRP. FoxO1  también regula la expresión  de la carboxipeptidasa E, la cual es necesaria para la formación de MHSα a partir de la POMC. Leptina e insulina también regulan la actividad de neuronas POMC y AgRP. Por ejemplo,  ambas hormonas actúan sobre las neuronas POMC para incrementar la actividad simpática  en el tejido adiposo y promover la “marronización” del tejido adiposo blanco. Por lo tanto, estas dos señales  hormonales de saciedad regulan la transcripción, la actividad de neuronas melanocortina y la homeostasis de glucosa y energía.   

La leptina necesita entrar al SNC y alcanzar las neuronas blanco para suprimir la ingesta de alimentos y estimular el gasto de energía. La acción de la leptina encuentra tres barreras: la barrera sangre-liquido cerebroespinal, la captación de leptina por  la neurona blanco y la resistencia  a la señal intracelular de leptina.  Primero, la leptina debe salir del torrente sanguíneo y ganar acceso al líquido cerebroespinal. La isoforma corta del receptor de leptina es altamente expresada en los microvasos cerebrales y el plexo coroideo, y es considerada el principal receptor  por el cual la leptina cruza la barrera hemato-encefálica  y la barrera sangre-liquido cerebroespinal. La megalina, expresada por el plexo coroideo, también puede actuar como un receptor para transportar la leptina  de la sangre al líquido cerebroespinal. El endotelio fenestrado de los microvasos de la eminencia media  y las uniones estrechas  entre los tanicitos componen la barrera sangre-liquido cerebroespinal adyacente al NA. La expresión de VEGF-A en los tanicitos modula las propiedades  de esta barrera y la señal ERK promueve el transporte de leptina  a través de los tanicitos para llegar al líquido cerebro espinal. Una vez que la leptina entra al líquido cerebroespinal/cerebro, debe encontrar a su receptor  LepRb en las neuronas blanco.  La señal intracelular de leptina  puede ser regulada hacia abajo por  moléculas  como PTP-1B, TC-PTP, SOCS3 y endospanina 1, las cuales actúan sobre JAK2, STAT3, LepRb y la endocitosis  de LepRb, respectivamente.

La administración periférica de insulina aumenta su concentración en el líquido cerebroespinal, lo que indica que la insulina periférica  cruza la barrera hemato-encefálica y  sirve como señal de saciedad  en el SNC. Los estudios cinéticos indican que el transporte de insulina del plasma al líquido cerebro espinal involucra un mecanismo saturable, este transporte disminuye en los estados de resistencia a la insulina. La megalina, como ocurre en algunos sitios periféricos,  puede trabajar como transportador de insulina en la barrera sangre-líquido cerebroespinal. La PTP-1B y la SOCS3 causan resistencia a la insulina a nivel del IR y las proteínas IRS, respectivamente. 

La obesidad inducida por dieta causada por la ingesta de una dieta crónica rica en grasas provoca resistencia central a la leptina, inicialmente afecta el acceso central  de leptina y posteriormente causa resistencia a la leptina en el SNC. La obesidad está asociada  con disminución  del transporte de leptina  a través de la barrera hemato-encefálica en ratas y humanos, lo cual explica  porque los humanos obesos, a pesar de los altos niveles circulantes, tienen bajos niveles de leptina en el líquido cerebroespinal. En el hipotálamo, la obesidad inducida por dieta no causa una resistencia uniforme a la leptina, la resistencia se presenta principalmente en el NA y el área tegmental ventral, pero no en hipotálamo lateral, hipotálamo ventromedial e hipotálamo dorsomedial.  El envejecimiento altera la acción  de la leptina en el hipotálamo,  pues está asociado  con regulación hacia abajo de la expresión de megalina, disminución de la captación  de leptina, disminución de los niveles de receptor de leptina e incremento de los niveles de PTP1B.  

La acción central de la insulina también es atenuada por el envejecimiento y la obesidad inducida por dieta. En humanos obesos, los niveles de insulina en el líquido cerebroespinal son bajos en comparación con los altos niveles circulantes. La expresión de IR disminuye con el envejecimiento en el SNC, especialmente en hipotálamo, corteza cerebral e hipocampo. En condiciones de obesidad, la administración central de insulina falla en reducir la ingesta de alimentos y la aplicación intranasal  de insulina mejora la sensibilidad periférica a la insulina en sujetos delgados pero no en hombres obesos, lo que indica que la obesidad también causa resistencia central a la insulina.

La inflamación hipotalámica es producida durante la obesidad inducida por dieta en roedores y humanos, las cantidades excesivas de ácidos grasos en la dieta  causan inflamación en el hipotálamo y provocan obesidad.  El consumo de una dieta rica en ácidos grasos saturados promueve inflamación, gliosis y estrés neuronal  en el hipotálamo mediobasal.  Los ácidos grasos saturados pueden activar la ruta de señalización dependiente  de receptores toll 2 y 4 e inducir la señal pro-inflamatoria  mediada por JNK y NF-κB. Las excesivas cantidades  de ácidos grasos libres, glucosa y aminoácidos debido a la sobre nutrición inducen estrés de retículo endoplásmico y estrés oxidativo, lo cual promueve  la activación de la señal pro-inflamatoria y una autofagia defectuosa. Estos cambios inducidos metabólicamente en el hipotálamo causan señales intracelulares defectuosas de leptina e insulina, lo cual conduce  a la resistencia leptina/insulina. Las señales pro-inflamatorias en el hipotálamo también están involucradas en el envejecimiento. Por lo tanto, la inflamación hipotalámica, específicamente la activación  de microglias y la inducción  de la señal NF-κB, está involucrada  en la obesidad inducida por dieta y la obesidad  dependiente de edad, las cuales son acompañadas por resistencia central a leptina/insulina.

La sirtuina 1(SIRT1) es una desacetilasa dependiente  de NAD⁺ y a la vez una molécula sensora de energía responsable de promover una longevidad saludable a través de la restricción calórica. La restricción calórica previene la resistencia central a la leptina  asociada con el  envejecimiento en ratas. En los tejidos periféricos, la SIRT1 promueve la oxidación de ácidos grasos y mejora la sensibilidad a la insulina. En ratones, los niveles aumentados  de SIRT1en las neuronas POMC mejoran la sensibilidad a la leptina y el gasto de energía mientras que, en las neuronas AgRP, el incremento en los niveles de SIRT1  disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal. Por otra parte, la manipulación genética de Sirt1 en neuronas  factor esteroidogénico 1 (SF1)-positivas del hipotálamo ventromedial altera la sensibilidad a la leptina, al tiempo que modula la captación de glucosa  en músculo esquelético vía sistema nervioso simpático.  Por lo tanto, la SIRT1 estimula el gasto de energía, suprime la ingesta de alimentos y regula la homeostasis  de la glucosa en neuronas POMC, neuronas AgRP y neuronas SF1-positivas, respectivamente. La degradación  de la SIRT1 in vitro e in vivo  podría ser regulada por el sistema ubiquitina-proteasoma en el hipotálamo y posiblemente en otros tejidos.

¿Cómo mejora la sensibilidad central a leptina/insulina la SIRT1? La SIRT1 puede regular hacia abajo proteínas que promueven resistencia a la leptina como PTP1B, TC-PTR y SOCS3. También promueve la sensibilidad a la insulina porque suprime la PTB1B (que también contribuye a la resistencia a la insulina), promueve la función de IRS2 y regula hacia abajo al factor de transcripción FOXO1 promoviendo su degradación.  La regulación hacia abajo  de la señal NF-κB también mejora la sensibilidad central leptina/insulina porque la SIRT1 suprime  la subunidad p65RelA del NF-κB. Por otra parte, un estudio reciente demuestra que los niveles de SIRT1 disminuyen con la edad en las microglias y la deficiencia de SIRT1 en esas celulas  juega un rol causal  en el déficit de memoria mediado por el envejecimiento en ratones. Sin embargo, las acciones de la SIRT1 de las microglias en el contexto de la obesidad inducida por  envejecimiento o por dieta, aún no están claras.  Otros candidatos para los efectos reguladores de la SIRT1 en la sensibilidad  central leptina/insulina son la autofagia y el estrés de  retículo endoplasmático. La SIRT1 regula ambos fenómenos  a través de sustratos  como LC3, Atg5, Atg7, Atg8 y XBP1s; pero estas hipótesis necesitan ser examinadas experimentalmente. Adicionalmente, la Sirt1 puede influir  en la regulación epigenética  modificando histonas y afectando la metilación del ADN a través de DNMT1 y MeCP2.

Hasta el presente no existe un marcador confiable  de la función in vivo de la SIRT1, por esta razón los investigadores generalmente usan para ese fin los cambios  en el contenido de NAD⁺ y los niveles de SIRT1 durante el envejecimiento y la obesidad inducida por dieta. El contenido de NAD⁺ en el cerebro disminuye con la edad en humanos y roedores.  En ratones, el contenido de NAD+ en el hipotálamo  disminuye significativamente en la obesidad inducida por dieta. La nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), una enzima esencial en la conversión de nicotinamida en  nicotinamida mononucleótido, existe en dos formas (intracelular y extracelular) en los mamíferos. El cerebro expresa NAMPT intracelular en niveles muy bajos  y en múltiples órganos, los niveles de NAMPT disminuyen con el envejecimiento.  La forma extracelular de NAMPT es secretada por el tejido adiposo y afecta las concentraciones de NAD⁺ en el hipotálamo. El cerebro toma de la circulación NAMPT extracelular  y nicotinamida mononucleótido  para la biosíntesis de NAD⁺, pero los aportes  de estos precursores disminuye con la edad. La suplementación con estos precursores  previene efectivamente la obesidad inducida por dieta  y la diabetes inducida por el envejecimiento en ratones. Por otra parte, los niveles de SIRT1 en el NA también disminuyen con la edad. Esta disminución  en los niveles de SIRT1 no necesariamente es resultado directo  de los nutrientes de la dieta sino  de cambios metabólicos en el hipotálamo  o en la periferia  causados por sobre nutrición crónica. La señal pro-inflamatoria  podría estar subyacente  a la disminución de los niveles de SIRT1 en el NA durante el envejecimiento  y la obesidad inducida por dieta.

En conclusión, la resistencia central a leptina e insulina es un mecanismo común  para la ganancia  de peso causada por envejecimiento y dieta. La SIRT1 hipotalámica  puede mejorar estas alteraciones  actuando sobre varios factores que causan resistencia central a leptina e insulina.  El envejecimiento y la dietas que promueven ganancia de peso suprimen la función de la SIRT1 en el hipotálamo afectando los niveles de SIRT1 y NAD⁺, la cual es requerida para la actividad de la SIRT1.  La restauración de la función de la SIRT1 en el hipotálamo puede prevenir la ganancia de peso  causada por el envejecimiento. Por lo tanto, previniendo la perdida dependiente de edad de la función de SIRT1 en el hipotálamo podría mejorarse  la acción de factores humorales en el hipotálamo y por consiguiente la regulación central  del balance energético.

Fuente: Sasaki T (2015). Age-associated weight gain, leptin, and SIRT1: a possible role for hypothalamic SIRT1 in the prevention of weight gain and aging through modulation of leptin sensitivity. Frontiers in Endocrinology 6:109.