Rol del FGF21 en la regulación del gasto de energía

El tejido adiposo, funcionalmente puede ser dividido en dos depósitos principales, blanco y marrón. El tejido adiposo blanco  se caracteriza  por la presencia  de adipocitos grandes uniloculares cuya función principal es el almacenamiento de energía y la liberación de ácidos grasos  durante el ayuno y la inanición. El tejido adiposo marrón se caracteriza por la presencia de células más pequeñas con gotas de lípidos multiloculares. La principal función del tejido adiposo marrón es la producción de calor, la cual es activada a través de la función de la proteína desacopladora 1(UCP1). Como indica su nombre, la UCP1 desacopla la oxidación  a partir de la fosforilación y  dispara un ciclo  que produce calor. Además de los adipocitos marrones clásicos localizados principalmente en los depósitos interescapulares, existen otros adipocitos, similares a los marrones, llamados beige o brite que se encuentran principalmente en los depósitos de tejido adiposo blanco.  El origen de estas células, sin embargo, es materia de debate. Durante la exposición al frio el sistema nervioso simpático activa al tejido adiposo marrón a través de la secreción de catecolaminas que estimulan receptores adrenérgicos β3 en la superficie de los adipocitos.  En ratas, el tejido adiposo marrón  es responsable  de 80% del exceso de la producción de calor durante la exposición al frio. En recién nacidos humanos, el rol del tejido adiposo marrón  en la protección de la hipotermia ha sido muy apreciado. Estudios recientes demuestran que el tejido adiposo marrón también contribuye a la producción de calor en adultos humanos. La repetida exposición al frio provoca el reclutamiento  de grasa marrón en humanos  e incrementa el gasto de energía inducida por el frio. Varios factores incluyendo al  factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), activan la grasa parda. El FGF21  está involucrado en el reclutamiento de células  en el tejido adiposo marrón  y en la activación de la grasa parda endógena.

El FGF21 es miembro de la familia de factores de crecimiento fibroblástico (FGF), los cuales inicialmente  fueron implicados  en el desarrollo embrionario  regulando la proliferación y diferenciación  así como la morfogénesis de órganos. El espectro se ha expandido recientemente y actualmente se acepta  que la señal FGF juega un importante rol en la patogenia de varias enfermedades. Esto es especialmente cierto para el FG21, el cual es un nuevo blanco  terapéutico para la regulación del metabolismo del cuerpo.  El FGF21 fue clonado en el año 2000 como una citoquina hepática con función desconocida. Cinco años más tarde se demostró que el FGF21 es un importante factor en la regulación de la captación de glucosa en adipocitos maduros. La inyección sistémica  de FGF21 en animales reduce significativamente los niveles circulantes de glucosa y triglicéridos. Por otra parte, la sobre expresión de FGF21 causa  un marcado incremento de la ingesta de alimentos en condiciones  de abundante comida y grasas, lo que sugiere que el gasto de energía y/o la captación de nutrientes es inducida en estos animales. Estos hallazgos identifican al FGF21 como un regulador  de la utilización metabólica  de sustancias que contienen energía.

El FGF21 es expresado  en hígado, páncreas, corazón, tejido adiposo y músculo. En humanos, la expresión de FGF21 es inducida después del nacimiento en repuesta a la ingesta de leche  durante la succión del pezón a través de la acción de PPARα. En animales en condiciones de termoneutralidad, solamente el hígado expresa FGF21 en niveles  comparables a los de tejido adiposo marrón activado. La señal FGF21 utiliza la clásica ruta de señalización FGFR pero, a diferencia de otros FGF, no se une directamente al receptor. El FGF21 lleva a cabo su función a través del receptor transmembrana β-kloto, el cual es un co-receptor FGFR con alta expresión en  hígado, tejido adiposo y sistema nervioso central. Los ratones que carecen de β-kloto presentan defectos de desarrollo que incluyen retardo del crecimiento y reducción de los niveles de UCP1 en el tejido adiposo marrón, lo que sugiere que estos animales tienen menos gasto de energía. Dado que la actividad del tejido adiposo marrón es estrechamente regulada por el sistema nervioso simpático no está claro si los efectos sistémicos del FGF21 son debidos a una regulación autónoma de la actividad del tejido adiposo marrón o si este efecto es mediado por el sistema nervioso simpático. El efecto central del FGF21 ha sido demostrado mediante la inyección intracerebroventricular de FGF21, la cual similar a la inyección sistémica de FGF21, incrementa el gasto de energía, la captación  de nutrientes y la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la administración central de FGF21 falla en reducir el peso corporal y el tamaño del tejido adiposo, lo que sugiere que los efectos del FGF21 son mediados periféricamente y centralmente. Además de su función endocrina. El FGF21 puede tener funciones autocrinas y paracrinas.

Estudios recientes demuestran que la inyección de FGF21 en animales produce un incremento  de la masa de tejido adiposo marrón y concomitantemente un incremento en la expresión  de UCP1 en el tejido adiposo marrón, efecto que se pierde en condiciones de termoneutralidad.  Por otra parte, algunos estudios reportan que el efecto sobre la pérdida de peso  es retenido cuando el FGF21 es inyectado  en ratones UCP1KO, lo que sugiere que este efecto  es independiente de la activación del tejido adiposo marrón. Sin embargo, otros estudios reportan que el efecto del FGF21 sobre la pérdida de peso es mediado a través de la activación del tejido adiposo marrón. Dado que algunos efectos  del FGF21 son abolidos en los ratones UCP1KO, surge la pregunta sobre cómo el FGF21 reduce la pérdida de peso de manera independiente de la UCP1. Esto requiere un detallado análisis de la regulación del balance energético.  La mayoría de tejidos contribuye a la tasa metabólica y al consumo de oxigeno  de un organismo y en el estado adulto la mayoría de calorías ingeridas se pierde finalmente como calor. Por otra parte, la contribución de los diferentes tejidos a la tasa metabólica (independiente de ejercicio)  depende principalmente  del fondo genético y la temperatura ambiental. En este contexto, la pregunta es si el FGF21  actúa como una molécula de retroalimentación fisiológica  de los tejidos termogénicamente activos  para integrar información acerca de la capacidad disponible y si esta alteración sensibiliza a otros tejidos  a la acción del FGF21. Es bien conocido que la deficiencia genética de UCP1 induce obesidad en ratones que viven en termoneutralidad. La función UCP1  es el principal disparador  de la termogénesis en el tejido adiposo marrón  y la pérdida de  UCP1 produce una disminución del gasto de energía y por consiguiente obesidad. Sin embargo, varios estudios no comparten este paradigma y reportan que bajo ciertas condiciones la pérdida de UCP1 puede proteger contra la obesidad inducida por dieta. Sobre la base de estas diferencias, varios investigadores han estudiado la producción de calor adrenérgica independiente de UCP1 con resultados controversiales que sugieren que estos efectos podrían  ser debidos a incrementos en la termogénesis independiente de UCP1 en el tejido adiposo blanco. Hasta el presente no está claro cómo son regulados estos procesos termogénicos. El desacoplamiento a nivel de la membrana mitocondrial ha sido propuesto como posible mecanismo. 

En conclusión, los efectos metabólicos del FGF21 tienen amplia aceptación, pero los mecanismos  por los cuales el FGF21 regula la pérdida de peso  no son completamente conocidos. El FGF21 induce pérdida de peso  y reducción de algunos parámetros metabólicos claves en ratones UCP1KO. Mientras algunos de estos efectos son conservados  y por lo tanto son independientes de UCP1, otros son afectados. Es posible que bajo condiciones fisiológicas los efectos del FGF21  sean mediados principalmente por el tejido adiposo marrón a través de la UCP1, pero en condiciones anormales como la deficiencia de UCP1, estos efectos podrían ser mediados por otros tejidos.

Fuente: Straub L y Wolfrum C (2015). FGF21, energy expenditure and weight loss. How much brown fat do you need? Molecular Metabolism 4: 605-609.

Receptor sensible a glucosa en células β del páncreas

La insulina es el regulador más importante  del metabolismo de combustibles. La insulina controla el metabolismo de carbohidratos y también regula el metabolismo de otros nutrientes incluyendo aminoácidos, proteínas y lípidos.  Con relación al metabolismo de carbohidratos, la glucosa controla estrictamente la producción y la secreción de insulina y la elevación de la concentración  plasmática de glucosa aumenta la secreción de insulina. Por el contrario, la insulina mantiene la concentración plasmática de glucosa en un rango relativamente estrecho a través de la estimulación  de la síntesis de glucógeno en el hígado y la promoción de la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo. Las células β del páncreas funcionan como sensores de combustibles y detectan cambios en las concentraciones plasmáticas no solo de glucosa sino también  de aminoácidos y lípidos incluyendo ácidos grasos. En este contexto, es bien conocido que las células β expresan en la superficie celular receptores acoplados a proteína G (GPCR) que detectan ácidos grasos de cadena larga y varios tipos de aminoácidos. Estos GPCR funcionan como sensores  de nutrientes en la superficie celular  y por lo tanto modulan la secreción  de insulina.  Dado que las células β expresan una variedad de GPCR para lípidos y aminoácidos, es  posible que también expresen GPCR que funcionen como sensores de azúcar.

El  glucoreceptor representa una molécula de la célula β que  une -y a la vez es   sensor de-  glucosa, transmite algunas señales en la célula y eventualmente  induce la exocitosis  de insulina a través de cambios  en el flujo de iones. Hay dos modelos principales de glucoreceptor, uno es el modelo sitio glucoregulador  y el otro es el modelo sitio sustrato. En el primer modelo, la glucosa se une al glucoreceptor en la superficie de la célula y activa la molécula receptora. Niki y colaboradores demostraron que las células β discriminan   anómeros  α y β de D-glucosa y que el anómero α es un estimulador más eficiente de la secreción de insulina que el anómero β. Ellos también demostraron que las células β reconocen anómeros α y β de manosa. Estos hallazgos son consistentes con la noción que las células β expresan una molécula  que reconoce la estructura fina  de los anómeros de hexosas.  Sin embargo, otros estudios reportan que las enzimas involucradas en la ruta glucolítica, como fosfoglucosa isomerasa y glucoquinasa, son capaces de discriminar anómeros de glucosa. Estos investigadores postularon  que la naturaleza del glucoreceptor  es una enzima que cataliza glucosa (modelo sitio sustrato). Dado que la conversión intracelular  de anómero α en anómero β es bastante rápida, es difícil asumir que  las enzimas glucolíticas puedan ser responsables  del efecto preferencial  del anómero α sobre el anómero β en la secreción de insulina inducida por glucosa.  Por otra parte, existe una similitud entre las células β del páncreas y las células gustativas de la lengua en términos del reconocimiento  de glucosa. En las células gustativas de la lengua, las moléculas dulces como los azucares son reconocidas  por una molécula receptora de la superficie celular, el receptor del sabor dulce. Este receptor es capaz de discriminar anómeros α y β de hexosas,  la α-D-glucosa es más dulce que la β-D-glucosa. Las células β de los islotes pancreáticos expresan en la superficie celular una molécula  que reconoce glucosa y otros azucares  de una manera similar al glucoreceptor de las células gustativas. Este glucoreceptor modifica el metabolismo de glucosa y aumenta la producción de ATP. Más aún, el glucoreceptor, una vez activado, induce cambios en el flujo de Ca²⁺, incrementa niveles de AMPc y activa la C-quinasa.

El receptor para el sabor dulce  es expresado en las células gustativas  de las papilas linguales  y detecta sustancias dulces en la cavidad oral. Este receptor es un sensor de moléculas dulces, como  azucares incluyendo sucrosa, glucosa y fructosa. También es sensor de aminoácidos dulces, proteínas dulces y varios edulcorantes artificiales con diversas estructuras químicas. Estructuralmente es un heterodímero  de T1R2 y T1R3, los cuales pertenecen  a la clase C  de GPCR.  En las células β del páncreas, sin embargo, a diferencia de las células gustativas de la lengua,  el receptor parece ser un homodímero de T1R3 más que un heterodímero. Estudios inmunohistoquímicos han detectado el T1R3 en células β de islotes pancreáticos de ratón y también en las células MIN6, productoras de insulina. La estimulación de T1R3 con el edulcorante artificial sucralosa resulta en un incremento en la secreción de insulina en islotes pancreáticos de ratón y en células MIN6. En las células β, el T1R3 está acoplado a Ca²⁺ y AMPc. Actualmente, está claro que el T1R3 está involucrado en la acción de la glucosa en las células β del páncreas y que el T1R3  es activado por glucosa en concentraciones fisiológicas. Por lo tanto, el T1R3 ha sido designado como “receptor sensible a glucosa”.

Los datos  de  estudios en roedores han permitido un  nuevo modelo para la acción de la glucosa en las células β del páncreas. Según este modelo, la glucosa  primero actúa en la superficie celular sobre el receptor sensible a glucosa, T1R3, lo cual genera una señal para facilitar el metabolismo  en las mitocondrias. Luego, la glucosa entra a la célula β a través de transportadores  de glucosa (GLUT2) y es metabolizada  a través de la ruta facilitada por el T1R3.  Un punto importante  en este modelo es que la glucosa ejerce  su efecto actuando sobre dos rutas, y ambas rutas  actúan sinérgicamente  para estimular la secreción de insulina. El nuevo modelo incluye al modelo clásico, el cual establece que  el efecto de la glucosa es dependiente de su metabolismo. También  es consistente con observaciones previas que demuestran que la inhibición del metabolismo de la glucosa  bloquea la secreción de insulina inducida por  glucosa. Sin embargo, en el nuevo modelo la actividad completa de la glucosa  también depende de la señal del receptor sensible a glucosa.  Adicionalmente, el nuevo modelo señala  que cualquier incremento  en la expresión de T1R3  podría aumentar la secreción de insulina  inducida por glucosa.  Los estudios sobre la expresión de los niveles de T1R3 en las células β demuestran cambios significativos que dependen del estado nutricional.  Por ejemplo, en ratones, la expresión  de T1R3 en las células β es alta en el ayuno y disminuye rápidamente  después de la ingesta de alimentos.  En otras palabras, la expresión de T1R3 es alta cuando la ingesta de carbohidratos  es requerida.  Consistente con este cambio, la cantidad de insulina  secretada  en respuesta a la glucosa es mayor en el estado de ayuno que en estado alimentado.  Por otra parte, el T1R3 expresado en las células β muestra cambios diurnos  dependiendo del tiempo de alimentación. Desde un punto de vista fisiológico, es razonable esta regulación pues una gran cantidad de  insulina es secretada  cuando la demanda de ingesta de carbohidratos es alta.  En ratas con diabetes tipo 2, la expresión de T1R3 es reducida pero se recupera cuando los animales son tratados con insulina. Este resultado sugiere que la exposición crónica de las células β a la hiperglucemia regula hacia abajo a los receptores T1R3. En cualquier caso, la expresión de T1R3 es afectada por varios estados nutricionales y metabólicos.

La activación del T1R3 incrementa la concentración intracelular de Ca²⁺ y AMPc. La elevación de Ca²⁺ depende grandemente de la entrada del ion  a través de canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC). La entrada de Ca²⁺  también es dependiente  de Na⁺. Presumiblemente, la activación  de T1R3  estimula la entrada de Na⁺ a través de canales permeables a Na⁺. La despolarización resultante causa la activación de VDCC. El T1R3 incrementa la concentración de AMPc presumiblemente  por activación de Gs. Las señales intracelulares  generadas por el T1R3 son diversas y dependen del tipo de agonista y del tipo de célula  que expresa el receptor. Es conocido que el T1R3 es expresado  en muchos tipos de células  que regulan el metabolismo energético y las señales intracelulares  producidas por las moléculas dulces deben ser evaluadas con precisión. Presumiblemente, diferentes agonistas activan diferentes  tipos de proteínas G y activan efectores dependiendo de los cambios conformacionales  inducidos por la unión de los agonistas.

En conclusión, presumiblemente un homodímero de T1R3  podría funcionar como receptor sensible a glucosa en la superficie de las  células β de los islotes pancreáticos y participar en la acción de la glucosa  sobre la secreción de insulina. . La activación de este receptor  promueve el metabolismo en las mitocondrias y produce un incremento en la concentración intracelular de ATP. La glucosa promueve su propio metabolismo a través de la activación del T1R3.  Entonces, el T1R3  está involucrado en la acción de la glucosa y modula el metabolismo de glucosa en las células β del páncreas.

Fuente: Kojima I et at (2015). Return of the glucoreceptor: glucose activates the glucose-sensing receptor T1R3 and facilitates metabolism in pancreatic β-cells. Journal of Diabetes Investigation 6: 256-263.

Rol de SIRT1 en la prevención de la ganancia de peso

El hipotálamo, centro de control homeostático del peso corporal y el balance energético, integra la información energética conducida desde la periferia por nutrientes y hormonas a través de dos rutas (neural y humoral) al tiempo que regula la ingesta  y el gasto de energía. La ruta neural funciona como sensor del estatus energético periférico a través de las  aferentes vagales que inervan el tracto gastrointestinal y la venas porta-hepáticas.  Las aferentes vagales transmiten la información nutricional al núcleo del tracto solitario del tallo cerebral  y posteriormente al hipotálamo. La ruta humoral comprende las señales directas de nutrientes y hormonas al centro primario de control del peso corporal: el núcleo arcuato (NA) del hipotálamo. El NA está localizado cerca de la eminencia media, lo cual proporciona a los factores humorales acceso al sistema nervioso central (SNC). Los factores humorales pueden pasar al líquido cerebroespinal en el tercer ventrículo  y tener acceso a las neuronas del  NA porque los tanicitos del tercer ventrículo adyacente al NA son permisivos a estos factores. Una vez que los nutrientes y las hormonas tienen acceso a las neuronas del NA pueden afectar directamente la actividad neuronal.

Dos tipos principales de neuronas se localizan en el NA, las neuronas proopiomelanocortina (POMC) y las neuronas AgRP (Agouti-related peptide); ambos tipos de neuronas reciben señales  que contiene información acerca del estatus energético. Las neuronas POMC promueven la perdida de peso y las neuronas AgRP promueven la ganancia de peso.  Estas neuronas emiten proyecciones a los centros secundarios  de control del peso corporal como el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo y el hipotálamo lateral.  La actividad de las neuronas de los centros secundarios  puede ser regulada, al menos en parte,  a través de receptores melanocortina tipo 4, pues las neuronas POMC secretan el agonista hormona estimulante de melanocitos α (MSHα) y el AgRP es un agonista inverso de esos receptores.  Las neuronas AgRP también usan los neurotrasmisores  neuropéptido Y y GABA para suprimir la actividad de las neuronas POMC en el NA. Las neuronas POMC, las neuronas AgRP y los receptores melanocortina tipo 4 conforman el sistema melanocortina.

La leptina  es una adipoquina crítica para la regulación  de la homeostasis energética. La señal intracelular de esta hormona  se inicia con la unión  a la forma larga del receptor de leptina (LepRb), el cual experimenta un cambio conformacional en el dominio intracelular y promueve la fosforilación y activación  de Jak2.  La Jak2 activada  fosforila tres residuos tirosina  en el dominio citoplasmático del LepRb (Y985, Y1077 y Y1138), provocando una señal de transducción  que involucra a  las  proteínas STAT3 y STAT5 y a las rutas ERK y PI3K/AKT. El LepRb  es expresado en varios núcleos cerebrales, incluyendo NA, NPV  y las regiones dorsomedial, lateral y ventromedial del hipotálamo. Las mutaciones en leptina, LepRb y sistema melanocortina son las más comunes en la forma monogénica de obesidad en humanos.

La insulina es una hormona pancreática que juega un rol crucial en la homeostasis de la glucosa, pero también contribuye a la regulación del peso corporal.  Aunque la insulina  tiene una acción anabólica (causa ganancia de peso) en órganos periféricos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, en el SNC  actúa como una señal catabólica anorexigénica (causa pérdida de peso).   El receptor de insulina (IR) es expresado ampliamente  en el SNC. La unión de insulina provoca que el IR reclute proteínas conocidas como sustratos del receptor de insulina (IRS). La IRS2 es el principal mediador de las respuestas intracelulares de la insulina  en el cerebro. Una vez activadas, las proteínas IRS provocan la activación de la PI3K y posteriormente de la AKT. Aunque el efecto de la insulina de disminuir la glucemia  en la periferia es mediado por transportadores de glucosa GLUT4 sensibles a insulina, el transporte de glucosa en la mayoría de neuronas  es dependiente  de GLUT3 y, en las glias y células endoteliales cerebrales,  es dependiente de GLUT1. Por lo tanto, la insulina no es necesaria para el transporte de glucosa en la mayoría de células cerebrales. Sin embargo,  en el cerebro, la insulina es importante para la regulación central  de la homeostasis de glucosa y energía.

Leptina e insulina regulan neuronas POMC y AgRP en múltiples niveles. Ellas regulan la transcripción  de POMC y AgRP  a través de la regulación hacia abajo de los factores de transcripción STAT3 y FoxO1, respectivamente, y promueven la expresión de POMC al tiempo que suprimen la expresión de AgRP. FoxO1  también regula la expresión  de la carboxipeptidasa E, la cual es necesaria para la formación de MHSα a partir de la POMC. Leptina e insulina también regulan la actividad de neuronas POMC y AgRP. Por ejemplo,  ambas hormonas actúan sobre las neuronas POMC para incrementar la actividad simpática  en el tejido adiposo y promover la “marronización” del tejido adiposo blanco. Por lo tanto, estas dos señales  hormonales de saciedad regulan la transcripción, la actividad de neuronas melanocortina y la homeostasis de glucosa y energía.   

La leptina necesita entrar al SNC y alcanzar las neuronas blanco para suprimir la ingesta de alimentos y estimular el gasto de energía. La acción de la leptina encuentra tres barreras: la barrera sangre-liquido cerebroespinal, la captación de leptina por  la neurona blanco y la resistencia  a la señal intracelular de leptina.  Primero, la leptina debe salir del torrente sanguíneo y ganar acceso al líquido cerebroespinal. La isoforma corta del receptor de leptina es altamente expresada en los microvasos cerebrales y el plexo coroideo, y es considerada el principal receptor  por el cual la leptina cruza la barrera hemato-encefálica  y la barrera sangre-liquido cerebroespinal. La megalina, expresada por el plexo coroideo, también puede actuar como un receptor para transportar la leptina  de la sangre al líquido cerebroespinal. El endotelio fenestrado de los microvasos de la eminencia media  y las uniones estrechas  entre los tanicitos componen la barrera sangre-liquido cerebroespinal adyacente al NA. La expresión de VEGF-A en los tanicitos modula las propiedades  de esta barrera y la señal ERK promueve el transporte de leptina  a través de los tanicitos para llegar al líquido cerebro espinal. Una vez que la leptina entra al líquido cerebroespinal/cerebro, debe encontrar a su receptor  LepRb en las neuronas blanco.  La señal intracelular de leptina  puede ser regulada hacia abajo por  moléculas  como PTP-1B, TC-PTP, SOCS3 y endospanina 1, las cuales actúan sobre JAK2, STAT3, LepRb y la endocitosis  de LepRb, respectivamente.

La administración periférica de insulina aumenta su concentración en el líquido cerebroespinal, lo que indica que la insulina periférica  cruza la barrera hemato-encefálica y  sirve como señal de saciedad  en el SNC. Los estudios cinéticos indican que el transporte de insulina del plasma al líquido cerebro espinal involucra un mecanismo saturable, este transporte disminuye en los estados de resistencia a la insulina. La megalina, como ocurre en algunos sitios periféricos,  puede trabajar como transportador de insulina en la barrera sangre-líquido cerebroespinal. La PTP-1B y la SOCS3 causan resistencia a la insulina a nivel del IR y las proteínas IRS, respectivamente. 

La obesidad inducida por dieta causada por la ingesta de una dieta crónica rica en grasas provoca resistencia central a la leptina, inicialmente afecta el acceso central  de leptina y posteriormente causa resistencia a la leptina en el SNC. La obesidad está asociada  con disminución  del transporte de leptina  a través de la barrera hemato-encefálica en ratas y humanos, lo cual explica  porque los humanos obesos, a pesar de los altos niveles circulantes, tienen bajos niveles de leptina en el líquido cerebroespinal. En el hipotálamo, la obesidad inducida por dieta no causa una resistencia uniforme a la leptina, la resistencia se presenta principalmente en el NA y el área tegmental ventral, pero no en hipotálamo lateral, hipotálamo ventromedial e hipotálamo dorsomedial.  El envejecimiento altera la acción  de la leptina en el hipotálamo,  pues está asociado  con regulación hacia abajo de la expresión de megalina, disminución de la captación  de leptina, disminución de los niveles de receptor de leptina e incremento de los niveles de PTP1B.  

La acción central de la insulina también es atenuada por el envejecimiento y la obesidad inducida por dieta. En humanos obesos, los niveles de insulina en el líquido cerebroespinal son bajos en comparación con los altos niveles circulantes. La expresión de IR disminuye con el envejecimiento en el SNC, especialmente en hipotálamo, corteza cerebral e hipocampo. En condiciones de obesidad, la administración central de insulina falla en reducir la ingesta de alimentos y la aplicación intranasal  de insulina mejora la sensibilidad periférica a la insulina en sujetos delgados pero no en hombres obesos, lo que indica que la obesidad también causa resistencia central a la insulina.

La inflamación hipotalámica es producida durante la obesidad inducida por dieta en roedores y humanos, las cantidades excesivas de ácidos grasos en la dieta  causan inflamación en el hipotálamo y provocan obesidad.  El consumo de una dieta rica en ácidos grasos saturados promueve inflamación, gliosis y estrés neuronal  en el hipotálamo mediobasal.  Los ácidos grasos saturados pueden activar la ruta de señalización dependiente  de receptores toll 2 y 4 e inducir la señal pro-inflamatoria  mediada por JNK y NF-κB. Las excesivas cantidades  de ácidos grasos libres, glucosa y aminoácidos debido a la sobre nutrición inducen estrés de retículo endoplásmico y estrés oxidativo, lo cual promueve  la activación de la señal pro-inflamatoria y una autofagia defectuosa. Estos cambios inducidos metabólicamente en el hipotálamo causan señales intracelulares defectuosas de leptina e insulina, lo cual conduce  a la resistencia leptina/insulina. Las señales pro-inflamatorias en el hipotálamo también están involucradas en el envejecimiento. Por lo tanto, la inflamación hipotalámica, específicamente la activación  de microglias y la inducción  de la señal NF-κB, está involucrada  en la obesidad inducida por dieta y la obesidad  dependiente de edad, las cuales son acompañadas por resistencia central a leptina/insulina.

La sirtuina 1(SIRT1) es una desacetilasa dependiente  de NAD⁺ y a la vez una molécula sensora de energía responsable de promover una longevidad saludable a través de la restricción calórica. La restricción calórica previene la resistencia central a la leptina  asociada con el  envejecimiento en ratas. En los tejidos periféricos, la SIRT1 promueve la oxidación de ácidos grasos y mejora la sensibilidad a la insulina. En ratones, los niveles aumentados  de SIRT1en las neuronas POMC mejoran la sensibilidad a la leptina y el gasto de energía mientras que, en las neuronas AgRP, el incremento en los niveles de SIRT1  disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal. Por otra parte, la manipulación genética de Sirt1 en neuronas  factor esteroidogénico 1 (SF1)-positivas del hipotálamo ventromedial altera la sensibilidad a la leptina, al tiempo que modula la captación de glucosa  en músculo esquelético vía sistema nervioso simpático.  Por lo tanto, la SIRT1 estimula el gasto de energía, suprime la ingesta de alimentos y regula la homeostasis  de la glucosa en neuronas POMC, neuronas AgRP y neuronas SF1-positivas, respectivamente. La degradación  de la SIRT1 in vitro e in vivo  podría ser regulada por el sistema ubiquitina-proteasoma en el hipotálamo y posiblemente en otros tejidos.

¿Cómo mejora la sensibilidad central a leptina/insulina la SIRT1? La SIRT1 puede regular hacia abajo proteínas que promueven resistencia a la leptina como PTP1B, TC-PTR y SOCS3. También promueve la sensibilidad a la insulina porque suprime la PTB1B (que también contribuye a la resistencia a la insulina), promueve la función de IRS2 y regula hacia abajo al factor de transcripción FOXO1 promoviendo su degradación.  La regulación hacia abajo  de la señal NF-κB también mejora la sensibilidad central leptina/insulina porque la SIRT1 suprime  la subunidad p65RelA del NF-κB. Por otra parte, un estudio reciente demuestra que los niveles de SIRT1 disminuyen con la edad en las microglias y la deficiencia de SIRT1 en esas celulas  juega un rol causal  en el déficit de memoria mediado por el envejecimiento en ratones. Sin embargo, las acciones de la SIRT1 de las microglias en el contexto de la obesidad inducida por  envejecimiento o por dieta, aún no están claras.  Otros candidatos para los efectos reguladores de la SIRT1 en la sensibilidad  central leptina/insulina son la autofagia y el estrés de  retículo endoplasmático. La SIRT1 regula ambos fenómenos  a través de sustratos  como LC3, Atg5, Atg7, Atg8 y XBP1s; pero estas hipótesis necesitan ser examinadas experimentalmente. Adicionalmente, la Sirt1 puede influir  en la regulación epigenética  modificando histonas y afectando la metilación del ADN a través de DNMT1 y MeCP2.

Hasta el presente no existe un marcador confiable  de la función in vivo de la SIRT1, por esta razón los investigadores generalmente usan para ese fin los cambios  en el contenido de NAD⁺ y los niveles de SIRT1 durante el envejecimiento y la obesidad inducida por dieta. El contenido de NAD⁺ en el cerebro disminuye con la edad en humanos y roedores.  En ratones, el contenido de NAD+ en el hipotálamo  disminuye significativamente en la obesidad inducida por dieta. La nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), una enzima esencial en la conversión de nicotinamida en  nicotinamida mononucleótido, existe en dos formas (intracelular y extracelular) en los mamíferos. El cerebro expresa NAMPT intracelular en niveles muy bajos  y en múltiples órganos, los niveles de NAMPT disminuyen con el envejecimiento.  La forma extracelular de NAMPT es secretada por el tejido adiposo y afecta las concentraciones de NAD⁺ en el hipotálamo. El cerebro toma de la circulación NAMPT extracelular  y nicotinamida mononucleótido  para la biosíntesis de NAD⁺, pero los aportes  de estos precursores disminuye con la edad. La suplementación con estos precursores  previene efectivamente la obesidad inducida por dieta  y la diabetes inducida por el envejecimiento en ratones. Por otra parte, los niveles de SIRT1 en el NA también disminuyen con la edad. Esta disminución  en los niveles de SIRT1 no necesariamente es resultado directo  de los nutrientes de la dieta sino  de cambios metabólicos en el hipotálamo  o en la periferia  causados por sobre nutrición crónica. La señal pro-inflamatoria  podría estar subyacente  a la disminución de los niveles de SIRT1 en el NA durante el envejecimiento  y la obesidad inducida por dieta.

En conclusión, la resistencia central a leptina e insulina es un mecanismo común  para la ganancia  de peso causada por envejecimiento y dieta. La SIRT1 hipotalámica  puede mejorar estas alteraciones  actuando sobre varios factores que causan resistencia central a leptina e insulina.  El envejecimiento y la dietas que promueven ganancia de peso suprimen la función de la SIRT1 en el hipotálamo afectando los niveles de SIRT1 y NAD⁺, la cual es requerida para la actividad de la SIRT1.  La restauración de la función de la SIRT1 en el hipotálamo puede prevenir la ganancia de peso  causada por el envejecimiento. Por lo tanto, previniendo la perdida dependiente de edad de la función de SIRT1 en el hipotálamo podría mejorarse  la acción de factores humorales en el hipotálamo y por consiguiente la regulación central  del balance energético.

Fuente: Sasaki T (2015). Age-associated weight gain, leptin, and SIRT1: a possible role for hypothalamic SIRT1 in the prevention of weight gain and aging through modulation of leptin sensitivity. Frontiers in Endocrinology 6:109.

Insulina, envejecimiento y cerebro.

La insulina influye en todos los aspectos  de la fisiología humana. Además de regular la homeostasis de la glucosa, la insulina contribuye  a procesos neurobiológicos apoyando funciones conductuales, celulares, bioquímicas y moleculares. En la literatura, la evidencia  que relaciona al envejecimiento y la señal insulina incluye la prolongación  de la vida en roedores a través de mutaciones genéticas que afectan rutas de señalización  de la insulina o a través de intervenciones  que regulan hacia abajo rutas sensoras de nutrientes como la restricción calórica. Otros estudios incluyen datos sobre el rol de la diabetes tipo 2 en el síndrome de envejecimiento acelerado y la mayor incidencia  de resistencia a la insulina con la edad.  En nematodos, las manipulaciones neurales específicas de la señal insulina han sido relacionadas con el envejecimiento. La insulina es producida en el cerebro de estos organismos. En mamíferos y humanos, el receptor de insulina (IR) es altamente  expresado en muchas áreas cerebrales, pero no está claro si la insulina es producida en el cerebro.

Inicialmente, la insulina, descubierta en 1921, fue considerada una hormona periférica incapaz de  cruzar  la barrera hematoencefálica (BHE). Sin embargo, en 1967,  Margolis y Altszuler demostraron en perros que la concentración de insulina en el líquido cerebroespinal  aumenta después de un incremento en la insulina plasmática, lo que sugiere que la insulina es capaz de cruzar la BHE. En 1978, Havrankova y colaboradores demostraron la amplia presencia  de IR en el sistema nervioso central (SNC) de la rata. Posteriormente estos investigadores reportaron altos niveles  de insulina en extractos de cerebro de rata y encontraron que la concentración de insulina en el SNC era considerablemente mayor  que su concentración en la circulación. Sobre la base de estos resultados propusieron un rol fisiológico para la insulina en el SNC. En la década de los años 80, las investigaciones proporcionaron evidencia  que la insulina de la circulación periférica cruza la BHE. En 1983, Dorn y colaboradores demostraron que el cerebro humano contiene insulina en mayores concentraciones que la sangre, con el hipotálamo como el sitio de mayor concentración. Más aún, estos investigadores demostraron la presencia de altas concentraciones  de insulina  en cerebro y medula espinal  de cadáveres de humanos, ratones y ratas.  En los últimos años, con el desarrollo de métodos no invasivos, aumentaron los estudios sobre los efectos de la insulina  en el cerebro. Estos estudios, demostraron, por ejemplo, el rol clave que la señal insulina tiene en el hipotálamo  en  la regulación de la producción hepática de glucosa y la ingesta de alimentos.

La disponibilidad de insulina en el cerebro es estrictamente regulada y puede alcanzar niveles altos, pero la fuente de esa insulina -periférica o sintetizada en el cerebro-  es aún una pregunta  sin respuesta definitiva. Hay evidencia  de un transporte de insulina selectivo, regulado, dependiente del tiempo, mediado por transportador y saturable. Además de su paso a través de la BHE, existe un acceso directo de insulina al líquido cerebroespinal. Esta ruta alternativa puede ocurrir  a través de regiones circunventriculares  que carecen de BHE como el área postrema.  A diferencia de la BHE que contiene uniones estrechas, los capilares  en las regiones circunventriculares son porosos por lo que permiten la difusión libre y directa de sustancias plasmáticas  en estas áreas. La ruta a través de la cual la insulina  accede al cerebro tiene implicaciones  para la tasa  de convección y difusión, así como también para la distribución de insulina en el parénquima cerebral.

En algunos modelos animales, la insulina es sintetizada por neuronas en el cerebro y, como neuropéptido, ejerce acciones locales y remotas, incluyendo la regulación de la homeostasis. En humanos, sin embargo, la insulina es producida principalmente  en el páncreas, lo cual ha dado lugar a la pregunta acerca si  en los humanos también puede ser considerada un neuropéptido. Los criterios para clasificar a una sustancia como neuropéptido  incluyen la expresión del gen y la biosíntesis por neuronas, almacenamiento y liberación regulada por demanda y la capacidad para modular o mediar el funcionamiento neural a través de receptores. Aunque el IR es  abundante en muchas áreas y núcleos  del cerebro, aún no está claro si la insulina es producida en el cerebro. Por lo tanto, siguiendo estrictamente los criterios de la definición de neuropéptido,  es aún tema de debate si la insulina de mamíferos  es un verdadero neuropéptido.  

La evidencia a favor de la síntesis de insulina en el cerebro deriva principalmente de estudios in vitro, incluyendo un estudio de Clarke y colaboradores en 1986  que demuestra la síntesis y liberación de insulina por neuronas y células gliales en cultivo de cerebro de rata. En este estudio,  después de la despolarización de la membrana de las neuronas, la insulina fue liberada de manera bifásica como ocurre en las células β del páncreas.  En 1990, Schechter y colaboradores  proporcionaron evidencia in vitro e in vivo  de la síntesis de novo de insulina en cerebro de mamíferos. La evidencia in vitro incluye  la demostración  de ARNm  de proinsulina en neuronas  en cultivo de cerebro de rata fetal. En estudios in vivo, la presencia de ARNm de proinsulina y la inmunoreacción  de insulina fueron detectadas en retículo endoplásmico rugoso,  aparato de Golgi, citoplasma, axón, sinapsis y dendritas de cerebro de rata fetal. 

La señal insulina en el cerebro, como en los tejidos periféricos,  ocurre principalmente  a través de la ruta IR, la cual contiene varios nodos críticos de interacción con otras rutas de señalización. La activación  de la cascada de señalización  de la insulina comienza con su unión al IR, el cual pertenece  a la familia de receptores tisosina quinasa,  la autofosforilacion del IR es esencial para su activación. Una vez activado, el IR fosforila proteínas sustrato de receptor de insulina (IRS). Las proteínas IRS también son activadas por la unión del IGF-1 a su receptor. Entonces, las proteínas URS representan un nodo crítico  de conversión de las cascadas de señalización  insulina e IGF-1 y su interacción con otras rutas  como la señal citoquina. Las proteínas IRS fosforiladas, además de activar la ruta Ras-proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK), sirven como sitio para el ensamblaje y la activación de, entre otras, la fosfoinositol-3 quinasa (PI3K),  la cual genera al segundo mensajero lípido fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). La PI3K representa otro nodo crítico de interacción con otras rutas de señalización, incluyendo la c-Jun-N-quinasa terminal (JNK). Niveles elevados de  PI3K activan a la proteína quinasa dependiente de fosfoinositosido-1 (PDK1) y a la AKT. La AKT representa otro nodo crítico de interacción con el blanco  de rapamicina de mamífero (mTOR). Los blancos  de AKT incluyen a la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3), al sustrato de AKT de 160 kDa (AS160, cuya fosforilación es requerida  para la translocación  a la membrana plasmática del transportador  de glucosa GLUT4) y a factores de transcripción FOXO. La fosforilación de FOXO induce su translocación  al núcleo, lo cual causa cambios profundos en la transcripción  de factores claves implicados en el metabolismo, la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la resistencia al estrés oxidativo.

En humanos y mamíferos superiores, el IR está  ampliamente distribuido  en tejidos periféricos, con  funciones  en el transporte  de glucosa en las células, inhibición de la producción hepática de glucosa e incremento  de la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo. El IR es un tetrámero con dos subunidades α y dos subunidades β, Las subunidades del IR cerebral difieren estructuralmente de las subunidades del IR periférico porque son de menor peso molecular y pueden resistir la exposición a altas concentraciones  de insulina sin tener regulación hacia abajo. El cerebro de mamífero tiene IR específicos, los cuales son de dos tipos. Uno es el tipo específico neuronal/neurona, el cual es abundante en neuronas y el segundo tipo  es el neuronal/periférico, con menor densidad en células gliales.  El IR es altamente expresado en las neuronas con altas concentraciones  en cuerpos celulares y  sinapsis y menos abundante en las células gliales. En el cerebro, el IR es altamente expresado en bulbo olfatorio, hipotálamo, hipocampo, cerebelo, amígdala y corteza cerebral.

La evidencia acumulada sugiere que las concentraciones regionales específicas de IR reflejan funciones asociadas con regiones cerebrales particulares. Por ejemplo, la rica expresión del IR en hipotálamo y sistema límbico incluyendo hipocampo, corteza piriforme y amígdala, áreas que se conectan recíprocamente y se comunican unas con otras, sugiere un rol en las emociones y las funciones cognitivas superiores, particularmente aprendizaje y memoria. Las mayores concentraciones de IR se encuentran en hipocampo, el cual está involucrado en el proceso de memoria espacial, lo que sugiere un rol de la insulina en el aprendizaje y la memoria declarativa. La insulina también está involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos, lo cual es consistente  con la alta concentración  de IR en bulbo olfatorio e hipotálamo.  Más aún, la alta concentración de IR en el plexo coroideo sugiere que puede ser requerido  para el transporte  de insulina periférica  a través de la barrera sangre-liquido cerebroespinal.

La insulina, la hormona anabólica más potente identificada hasta ahora, tiene funciones metabólicas y no metabólicas. La insulina regula la ingesta de alimentos, la homeostasis de glucosa, lípidos y energía y estimula la síntesis –e inhibe la degradación- de glucógeno, triglicéridos y proteínas. Esta involucrada también en la regulación de la conducta hedónica y en el control no homeostático de la ingesta de alimentos y otras sustancias vía procesos de recompensa. La presencia de insulina e IR en el cerebro indica que es un órgano  blanco para la insulina. En efecto, la insulina juega un rol clave en la plasticidad sináptica, la apoptosis, la reproducción y el crecimiento. Adicionalmente, se ha sugerido que ejerce efectos neurotróficos sobre neuronas del SNC. La insulina incrementa la síntesis de proteínas neuronales y la expresión de proteínas del citoesqueleto, el crecimiento, la migración y la diferenciación de neuritas, la formación de sinapsis, la supervivencia neuronal, el desarrollo de circuitos y el tráfico de receptores postsinápticos de neurotransmisores. La evidencia a favor del rol de la insulina como neurotransmisor en el SNC incluye observaciones que indican que: (i) la insulina está presente en neuronas, (ii) las neuronas contiene IR específicos y (iii) la insulina afecta la descarga neuronal  y el metabolismo de catecolaminas. La insulina también afecta la función de la BHE, incluyendo la capacidad de transportar de otras sustancias. Además del plexo coroideo, los sitios de unión de insulina se han descrito en células endoteliales cerebrales. La insulina también tiene propiedades neuroprotectoras y juega un rol importante en procesos cognitivos como la atención, el aprendizaje y la memoria.   En humanos, se ha demostrado que la aplicación directa de insulina en el SNC mejora la memoria y la cognición. En suma: la insulina está involucrada  en atributos que son esenciales para un envejecimiento saludable.

El cerebro juega un rol clave en el mantenimiento de la homeostasis, es decir,  la capacidad para mantener los parámetros vitales dentro de límites estrechos, a pesar de las fluctuaciones en el ambiente externo. La homeostasis metabólica requiere la integración de numerosos factores por el hipotálamo y estructuras cerebrales vecinas, para producir una respuesta coordinada al flujo de combustibles. La insulina es uno de esos factores  e informa al cerebro  sobre el estatus energético. El rol de la insulina en la regulación central de la homeostasis energética fue sugerido a partir de la observación que la insulina circula en proporción a la masa grasa en la mayoría de mamíferos y que la administración intra-cerebroventricular de insulina en monos resulta en reducción en la ingesta de alimentos y el peso corporal. Las neuronas reguladoras  del sistema nervioso autónomo en el hipotálamo y el tallo cerebral son responsables del mantenimiento de la homeostasis energética y los cambios funcionales  en estas áreas están asociados con el desarrollo de diabetes. Por otra parte, la unión de insulina al IR y la activación de la ruta PI3K en neuronas del hipotálamo que responden a la glucosa han sido implicadas en los efectos centrales de la insulina sobre la producción hepática de glucosa. La insulina también está involucrada  en la regulación de la homeostasis energética vía IR en el hipotálamo ventromedial y actúa sobre el cerebro para suprimir la ingesta de alimentos. Entonces, la insulina  actúa como un factor de saciedad, un hallazgo que es apoyado  por la observación que la respuesta de las neuronas excitadas por glucosa en los núcleos ventrolateral y ventromedial del hipotálamo para disminuir la glucosa  es facilitada por la insulina.

En humanos, la preservación de la sensibilidad a la insulina ha sido asociada con longevidad.  La resistencia a la insulina  predice el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, cáncer y diabetes tipo 2. Los mecanismos sugeridos  que contribuyen a la disminución  de la sensibilidad a la insulina en la vejez incluyen; (i) defectos  en la acción de la insulina por alteraciones a nivel de receptor y post-receptor, (ii) disminución en la oxidación de glucosa estimulada por insulina,  (iii) reducción  en la respuesta de las células β a la glucosa y (iv) alteración de la captación de glucosa mediada por insulina  e incapacidad  para suprimir la producción hepática  de glucosa.  Los factores adquiridos más comunes que causan resistencia a la insulina son la obesidad y el estilo de vida sedentario. El incremento en la adiposidad visceral  está asociada con mayor secreción de citoquinas inflamatorias y la inducción de resistencia a la insulina. Por otra parte, el exceso de nutrientes  resulta en una  aumentada  exposición de células y tejidos a niveles elevados  de glucosa y ácidos grasos. Esta exposición puede activar varias rutas inflamatorias intracelulares, provocar disfunción mitocondrial, mayor producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) e inducir resistencia a la leptina y la insulina.  Las ROS pueden tener efectos estimuladores  e inhibidores sobre la señal insulina. En condiciones fisiológicas normales, la activación óptima  del IR requiere de NADPH oxidasa en muchos tipos de células. Adicionalmente, niveles bajos de ROS pueden activar al IR de manera independiente de insulina. Por el contrario, los niveles elevados de ROS o la exposición prolongada inhiben la señal insulina e inducen resistencia a la insulina.  Si los órganos periféricos como músculo esquelético y tejido adiposo responden menos a la insulina, la euglucemia se mantendrá por la capacidad del páncreas  de hipersecretar insulina.  Sin embargo, la exposición a continuos brotes   de hiperinsulinemia puede sobre estimular a los tejidos que mantienen respuesta normal a la insulina, como el hígado, lo cual resulta en un perfil de lípidos pro-aterogénico.  Otros datos implican a la adiponectina, una adipoquina anti-inflamatoria secretada por el tejido adiposo,  en la asociación entre resistencia a al insulina  y duración de vida. Los efectos de la adiponectina sobre la sensibilidad periférica a la insulina también implican efectos centrales sobre la reducción  de la inflamación hipotalámica inducida por dietas ricas en grasas.

La inflamación crónica es parte de la remodelación regular que facilita la reparación tisular. Sin embargo, una respuesta inflamatoria persistente  puede provocar degeneración tisular  por activación de leucocitos, citoquinas o deposición de colágeno. Una estructura clave en donde se relacionan la inflamación y el envejecimiento es el hipotálamo. La dieta rica en grasas induce inflamación hipotalámica, la cual ha sido involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina y obesidad. La dieta rica en grasas  induce la activación molecular y funcional  de la ruta de señalización de insulina acompañada por la expresión  de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β, TNFα e IL-6) y proteínas de la respuesta inflamatoria en el hipotálamo. Más aún, la inflamación hipotalámica disminuye la eficacia de la insulina administrada centralmente para inhibir la lipolisis antes del inicio de la resistencia periférica a la insulina en el tejido adiposo blanco.  Investigaciones recientes en ratones han demostrado que la inflamación hipotalámica inducida por una dieta rica en grasas ocurre rápidamente  y es mediada por la hiperactivación  de las microglias hipotalámicas, la cual está asociada con gliosis en el núcleo arcuato y una eventual reducción  en el número  de neuronas POMC, claves en la regulación  de la homeostasis  energética y la adiposidad .Las microglias son macrófagos residentes  que juegan un importante rol en el aclaramiento  de restos celulares vía fagocitosis y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias que reclutan  otras células inmunes en el sitio de la lesión en el SNC. Después de la lesión, son reclutados  macrófagos M2 derivados de monocitos en el sitio de la lesión, los cuales tienen un rol esencial en la resolución de la inflamación.   La actividad anti-inflamatoria de los macrófagos M2, a través de la expresión de IL-10, es requerida para la regulación de las microglias activadas. Adicionalmente, su expresión de enzimas que degradan la matriz  favorece el recrecimiento axonal. Las células T específicas del SNC facilitan el reclutamiento de macrófagos M2 a través del plexo coroideo.

En conclusión, la insulina, además de su acción en órganos periféricos como el hígado, el músculo y el tejido adiposo, afecta características importantes del metabolismo de la glucosa  a través de mecanismos centrales. La señal insulina ha sido relacionada con la longevidad en diversos organismos desde nematodos hasta mamíferos. Mientras la insulina es claramente un neuropéptido en los nematodos, aun no está claro  cómo la insulina contribuye a las diferencias en el metabolismo de la glucosa en el contexto de condiciones asociadas con el envejecimiento acelerado, como la obesidad, y el  envejecimiento retardado, como la longevidad de sujetos saludables. Datos recientes indican que la obesidad está asociada con disminución de la acción de la insulina en el cerebro. Los potenciales mecanismos que contribuyen al déficit de la acción de la insulina en el cerebro están relacionados con alteraciones en el transporte de insulina de la periferia al cerebro y la reducción  de la sensibilidad a la insulina en el cerebro debido a inflamación hipotalámica.  Por el contrario, la longevidad de sujetos saludables  está asociada con la preservación de la acción de la insulina en el cerebro.

Fuente: Akintola AA y van Heemst D (2015). Insulin, aging, and the brain: mechanisms and implications.  Frontiers in Endocrinology 6: Article 13.

Roles emergentes del receptor de prolactina

La hormona prolactina (PRL) es conocida por su rol en la lactancia. Sin embargo, en las dos últimas décadas se han propuesto funciones tan diversas como diferenciación de los islotes, modulación inmune, control de adipocitos y reproducción. Por otra parte, el receptor de prolactina (PRLR) ha sido identificado en diversos tejidos. El PRLR es un receptor de citoquina tipo 1 que activa predominantemente la ruta de señalización Janus quinasa-transductor de señal y activador de transcripción (JAK2-STAT5), pero también es capaz  de iniciar otras cascadas de señalización.

La PRL juega un rol crucial en dos funciones reproductivas: el desarrollo de la glándula mamaria  durante la gestación tardía y el inicio del período postparto, y la formación del cuerpo lúteo que sigue a la implantación del blastocisto. Durante el embarazo la glándula mamaria aumenta considerablemente la  ramificación ductal  y la formación de alvéolos para convertirse en una glándula secretora de leche. La PRL contribuye a la proliferación y diferenciación  de tejido mamario. Los ratones Prlr^-/- no desarrollan completamente la diferenciación alveolar de la glándula mamaria y no son capaces de llevar a cabo la lactancia. Una situación similar se presenta en ratones “knockout” en Jak2 y Stat5α. La alteración  del desarrollo de la glándula mamaria no es tan severa  en los ratones Stat5b-null, pero la producción de leche si es afectada, lo que demuestra que ambos componentes STAT5 son necesarios para la lactancia. Más aún, estos estudios  sugieren que otras rutas de señalización mediadas por el PRLR así como rutas independientes de PRLR son incapaces de compensar completamente  la ruta JAK-STAT en la función de la glándula mamaria.

Las formas larga y corta del PRLR son requeridas para la expresión de proteínas de la leche y la lactancia. Los estudios iniciales con ratones Prlr^+/- demostraron alteración de la diferenciación alveolar de la glándula  mamaria   e insuficiencia para la lactancia en el primer embarazo pero con recuperación en los  embarazos posteriores. Sin embargo, investigaciones recientes demuestran que esta recuperación puede depender de la cepa de ratones. Los defectos en el desarrollo de la glándula mamaria que se observan en ratones Prl^-/- y Prlr^-/- son mediados principalmente por la pérdida del incremento de progesterona  al inicio del embarazo. El tratamiento con progesterona restaura los defectos en la ramificación ductal de los ratones.

El incremento de progesterona  es producido por el cuerpo lúteo y es necesario para la decidualización  del tejido endometrial.  La expresión de PRLR incrementa en la decidualización y la PRL estimula la secreción de progesterona  y la expresión  del receptor de progesterona (PR) en el epitelio uterino, lo que proporciona condiciones favorables para la implantación. La PRL reduce la frecuencia y la amplitud  de los pulsos  de hormona luteinizante (LH) a través de acciones directas  sobre las neuronas GnRH e indirectamente vía neuronas GABA y kisspeptinas.  Ratones hembras Prlr^-/- son hiperprolactinémicas  e infértiles. En ratones Prlr-null, el desarrollo del óvulo, la ovulación y la implantación del blastocisto son reducidas. Adicionalmente, hay regresión del cuerpo lúteo y por consiguiente reducción de la producción de progesterona. La formación del cuerpo lúteo  requiere de STAT5a y STAT5b.

Los pacientes hiperprolactinémicos tienen anormalidades reproductivas variables. 40%  de las mujeres hiperprolactinémicas tienen amenorea, otras pacientes tienen galactorrea, infertilidad o hipogonadismo.  Las diferencias en las anormalidades reproductivas en los pacientes  podría deberse  a diferentes causas de hiperprolactinemia,  a la utilización de diferentes isoformas  de PRLR o a la naturaleza heterozigótica  de la mutación. La PRL es menos abundante en los varones que en las hembras. Sin embargo, hay roles de la PRL que son  específicos de varones. Los pacientes hiperprolactinémicos presentan disfunción eréctil y oligoespermia.  Por otra parte, ratas con hiperprolactinemia crónica  tienen agrandamiento  de la próstata. 

Elevada expresión  de PRLR y altos niveles circulantes de PRL han sido asociados  con un mayor riesgo de progresión e invasión tumoral. Los estudios prospectivos demuestran que 95% de los tumores mamarios en mujeres y 60% de los carcinomas de mama en hombres  expresan PRL y/o PRLR. Esta asociación ha sido replicada en modelos animales que desarrollan carcinoma mamario. El mecanismo molecular por el cual la PRL ejerce acciones mitogenas involucra múltiples rutas de señalización. Muchos tumores de mama se caracterizan por una reducción de STAT5 a pesar de los altos niveles  de expresión de PRLR. A menudo los tumores que exhiben niveles elevados de los componentes de señal de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) incluyendo la proteína activadora-1 (AP-1) y metaloproteinasas de matriz (MMP), son altamente invasivos, resistentes a la quimioterapia y de pobre pronóstico. El microambiente tumoral puede ser responsable  de favorecer una determinada ruta de señalización. En este contexto, las matrices de colágeno rígidas están asociadas con cáncer de mama invasivo. Por otra parte,   en las matrices de alta densidad, la señal PRL incrementa la expresión de MMP y favorece una estructura desorganizada que permita la motilidad celular. El bloqueo de JAK2 tiene un efecto similar, produciendo elevación de la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 (ERK1/2) y del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), lo cual favorece la transición epitelio-mesenquima y las metástasis del tumor.  El microambiente tumoral es clave en la interacción entre PRLR y receptor de estrógeno (ERα). Mientras la sola expresión de ERα o PRLR no tiene ningún efecto  sobre la progresión del tumor, la co-expresión  de ambos receptores en las matrices rígidas está asociada con un mayor grado de invasión  del tumor  y una menor respuesta a los antagonistas de estrógenos.  Más aún, en estudios celulares se ha observado que cada hormona induce la expresión reciproca de receptores de la otra hormona. Las proteínas STAT5, STAT5a y STAT5b, tienen patrones distintos patrones de expresión en los tumores de mama con reducción de la STAT5a  mientras la STAT5b se mantiene sin cambios. El bajo nivel de STAT5a ha sido asociado con un pobre pronóstico del tumor.

La producción autocrina de PRL ha sido demostrada en tejido mamario de humanos y roedores. En ratones transgénicos NRL-PRL, el ambiente mamario es rico en PRL, pero  los niveles globales de PRL son normales. El tratamiento con estrógenos en ratones NRL-PRL hembras aumenta la tumorigénesis inducida por PRL. Sin embargo, en un estudio con líneas celulares de cáncer de mama no se detectó elevación de PRL, lo que sugiere que la PRL autocrina puede no ser importante en todos los pacientes. En los varones, el asa autocrina-paracrina de PRL puede jugar un rol en el cáncer de mama  y otros cánceres reproductivos incluyendo al cáncer de próstata. La evidencia de este rol deriva de estudios en  ratones transgénicos con sobreexpresión de PRL que desarrollan hiperplasia de la próstata en ausencia  de niveles circulantes elevados de andrógenos.

El PRLR es altamente expresado en las células β del páncreas y puede jugar un rol fundamental en la expansión  de  esas células que ocurre cuando incrementan las demandas metabólicas durante el embarazo. Las correlaciones entre el incremento en la masa de células β y el pico lactogénico en la mitad del embarazo ha dado lugar a la hipótesis  que la PRL y el lactogeno placentario manejan la diferenciación de células β. Los estudios que apoyan esta hipótesis demuestran que las hormonas lactogénicas incrementan la expresión de PRLR en las células β, inducen la replicación de estas células e incrementan la secreción de insulina estimulada por glucosa. Los ratones Prlr^-/-  tienen disminución de la masa de células β, la densidad de islotes y la secreción de insulina (cada islote contiene 20-35% menos insulina).  La PRL regula sus funciones sobre las células β principalmente a través de la ruta JAK2-STAT5. El PRLR activado  actúa como centro para proteínas de diversas rutas de señalización. Entre esas proteínas están  las llamadas  proteínas sustratos relacionadas con insulina (IRS1-3), las cuales actúan como proteínas adaptadoras para el reclutamiento  de la Akt y la quinasa fosfoinositosido-3 (PI3K) que activan diversas cascadas de señalización  (Ej: MAPK) y la transcripción de genes. La PRL vía JAK2 induce la fosforilación de las tres proteínas IRS.   

El PRLR puede llevar a cabo su efecto sobre los islotes pancreáticos, al menos en parte,  regulando a la proteína supresora de tumor menina. En condiciones normales, la menina regula la expresión  de las quinasas dependientes de ciclina p27 y p18, cuya función es inhibir la proliferación de los islotes. Sin embargo, en el embarazo los niveles de menina, p27 y p18 están reducidos lo cual  coincide con el incremento de la proliferación  de células β. Los ratones Prlr^-/- tienen niveles elevados de p18, pero fallan en incrementar la expresión de IRS2 y Akt. Estos hallazgos indican que la reducción de la masa de células β en esos ratones  puede ser mediada por la acción de la PRL sobre la proteína menina,  a través de las rutas  Akt y JAK-STAT, en las células β del páncreas.

La enzima triptófano hidroxilasa (Tph1) es otro regulador de los efectos inducidos por PRL durante el embarazo.  La Tph1 aumenta durante el embarazo y es responsable  de  regular la etapa limitante de la síntesis de serotonina. El tratamiento con PRL incrementa la expresión de Tph1 y la síntesis de serotonina vía PRLR-JAK2-STAT5 durante el embarazo en ratones. Este hallazgo ha dado lugar a un modelo en el cual las hormonas lactogénicas manejan la expresión de Tph1  en la activación mediada por Gαq de la proliferación de células β durante el embarazo y la inhibición  de la proliferación mediada por Gα₁en el postparto. Los efectos inducidos por serotonina pueden ser mediados por mecanismos diferentes  como la activación de canales catiónicos,  lo que despolariza la membrana de la célula β y disminuye el umbral para la secreción de insulina estimulada por glucosa requerida en el embarazo.  Los estudios de hiperprolactinemia crónica demuestran que los pacientes tienen hiperinsulinemia postprandial y una exagerada secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

En el embarazo y la lactancia ocurren cambios neuronales que permiten incrementos en la ingesta de alimentos y la redistribución  de los depósitos de grasa para satisfacer las demandas de energía. Durante estos periodos, la distribución de los depósitos de grasa se desvía de los tejidos abdominales hacia las glándulas mamarias. Esta redistribución de grasa coincide con el pico lactogénico de la mitad del embarazo, lo cual sugiere que la PRL podría tener un rol en el proceso. La modulación de la ingesta de alimentos  es parcialmente controlada por la hormona leptina cuyo receptor comparte rutas de señalización con el PRLR. Durante la lactancia, los niveles plasmáticos de leptina disminuyen 40%. Más aún, ratas y ratones  tienen resistencia a la leptina  durante el embarazo  atribuida al pico lactogénico que ocurre en este período. El PRLR y el receptor de leptina comparten sitios de expresión en hipotálamo y tallo cerebral y se ha propuesto que la activación de PRLR induce un incremento de la expresión de las proteínas supresoras de la señal de citoquinas (SOCS), las cuales inhiben directamente las rutas mediadas por STAT3 que regulan hacia abajo al receptor de leptina. En humanos, la hiperprolactinemia sostenida causada por drogas antipsicóticas  o prolactinoma  está asociada con ganancia de peso y resistencia a la insulina. Esto puede ser corregido con la administración de agonista  de dopamina como la bromocriptina.

El rol de la PRL en la diferenciación de adipocitos en el tejido adiposo marrón (BAT) ha sido investigado en los últimos años. El BAT media la termogénesis adaptativa, un proceso requerido para la termorregulación en neonatos. Los ratones PRLR-null neonatos  tienen masa BAT significativamente reducida. Estos ratones son  más sensibles  al frío y tienen expresión reducida de la proteína desacopladora 1 (UCP1) que juega un rol crítico  en el proceso de termogénesis. La sobre expresión de PRLR estimula la diferenciación BAT y restaura la expresión de la UCP1.   

El PRLR es expresado en leucocitos, bazo y timo. Los estudios demuestran que la PRL aumenta la activación de células T por varios medios incluyendo: (1)  activación del antígeno de superficie CD69, necesario para la activación y proliferación de las células T; (2) activación de CD25, la cadena α del receptor de  IL-2, que regula la proliferación y expansión de subgrupos de células T; (3) fosforilación y activación del componente CD3 del receptor de células T; (4) aumento de la expresión de CD40, CD80 y CD86 moléculas co-estimuladoras en células presentadoras de antígenos; (5) inducción de citoquinas involucradas en aumentar la respuesta de células T incluyendo IL-1, Il-12, IL-16 e interferón γ, (6) sensibilización de las respuestas inmunes  a agonistas de dopamina. Sin embargo, la PRL sola es incapaz  de iniciar estas respuestas y generalmente  actúa como un adyuvante  de respuestas inmunes existentes.

Los estados autoinmunes proporcionan un modelo para estudiar el rol de la PRL en la inmunidad. Uno de esos estados es la esclerosis múltiple, las embarazadas con esclerosis tienen tasas de recaídas aumentadas en los primeros tres meses de postparto que se correlacionan con niveles aumentados de PRL. Asimismo, en el lupus eritematoso sistémico (LES), los niveles aumentados de PRL se correlacionan con severidad de la enfermedad y el tratamiento con bromocriptina mejora los síntomas. Sin embargo, los modelos de roedores con LES fueron incapaces de demostrar un aumento  de la condición en presencia de PRL.

Las controversias en este campo van más allá de las discrepancias autoinmunes. Mucha de la evidencia para las inmunes mediadas por PRL  derivan de estudios in vitro usando células mononucleares periféricas que pueden no reflejar el estado fisiológico. Los estudios in vivo con ratones Prl-/-  y Prlr-/- ponen en duda las funciones moduladoras inmunes mediadas por la PRL. Los ratones Prl-/- tienen niveles comparables de células CD4+ y CD8+ con los de ratones  controles. Más aún, los ratones Prlr-/- no tienen diferencias de células B maduras circulantes, precursores de células T, subclases de inmunoglobulinas  o células NK, con relación a los ratones controles. Adicionalmente, los tratamientos combinados de PRL y concavalina A o Listeria monocitogenes fueron incapaces  de aumentar las respuestas inmunes por arriba de las observadas con el patógeno solo. Estos estudios indican que el rol de la PRL en las respuestas inmunes  puede ser más complicado que lo propuesto inicialmente, con la posibilidad que las respuestas a la PRL puedan ser mediadas por otro receptor.

En conclusión, la investigación de las últimas dos décadas ha identificado nuevos e inesperados roles de la PRL y su receptor, mediados por múltiples rutas de señalización. Además de su rol lactogénico, la lista de funciones incluye: reproducción, diferenciación de islotes pancreáticos, control de adipocitos y modulación inmune. La PRL también puede ser secretada por tejidos extrahipofisiarios, lo cual agrega más complejidad al entendimiento de sus funciones fisiológicas.

 

Fuente: Gorvin CM (2015). The prolactin receptor: diverse and emerging roles in pathophysiology. Journal of Clinical & Translational Endocrinology 2: 85-91. 

El LGR4 y su rol en el metabolismo energético

Los receptores acoplados a proteína G que contienen repeticiones ricas en leucina (LGR)  constituyen un grupo  de proteínas  de la familia GPCR que se caracterizan por un gran dominio extracelular (ectodominio) con múltiples copias de repeticiones ricas en leucina (LRR). Las LRR representan secuencias anfipáticas, con leucina como residuo hidrofóbico predominante, que son importantes para la interacción proteína-proteína. El empaquetamiento  de repeticiones similares permite la formación de una red de enlaces de hidrógeno específica entre  repeticiones vecinas para formar una estructura terciaria única. Las LRR están involucradas en la unión de ligando, conectadas  a través de una región rica en cisteína a un dominio transmembrana (TM) responsable de la activación de la proteína G heterotrimérica.  

Los LGR se dividen en tres grupos (grupos A-C). El grupo A incluye  al receptor  de FSH (LGR1), el receptor de LH (LGR2) y el receptor de TSH (LGR3), los cuales reconocen  a la hormona estimulante del folículo (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH), respectivamente.  Estos receptores contienen siete a nueve LRR en su ectodominio y largas regiones que conectan los dominios LRR con los dominios TM.  Los receptores del grupo C tienen un número similar  de LRR pero contienen un dominio de receptor de lipoproteína de baja densidad clase A en el extremo N terminal y una región corta entre el dominio LRR y el dominio TM. En este grupo se incluyen  a los receptores RXFP 1 (LGR7) RXFP 2 (LGR8) que reconocen a la relaxina y al INSL3 (insulin-like peptide 3), respectivamente. El grupo B incluye a los receptores LGR4, LGR5 y LGR6, los cuales se caracterizan  por un largo ectodominio que contiene 17 repeticiones  LRR (cada una de 22-24 aminoácidos) flanqueadas por la región N-terminal LRRNT y la C-terminal LRRCT. Los receptores del grupo B juegan roles cruciales en el desarrollo embrionario y también están involucrados en varios tipos de cánceres. LGR5 y LGR6 han sido identificados  como marcadores  de stem cells en múltiples tejidos adultos. Las proteínas R-spondinas (Rspo1-4) han sido identificadas como los ligandos endógenos de los receptores LGR4-6 para regular la proliferación celular, la diferenciación celular y el mantenimiento  de stem cells adultas a través de la activación de la ruta de señalización Wnt. Estudios recientes han revelado una relación entre LGR4 y metabolismo energético en áreas como ingesta de alimentos, metabolismo de lípidos  y obesidad.

La familia de proteínas Rspo es un grupo  de cuatro proteínas secretadas (Rspo1-4) aisladas como fuertes potenciadores  de la señal Wnt/β-catenina. Estas proteínas tienen 40-60%  de identidad entre sí y una estructura similar  con un dominio similar a furina rica en cisteína que precede a un dominio similar a trombospondina. A pesar de esta similitud, las cuatro Rspo actúan en diferentes eventos del desarrollo. La Rspo1 regula el desarrollo sexual; la Rspo2 modula el desarrollo  de  extremidades, pulmones y folículos pilosos; la Rspo3 está involucrada en el desarrollo de la placenta y la Rspo4 afecta el desarrollo ungueal.  Las Rspo1-4 pueden unirse a LGR4  y LGR5, pero es la Rspo2  la de mayor afinidad por ambos receptores. Una lesión de LGR4 elimina completamente la señal Rspo1, mientras que la sobre expresión de LGR4 potencial la señal de las Rspo1-4. La Rspo1 interactúa con el dominio extracelular de LGR4 y LGR5. Sin embargo, la Rspo1 no induce el acoplamiento entre LGR4 y las proteínas G, lo que sugiere  que el receptor transmite la señal Rspo  a través de un mecanismo independiente de la señal proteína G.

La Rspo1 se une en la superficie cóncava  del LGR4 a través de interacciones electrostáticas  e hidrofóbicas. Todos los residuos para la unión de Rspo1 son conservados  en los LGR4-6, lo que sugiere que estos receptores se unen a las Rspo a través de una superficie idéntica. Las proteínas Rspo tienen la misma  organización estructural con un péptido señal, dos dominios furina (FU1 y FU2) adyacentes en el extremo amino terminal, un dominio trombospondina (TSP) cerca del extremo carboxilo terminal y un dominio rico en aminoácidos básicos. El fragmento que contiene los dos dominios FU es suficiente para activar la señal Wnt, pero se requieren los dos dominios FU  para activar la señal Rspo.  Además de LGR4/5, varias proteínas de membrana  unen Rspo incluyendo receptores clase Frizzled (FZD), LRP6 (low density lipoprotein  receptor –related protein 6), Kremen, Syndecan y ZNRF3/RNF43. La Rspo1 se une al ZNRF3 (zinc and ring finger 3) y LGR4 a través de distintos dominios: el dominio FU1 está involucrado en la unión de ZNRF3 mientras que  el dominio FU2 está involucrado en la unión de LGR4. En ausencia de Rspo1, la ligasa ZNRF3/RNF43 produce ubiquitinización  de receptores FZD para su degradación, lo que provoca baja actividad de la señal Wnt. La Rspo1 puede unirse a ZNRF3 y LGR4 para inducir su dimerización. En el complejo Rspo1-LGR4-ZNRF3, el  LGR4 sirve como receptor reclutador de Rspo1 y  la ZNRF3 funciona como receptor efector. La inhibición  de ZNRF3 por la Rspo1 potencia la señal Wnt. La interacción entre  proteínas Rspo y LGR4 potencia la señal Wnt/β-catenina canónica, pero no activa las rutas Gi, Gs o Gq. Estructuralmente, LGR4 y LGR5 son bastante similares a otros GPCR que contienen LRR acoplados a la señal proteína G por la unión del ligando.  

Las proteínas IQGAP1 e IQGAP3 han sido identificadas  como potenciales candidatos para mediar la acción de Rspo-LGR4 en la señal Wnt. En presencia de Rspo, la unión simultánea de LGR4 y ZNRF3 inhibe la  ubiquitinización del receptor FZD al tiempo que LGR4 recluta IQGAP1 e incrementa su afinidad por DVL (disheveled), produciéndose la formación de un supercomplejo entre Rspo-LGR4 y  WNT. Esto permite la acumulación  de β-catenina en el citoplasma seguida por su translocación al núcleo  y la activación de los genes blanco. Varios estudios han identificado otras rutas de señalización del LGR4. Por ejemplo, el LGR4  participa en el desarrollo  de epidídimo y conducto deferente  a través de la regulación de la expresión de ERα  mediante la ruta de señalización AMPc/PKA. Asimismo, el LGR4 regula la eritropoyesis  a través del ATF4, un factor de transcripción clave en la eritropoyesis.   

Una característica común  de los receptores LGR4/5/6 es su expresión  en distintos tipos de stem cells adultas. El LGR5 es un marcador de stem cells residentes  en compartimentos  dependientes de Wnt, incluyendo intestino delgado, colon, estomago y folículos pilosos. El LGR6 sirve  como marcador de stem cells multipotentes en la epidermis y el LGR4  es ampliamente expresado  en células proliferantes. En el sistema digestivo adulto, la expresión epitelial de LGR4 se ha identificado  a lo largo de las criptas pero no en las vellosidades. En las criptas, el LGR4 se localiza  arriba de la zona de células de Paneth y es requerido para el mantenimiento de las stem cells de las criptas. Fuera del epitelio, el LGR4 es expresado  en mesénquima,  músculo liso, miofibroblastos del subepitelio intestinal y neuronas entéricas. De los tres receptores, solamente el LGR4 es expresado en el páncreas en donde media los efectos  de sus ligandos endógenos en los islotes. La Rspo1 induce significativamente la proliferación de células β y la secreción de insulina.

En el cerebro, el LGR4 es altamente expresado en corteza cerebral, hipocampo, amígdala e hipotálamo. En la corteza, el LGR4 es expresado en las capas II y III. En el hipocampo, el LGR4 es expresado  en CA1, CA2, CA3 y girus dentado. Los núcleos habenulares  del epitálamo también expresan LGR4. En la amígdala, el LGR4 es expresado en niveles altos en el núcleo amigdaloide medial, el núcleo posteroventral y el núcleo amigdaloide basolateral.  La presencia de LGR4  en las áreas del hipotálamo relacionadas con la homeostasis energética y su co-localización  con neuronas de estas áreas sugiere que puede contribuir a la regulación de la homeostasis energética. El LGR4 es expresado en el hipotálamo ventromedial (HVM), el núcleo arcuato, la eminencia media y los ependimocitos del tercer ventrículo.  La eminencia media y los epindemocitos  tienen los niveles más altos de expresión de LGR4, seguidos por el HVM y el núcleo arcuato. El patrón de expresión de LGR4 en el HVM  se sobrepone al del factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF) y la mayoría de neuronas BNDF expresan LGR4.  En el núcleo arcuato, el LGR4 es expresado  por la mayor parte de neuronas neuropeptido Y (NPY) y proopiomelanocortina (POMC), pero las neuronas NPY  expresan mayores niveles que las neuronas POMC.

Rspo1 y Rspo3, ligandos de LGR4, son expresados en áreas del hipotálamo relacionadas con la homeostasis energética. Sus niveles son regulados hacia abajo por el ayuno y regulados hacia arriba por factores de saciedad como la insulina, lo que indica que podrían estar involucrados en la regulación de la homeostasis energética como factores anorexigénicos. Este concepto es apoyado por la inhibición de la ingesta de alimentos producida por la inyección intracerebroventricular  de Rspo1o Rspo3.  Rspo1 es más potente que Rspo3 en la inhibición de la ingesta de alimentos. Consistente con esta observación Rspo1 se une al LGR4 con mayor afinidad que Rspo3.

La asociación del LGR4 con la obesidad en humanos ha sido demostrada con el hallazgo de A750T, una variante no sinónima y de baja frecuencia del LGR4,  en pacientes obesos. La expresión de esta variante en pacientes obesos es  dos veces mayor que en los controles. En otro estudio, con ratones mutantes  de LGR4, se  describe una correlación entre LGR4 y metabolismo de lípidos  de una manera relacionada con el ritmo circadiano. En estos ratones, el gasto de energía en reposo  es mayor en la fase de oscuridad que en la fase de luminosidad, lo que sugiere la existencia de un ritmo circadiano en la utilización de sustratos para energía durante el día, más uso de glucosa en la fase de oscuridad y  más uso de lípidos en la fase de luminosidad.

En conclusión, el LGR4 funciona principalmente a través de la señal Wnt/β-catenina para regular la proliferación y diferenciación celular y la homeostasis de stem cells adultas. El LGR4 y sus ligandos endógenos, R-spondinas también contribuyen a la regulación del metabolismo energético, incluyendo la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el metabolismo de lípidos.

Fuente: Li Z et al (2015). LGR4 and its role in intestinal protection and energy metabolism. Frontiers in Endocrinology 6:131.