Rol del FGF21 en la regulación del gasto de energía

El tejido adiposo, funcionalmente puede ser dividido en dos depósitos principales, blanco y marrón. El tejido adiposo blanco  se caracteriza  por la presencia  de adipocitos grandes uniloculares cuya función principal es el almacenamiento de energía y la liberación de ácidos grasos  durante el ayuno y la inanición. El tejido adiposo marrón se caracteriza por la presencia de células más pequeñas con gotas de lípidos multiloculares. La principal función del tejido adiposo marrón es la producción de calor, la cual es activada a través de la función de la proteína desacopladora 1(UCP1). Como indica su nombre, la UCP1 desacopla la oxidación  a partir de la fosforilación y  dispara un ciclo  que produce calor. Además de los adipocitos marrones clásicos localizados principalmente en los depósitos interescapulares, existen otros adipocitos, similares a los marrones, llamados beige o brite que se encuentran principalmente en los depósitos de tejido adiposo blanco.  El origen de estas células, sin embargo, es materia de debate. Durante la exposición al frio el sistema nervioso simpático activa al tejido adiposo marrón a través de la secreción de catecolaminas que estimulan receptores adrenérgicos β3 en la superficie de los adipocitos.  En ratas, el tejido adiposo marrón  es responsable  de 80% del exceso de la producción de calor durante la exposición al frio. En recién nacidos humanos, el rol del tejido adiposo marrón  en la protección de la hipotermia ha sido muy apreciado. Estudios recientes demuestran que el tejido adiposo marrón también contribuye a la producción de calor en adultos humanos. La repetida exposición al frio provoca el reclutamiento  de grasa marrón en humanos  e incrementa el gasto de energía inducida por el frio. Varios factores incluyendo al  factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), activan la grasa parda. El FGF21  está involucrado en el reclutamiento de células  en el tejido adiposo marrón  y en la activación de la grasa parda endógena.

El FGF21 es miembro de la familia de factores de crecimiento fibroblástico (FGF), los cuales inicialmente  fueron implicados  en el desarrollo embrionario  regulando la proliferación y diferenciación  así como la morfogénesis de órganos. El espectro se ha expandido recientemente y actualmente se acepta  que la señal FGF juega un importante rol en la patogenia de varias enfermedades. Esto es especialmente cierto para el FG21, el cual es un nuevo blanco  terapéutico para la regulación del metabolismo del cuerpo.  El FGF21 fue clonado en el año 2000 como una citoquina hepática con función desconocida. Cinco años más tarde se demostró que el FGF21 es un importante factor en la regulación de la captación de glucosa en adipocitos maduros. La inyección sistémica  de FGF21 en animales reduce significativamente los niveles circulantes de glucosa y triglicéridos. Por otra parte, la sobre expresión de FGF21 causa  un marcado incremento de la ingesta de alimentos en condiciones  de abundante comida y grasas, lo que sugiere que el gasto de energía y/o la captación de nutrientes es inducida en estos animales. Estos hallazgos identifican al FGF21 como un regulador  de la utilización metabólica  de sustancias que contienen energía.

El FGF21 es expresado  en hígado, páncreas, corazón, tejido adiposo y músculo. En humanos, la expresión de FGF21 es inducida después del nacimiento en repuesta a la ingesta de leche  durante la succión del pezón a través de la acción de PPARα. En animales en condiciones de termoneutralidad, solamente el hígado expresa FGF21 en niveles  comparables a los de tejido adiposo marrón activado. La señal FGF21 utiliza la clásica ruta de señalización FGFR pero, a diferencia de otros FGF, no se une directamente al receptor. El FGF21 lleva a cabo su función a través del receptor transmembrana β-kloto, el cual es un co-receptor FGFR con alta expresión en  hígado, tejido adiposo y sistema nervioso central. Los ratones que carecen de β-kloto presentan defectos de desarrollo que incluyen retardo del crecimiento y reducción de los niveles de UCP1 en el tejido adiposo marrón, lo que sugiere que estos animales tienen menos gasto de energía. Dado que la actividad del tejido adiposo marrón es estrechamente regulada por el sistema nervioso simpático no está claro si los efectos sistémicos del FGF21 son debidos a una regulación autónoma de la actividad del tejido adiposo marrón o si este efecto es mediado por el sistema nervioso simpático. El efecto central del FGF21 ha sido demostrado mediante la inyección intracerebroventricular de FGF21, la cual similar a la inyección sistémica de FGF21, incrementa el gasto de energía, la captación  de nutrientes y la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la administración central de FGF21 falla en reducir el peso corporal y el tamaño del tejido adiposo, lo que sugiere que los efectos del FGF21 son mediados periféricamente y centralmente. Además de su función endocrina. El FGF21 puede tener funciones autocrinas y paracrinas.

Estudios recientes demuestran que la inyección de FGF21 en animales produce un incremento  de la masa de tejido adiposo marrón y concomitantemente un incremento en la expresión  de UCP1 en el tejido adiposo marrón, efecto que se pierde en condiciones de termoneutralidad.  Por otra parte, algunos estudios reportan que el efecto sobre la pérdida de peso  es retenido cuando el FGF21 es inyectado  en ratones UCP1KO, lo que sugiere que este efecto  es independiente de la activación del tejido adiposo marrón. Sin embargo, otros estudios reportan que el efecto del FGF21 sobre la pérdida de peso es mediado a través de la activación del tejido adiposo marrón. Dado que algunos efectos  del FGF21 son abolidos en los ratones UCP1KO, surge la pregunta sobre cómo el FGF21 reduce la pérdida de peso de manera independiente de la UCP1. Esto requiere un detallado análisis de la regulación del balance energético.  La mayoría de tejidos contribuye a la tasa metabólica y al consumo de oxigeno  de un organismo y en el estado adulto la mayoría de calorías ingeridas se pierde finalmente como calor. Por otra parte, la contribución de los diferentes tejidos a la tasa metabólica (independiente de ejercicio)  depende principalmente  del fondo genético y la temperatura ambiental. En este contexto, la pregunta es si el FGF21  actúa como una molécula de retroalimentación fisiológica  de los tejidos termogénicamente activos  para integrar información acerca de la capacidad disponible y si esta alteración sensibiliza a otros tejidos  a la acción del FGF21. Es bien conocido que la deficiencia genética de UCP1 induce obesidad en ratones que viven en termoneutralidad. La función UCP1  es el principal disparador  de la termogénesis en el tejido adiposo marrón  y la pérdida de  UCP1 produce una disminución del gasto de energía y por consiguiente obesidad. Sin embargo, varios estudios no comparten este paradigma y reportan que bajo ciertas condiciones la pérdida de UCP1 puede proteger contra la obesidad inducida por dieta. Sobre la base de estas diferencias, varios investigadores han estudiado la producción de calor adrenérgica independiente de UCP1 con resultados controversiales que sugieren que estos efectos podrían  ser debidos a incrementos en la termogénesis independiente de UCP1 en el tejido adiposo blanco. Hasta el presente no está claro cómo son regulados estos procesos termogénicos. El desacoplamiento a nivel de la membrana mitocondrial ha sido propuesto como posible mecanismo. 

En conclusión, los efectos metabólicos del FGF21 tienen amplia aceptación, pero los mecanismos  por los cuales el FGF21 regula la pérdida de peso  no son completamente conocidos. El FGF21 induce pérdida de peso  y reducción de algunos parámetros metabólicos claves en ratones UCP1KO. Mientras algunos de estos efectos son conservados  y por lo tanto son independientes de UCP1, otros son afectados. Es posible que bajo condiciones fisiológicas los efectos del FGF21  sean mediados principalmente por el tejido adiposo marrón a través de la UCP1, pero en condiciones anormales como la deficiencia de UCP1, estos efectos podrían ser mediados por otros tejidos.

Fuente: Straub L y Wolfrum C (2015). FGF21, energy expenditure and weight loss. How much brown fat do you need? Molecular Metabolism 4: 605-609.