Insulina, envejecimiento y cerebro.

La insulina influye en todos los aspectos  de la fisiología humana. Además de regular la homeostasis de la glucosa, la insulina contribuye  a procesos neurobiológicos apoyando funciones conductuales, celulares, bioquímicas y moleculares. En la literatura, la evidencia  que relaciona al envejecimiento y la señal insulina incluye la prolongación  de la vida en roedores a través de mutaciones genéticas que afectan rutas de señalización  de la insulina o a través de intervenciones  que regulan hacia abajo rutas sensoras de nutrientes como la restricción calórica. Otros estudios incluyen datos sobre el rol de la diabetes tipo 2 en el síndrome de envejecimiento acelerado y la mayor incidencia  de resistencia a la insulina con la edad.  En nematodos, las manipulaciones neurales específicas de la señal insulina han sido relacionadas con el envejecimiento. La insulina es producida en el cerebro de estos organismos. En mamíferos y humanos, el receptor de insulina (IR) es altamente  expresado en muchas áreas cerebrales, pero no está claro si la insulina es producida en el cerebro.

Inicialmente, la insulina, descubierta en 1921, fue considerada una hormona periférica incapaz de  cruzar  la barrera hematoencefálica (BHE). Sin embargo, en 1967,  Margolis y Altszuler demostraron en perros que la concentración de insulina en el líquido cerebroespinal  aumenta después de un incremento en la insulina plasmática, lo que sugiere que la insulina es capaz de cruzar la BHE. En 1978, Havrankova y colaboradores demostraron la amplia presencia  de IR en el sistema nervioso central (SNC) de la rata. Posteriormente estos investigadores reportaron altos niveles  de insulina en extractos de cerebro de rata y encontraron que la concentración de insulina en el SNC era considerablemente mayor  que su concentración en la circulación. Sobre la base de estos resultados propusieron un rol fisiológico para la insulina en el SNC. En la década de los años 80, las investigaciones proporcionaron evidencia  que la insulina de la circulación periférica cruza la BHE. En 1983, Dorn y colaboradores demostraron que el cerebro humano contiene insulina en mayores concentraciones que la sangre, con el hipotálamo como el sitio de mayor concentración. Más aún, estos investigadores demostraron la presencia de altas concentraciones  de insulina  en cerebro y medula espinal  de cadáveres de humanos, ratones y ratas.  En los últimos años, con el desarrollo de métodos no invasivos, aumentaron los estudios sobre los efectos de la insulina  en el cerebro. Estos estudios, demostraron, por ejemplo, el rol clave que la señal insulina tiene en el hipotálamo  en  la regulación de la producción hepática de glucosa y la ingesta de alimentos.

La disponibilidad de insulina en el cerebro es estrictamente regulada y puede alcanzar niveles altos, pero la fuente de esa insulina -periférica o sintetizada en el cerebro-  es aún una pregunta  sin respuesta definitiva. Hay evidencia  de un transporte de insulina selectivo, regulado, dependiente del tiempo, mediado por transportador y saturable. Además de su paso a través de la BHE, existe un acceso directo de insulina al líquido cerebroespinal. Esta ruta alternativa puede ocurrir  a través de regiones circunventriculares  que carecen de BHE como el área postrema.  A diferencia de la BHE que contiene uniones estrechas, los capilares  en las regiones circunventriculares son porosos por lo que permiten la difusión libre y directa de sustancias plasmáticas  en estas áreas. La ruta a través de la cual la insulina  accede al cerebro tiene implicaciones  para la tasa  de convección y difusión, así como también para la distribución de insulina en el parénquima cerebral.

En algunos modelos animales, la insulina es sintetizada por neuronas en el cerebro y, como neuropéptido, ejerce acciones locales y remotas, incluyendo la regulación de la homeostasis. En humanos, sin embargo, la insulina es producida principalmente  en el páncreas, lo cual ha dado lugar a la pregunta acerca si  en los humanos también puede ser considerada un neuropéptido. Los criterios para clasificar a una sustancia como neuropéptido  incluyen la expresión del gen y la biosíntesis por neuronas, almacenamiento y liberación regulada por demanda y la capacidad para modular o mediar el funcionamiento neural a través de receptores. Aunque el IR es  abundante en muchas áreas y núcleos  del cerebro, aún no está claro si la insulina es producida en el cerebro. Por lo tanto, siguiendo estrictamente los criterios de la definición de neuropéptido,  es aún tema de debate si la insulina de mamíferos  es un verdadero neuropéptido.  

La evidencia a favor de la síntesis de insulina en el cerebro deriva principalmente de estudios in vitro, incluyendo un estudio de Clarke y colaboradores en 1986  que demuestra la síntesis y liberación de insulina por neuronas y células gliales en cultivo de cerebro de rata. En este estudio,  después de la despolarización de la membrana de las neuronas, la insulina fue liberada de manera bifásica como ocurre en las células β del páncreas.  En 1990, Schechter y colaboradores  proporcionaron evidencia in vitro e in vivo  de la síntesis de novo de insulina en cerebro de mamíferos. La evidencia in vitro incluye  la demostración  de ARNm  de proinsulina en neuronas  en cultivo de cerebro de rata fetal. En estudios in vivo, la presencia de ARNm de proinsulina y la inmunoreacción  de insulina fueron detectadas en retículo endoplásmico rugoso,  aparato de Golgi, citoplasma, axón, sinapsis y dendritas de cerebro de rata fetal. 

La señal insulina en el cerebro, como en los tejidos periféricos,  ocurre principalmente  a través de la ruta IR, la cual contiene varios nodos críticos de interacción con otras rutas de señalización. La activación  de la cascada de señalización  de la insulina comienza con su unión al IR, el cual pertenece  a la familia de receptores tisosina quinasa,  la autofosforilacion del IR es esencial para su activación. Una vez activado, el IR fosforila proteínas sustrato de receptor de insulina (IRS). Las proteínas IRS también son activadas por la unión del IGF-1 a su receptor. Entonces, las proteínas URS representan un nodo crítico  de conversión de las cascadas de señalización  insulina e IGF-1 y su interacción con otras rutas  como la señal citoquina. Las proteínas IRS fosforiladas, además de activar la ruta Ras-proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK), sirven como sitio para el ensamblaje y la activación de, entre otras, la fosfoinositol-3 quinasa (PI3K),  la cual genera al segundo mensajero lípido fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). La PI3K representa otro nodo crítico de interacción con otras rutas de señalización, incluyendo la c-Jun-N-quinasa terminal (JNK). Niveles elevados de  PI3K activan a la proteína quinasa dependiente de fosfoinositosido-1 (PDK1) y a la AKT. La AKT representa otro nodo crítico de interacción con el blanco  de rapamicina de mamífero (mTOR). Los blancos  de AKT incluyen a la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3), al sustrato de AKT de 160 kDa (AS160, cuya fosforilación es requerida  para la translocación  a la membrana plasmática del transportador  de glucosa GLUT4) y a factores de transcripción FOXO. La fosforilación de FOXO induce su translocación  al núcleo, lo cual causa cambios profundos en la transcripción  de factores claves implicados en el metabolismo, la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la resistencia al estrés oxidativo.

En humanos y mamíferos superiores, el IR está  ampliamente distribuido  en tejidos periféricos, con  funciones  en el transporte  de glucosa en las células, inhibición de la producción hepática de glucosa e incremento  de la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo. El IR es un tetrámero con dos subunidades α y dos subunidades β, Las subunidades del IR cerebral difieren estructuralmente de las subunidades del IR periférico porque son de menor peso molecular y pueden resistir la exposición a altas concentraciones  de insulina sin tener regulación hacia abajo. El cerebro de mamífero tiene IR específicos, los cuales son de dos tipos. Uno es el tipo específico neuronal/neurona, el cual es abundante en neuronas y el segundo tipo  es el neuronal/periférico, con menor densidad en células gliales.  El IR es altamente expresado en las neuronas con altas concentraciones  en cuerpos celulares y  sinapsis y menos abundante en las células gliales. En el cerebro, el IR es altamente expresado en bulbo olfatorio, hipotálamo, hipocampo, cerebelo, amígdala y corteza cerebral.

La evidencia acumulada sugiere que las concentraciones regionales específicas de IR reflejan funciones asociadas con regiones cerebrales particulares. Por ejemplo, la rica expresión del IR en hipotálamo y sistema límbico incluyendo hipocampo, corteza piriforme y amígdala, áreas que se conectan recíprocamente y se comunican unas con otras, sugiere un rol en las emociones y las funciones cognitivas superiores, particularmente aprendizaje y memoria. Las mayores concentraciones de IR se encuentran en hipocampo, el cual está involucrado en el proceso de memoria espacial, lo que sugiere un rol de la insulina en el aprendizaje y la memoria declarativa. La insulina también está involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos, lo cual es consistente  con la alta concentración  de IR en bulbo olfatorio e hipotálamo.  Más aún, la alta concentración de IR en el plexo coroideo sugiere que puede ser requerido  para el transporte  de insulina periférica  a través de la barrera sangre-liquido cerebroespinal.

La insulina, la hormona anabólica más potente identificada hasta ahora, tiene funciones metabólicas y no metabólicas. La insulina regula la ingesta de alimentos, la homeostasis de glucosa, lípidos y energía y estimula la síntesis –e inhibe la degradación- de glucógeno, triglicéridos y proteínas. Esta involucrada también en la regulación de la conducta hedónica y en el control no homeostático de la ingesta de alimentos y otras sustancias vía procesos de recompensa. La presencia de insulina e IR en el cerebro indica que es un órgano  blanco para la insulina. En efecto, la insulina juega un rol clave en la plasticidad sináptica, la apoptosis, la reproducción y el crecimiento. Adicionalmente, se ha sugerido que ejerce efectos neurotróficos sobre neuronas del SNC. La insulina incrementa la síntesis de proteínas neuronales y la expresión de proteínas del citoesqueleto, el crecimiento, la migración y la diferenciación de neuritas, la formación de sinapsis, la supervivencia neuronal, el desarrollo de circuitos y el tráfico de receptores postsinápticos de neurotransmisores. La evidencia a favor del rol de la insulina como neurotransmisor en el SNC incluye observaciones que indican que: (i) la insulina está presente en neuronas, (ii) las neuronas contiene IR específicos y (iii) la insulina afecta la descarga neuronal  y el metabolismo de catecolaminas. La insulina también afecta la función de la BHE, incluyendo la capacidad de transportar de otras sustancias. Además del plexo coroideo, los sitios de unión de insulina se han descrito en células endoteliales cerebrales. La insulina también tiene propiedades neuroprotectoras y juega un rol importante en procesos cognitivos como la atención, el aprendizaje y la memoria.   En humanos, se ha demostrado que la aplicación directa de insulina en el SNC mejora la memoria y la cognición. En suma: la insulina está involucrada  en atributos que son esenciales para un envejecimiento saludable.

El cerebro juega un rol clave en el mantenimiento de la homeostasis, es decir,  la capacidad para mantener los parámetros vitales dentro de límites estrechos, a pesar de las fluctuaciones en el ambiente externo. La homeostasis metabólica requiere la integración de numerosos factores por el hipotálamo y estructuras cerebrales vecinas, para producir una respuesta coordinada al flujo de combustibles. La insulina es uno de esos factores  e informa al cerebro  sobre el estatus energético. El rol de la insulina en la regulación central de la homeostasis energética fue sugerido a partir de la observación que la insulina circula en proporción a la masa grasa en la mayoría de mamíferos y que la administración intra-cerebroventricular de insulina en monos resulta en reducción en la ingesta de alimentos y el peso corporal. Las neuronas reguladoras  del sistema nervioso autónomo en el hipotálamo y el tallo cerebral son responsables del mantenimiento de la homeostasis energética y los cambios funcionales  en estas áreas están asociados con el desarrollo de diabetes. Por otra parte, la unión de insulina al IR y la activación de la ruta PI3K en neuronas del hipotálamo que responden a la glucosa han sido implicadas en los efectos centrales de la insulina sobre la producción hepática de glucosa. La insulina también está involucrada  en la regulación de la homeostasis energética vía IR en el hipotálamo ventromedial y actúa sobre el cerebro para suprimir la ingesta de alimentos. Entonces, la insulina  actúa como un factor de saciedad, un hallazgo que es apoyado  por la observación que la respuesta de las neuronas excitadas por glucosa en los núcleos ventrolateral y ventromedial del hipotálamo para disminuir la glucosa  es facilitada por la insulina.

En humanos, la preservación de la sensibilidad a la insulina ha sido asociada con longevidad.  La resistencia a la insulina  predice el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, cáncer y diabetes tipo 2. Los mecanismos sugeridos  que contribuyen a la disminución  de la sensibilidad a la insulina en la vejez incluyen; (i) defectos  en la acción de la insulina por alteraciones a nivel de receptor y post-receptor, (ii) disminución en la oxidación de glucosa estimulada por insulina,  (iii) reducción  en la respuesta de las células β a la glucosa y (iv) alteración de la captación de glucosa mediada por insulina  e incapacidad  para suprimir la producción hepática  de glucosa.  Los factores adquiridos más comunes que causan resistencia a la insulina son la obesidad y el estilo de vida sedentario. El incremento en la adiposidad visceral  está asociada con mayor secreción de citoquinas inflamatorias y la inducción de resistencia a la insulina. Por otra parte, el exceso de nutrientes  resulta en una  aumentada  exposición de células y tejidos a niveles elevados  de glucosa y ácidos grasos. Esta exposición puede activar varias rutas inflamatorias intracelulares, provocar disfunción mitocondrial, mayor producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) e inducir resistencia a la leptina y la insulina.  Las ROS pueden tener efectos estimuladores  e inhibidores sobre la señal insulina. En condiciones fisiológicas normales, la activación óptima  del IR requiere de NADPH oxidasa en muchos tipos de células. Adicionalmente, niveles bajos de ROS pueden activar al IR de manera independiente de insulina. Por el contrario, los niveles elevados de ROS o la exposición prolongada inhiben la señal insulina e inducen resistencia a la insulina.  Si los órganos periféricos como músculo esquelético y tejido adiposo responden menos a la insulina, la euglucemia se mantendrá por la capacidad del páncreas  de hipersecretar insulina.  Sin embargo, la exposición a continuos brotes   de hiperinsulinemia puede sobre estimular a los tejidos que mantienen respuesta normal a la insulina, como el hígado, lo cual resulta en un perfil de lípidos pro-aterogénico.  Otros datos implican a la adiponectina, una adipoquina anti-inflamatoria secretada por el tejido adiposo,  en la asociación entre resistencia a al insulina  y duración de vida. Los efectos de la adiponectina sobre la sensibilidad periférica a la insulina también implican efectos centrales sobre la reducción  de la inflamación hipotalámica inducida por dietas ricas en grasas.

La inflamación crónica es parte de la remodelación regular que facilita la reparación tisular. Sin embargo, una respuesta inflamatoria persistente  puede provocar degeneración tisular  por activación de leucocitos, citoquinas o deposición de colágeno. Una estructura clave en donde se relacionan la inflamación y el envejecimiento es el hipotálamo. La dieta rica en grasas induce inflamación hipotalámica, la cual ha sido involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina y obesidad. La dieta rica en grasas  induce la activación molecular y funcional  de la ruta de señalización de insulina acompañada por la expresión  de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β, TNFα e IL-6) y proteínas de la respuesta inflamatoria en el hipotálamo. Más aún, la inflamación hipotalámica disminuye la eficacia de la insulina administrada centralmente para inhibir la lipolisis antes del inicio de la resistencia periférica a la insulina en el tejido adiposo blanco.  Investigaciones recientes en ratones han demostrado que la inflamación hipotalámica inducida por una dieta rica en grasas ocurre rápidamente  y es mediada por la hiperactivación  de las microglias hipotalámicas, la cual está asociada con gliosis en el núcleo arcuato y una eventual reducción  en el número  de neuronas POMC, claves en la regulación  de la homeostasis  energética y la adiposidad .Las microglias son macrófagos residentes  que juegan un importante rol en el aclaramiento  de restos celulares vía fagocitosis y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias que reclutan  otras células inmunes en el sitio de la lesión en el SNC. Después de la lesión, son reclutados  macrófagos M2 derivados de monocitos en el sitio de la lesión, los cuales tienen un rol esencial en la resolución de la inflamación.   La actividad anti-inflamatoria de los macrófagos M2, a través de la expresión de IL-10, es requerida para la regulación de las microglias activadas. Adicionalmente, su expresión de enzimas que degradan la matriz  favorece el recrecimiento axonal. Las células T específicas del SNC facilitan el reclutamiento de macrófagos M2 a través del plexo coroideo.

En conclusión, la insulina, además de su acción en órganos periféricos como el hígado, el músculo y el tejido adiposo, afecta características importantes del metabolismo de la glucosa  a través de mecanismos centrales. La señal insulina ha sido relacionada con la longevidad en diversos organismos desde nematodos hasta mamíferos. Mientras la insulina es claramente un neuropéptido en los nematodos, aun no está claro  cómo la insulina contribuye a las diferencias en el metabolismo de la glucosa en el contexto de condiciones asociadas con el envejecimiento acelerado, como la obesidad, y el  envejecimiento retardado, como la longevidad de sujetos saludables. Datos recientes indican que la obesidad está asociada con disminución de la acción de la insulina en el cerebro. Los potenciales mecanismos que contribuyen al déficit de la acción de la insulina en el cerebro están relacionados con alteraciones en el transporte de insulina de la periferia al cerebro y la reducción  de la sensibilidad a la insulina en el cerebro debido a inflamación hipotalámica.  Por el contrario, la longevidad de sujetos saludables  está asociada con la preservación de la acción de la insulina en el cerebro.

Fuente: Akintola AA y van Heemst D (2015). Insulin, aging, and the brain: mechanisms and implications.  Frontiers in Endocrinology 6: Article 13.