Rol del sistema CRH en la neurobiología de la adicción

El sistema CRH esta compuesto por (i) la hormona liberadora de corticotropina (CRH), (ii) las urocortinas  (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), estructuralmente relacionadas con la CRH, y (iii) los receptores  acoplados a proteína G, CRH₁ y CRH₂.  La CRH se une  a  los receptores CRH₁ y CRH₂ con alta y moderada potencia, respectivamente. La Ucn 1 es un agonista de alta afinidad de ambos receptores, mientras Ucn 2 y Ucn 3 son agonistas selectivos del receptor CRH₂. La CRH inicia la respuesta neuroendocrina  al estrés del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), uniéndose a los receptores CRH₁ en la hipófisis anterior después de su liberación en la circulación porta. Sin embargo, es conocido que los receptores CRH₁  están ampliamente distribuidos  en otras regiones cerebrales que responden al estrés, incluyendo neocorteza, amígdala central, septum medial, hipocampo, tálamo, cerebelo, cerebro medio y núcleos del cerebro anterior.  Esta distribución del receptor CRH₁  se asemeja  a la distribución de sus ligandos naturales CRH y Ucn 1, y corresponde a la mediación  extra-hipotalámica  (fuera del eje HHA) de las respuestas conductuales y autónomas de la respuesta al estrés. Los datos preclínicos sugieren que el CRH₁ extra-hipotalámico interviene en los estados emocionales negativos.

Una indicación clínica  de los antagonistas de CRH₁  es la adicción a las drogas, donde el sistema estrés del cerebro impacta elementos claves del ciclo de la adicción. La adicción a las drogas es un trastorno crónico  que se caracteriza por la pérdida  de control sobre la ingesta de drogas y la emergencia  de un estado emocional negativo durante la abstinencia.  La adicción  a las drogas  ha sido conceptualizada  como un ciclo que progresa a través de tres estados: placer/intoxicación, retirada/afecto negativo y preocupación/anticipación, hasta llegar a un severo trastorno neurobiológico.  El sistema CRH  juega un rol clave en los tres estadios del ciclo de la adicción, particularmente en el estado retirada/afecto negativo. El uso crónico de una droga de abuso, aún cuando inicialmente su consumo sea sólo  por su efecto recompensa, progresivamente provoca  síntomas emocionales negativos y un uso  negativamente reforzado de la sustancia.  Las drogas de abuso inicialmente activan estructuras cerebrales que intervienen en estados  emocionales positivos (placer, satisfacción, etc). Los efectos de reforzamiento positivo de las drogas  son regulados en parte por el estriado ventral y el sistema recompensa de la amígdala, así como por impulsos dopaminérgicos y opiodes  del área tegmental ventral y el núcleo arcuato del hipotálamo, respectivamente.  Sin embargo, para mantener la homeostasis emocional, un proceso contra-regulador  disminuye el ánimo y aumenta la vigilancia/tensión a través de la regulación negativa del sistema recompensa (estriado ventral) y la regulación positiva del sistema estrés del cerebro, incluyendo los sistemas CRH y noradrenalina en la amígdala.  Con ciclos continuados  de intoxicación/retirada, el proceso opuesto predomina sobre el proceso recompensa primario y, por consiguiente,  se requiere más sustancia de abuso para mantener la eutimia. Si se detiene  el uso de la droga, emergen síntomas emocionales negativas (ansiedad, irritabilidad). El rol funcional del CRH₁  de la amígdala en el estado retirada/afecto negativo ha sido demostrado con la inyección de antagonistas del receptor  en la amígdala central, lo cual reduce la conducta similar a la ansiedad. El proceso opuesto también puede involucrar  la activación del eje HHA dependiente de CRH₁ que se refleja en los niveles elevados de ACTH y glucocorticoides.  Los glucocorticoides pueden activar y sensibilizar el sistema CRH-CRH₁ de la amígdala, relacionado causalmente con los sistemas CRH -neuroendocrino y extrahipotalámico-  de la respuesta al estrés. Muchos individuos que  sufren síntomas  de ansiedad o depresión pueden recurrir  a una sustancia de abuso por sus potenciales efectos ansiolíticos  (alcohol) o para mejorar el estado de ánimo (cocaína). Por otra parte, estudios recientes reportan que la activación del sistema  CRH puede jugar un rol  en las propiedades motivacionales  de la ingesta de alimentos.

Los síntomas de afecto negativo pueden persistir por semanas y meses después de la desintoxicación de drogas de abuso. Estos síntomas emocionales negativos de retirada prolongada  (frustración, ansiedad, ira, tristeza y culpa) son precipitantes  del estado preocupación/anticipación. Aparentemente,  las neuroadaptaciones en el sistema CRH₁ de la amígdala promueven este síndrome de abstinencia. Consistente con esta hipótesis, niveles elevados de CRH y CRH₁ han sido detectados en modelos animales   semanas después de la desintoxicación  de ciclos repetidos de intoxicación/retirada de alcohol. Estos hallazgos son significativos porque la resurgencia de estados emocionales negativos  durante la retirada prolongada es uno de los principales  predictores  de las recaídas en los alcohólicos.

Los antagonistas de CRH₁  tienen especificidad  en sus acciones sobre el componente estrés de  ciclo de adicción. Esta especificidad de acción es consistente con las bases neuroanatómicas y neurofarmacológicas de la reinstalación de la conducta adictiva inducida por el estrés. Los datos indican que la reinstalación  de la conducta adictiva inducida por estresores  no es mediada por la activación  del eje HHA y los antagonistas de CRH₁ pueden reducir la reinstalación de la conducta adictiva   inducida por el estrés  vía sitios extrahipotalámicos como los núcleos del rafe, el lecho del núcleo  de la estría terminal o el área tegmental ventral.

La abstinencia está asociada  con la desconexión funcional  de la corteza prefrontal y la amígdala central. Los datos experimentales demuestran un reclutamiento  de neuronas GABA y CRH  en la corteza prefrontal medial  durante la abstinencia al alcohol, lo cual sugiere que la desconexión en la ruta corteza prefrontal-amígdala central puede ser clave en el control de  conductas motivadas. La desregulación  de las interneuronas  de la corteza prefrontal medial puede ser un indicador  temprano de la transición  a la dependencia del alcohol.   

En conjunto, la evidencia acumulada  demuestra un rol clave del CRH₁ cerebral  en tres aspectos relacionados con la adición: (1) síntomas emocionales negativos de la retirada -aguda y prolongada- que puede ocurrir en el estrés exteroceptivo; (2) ingesta compulsiva de sustancias, y (3) recaídas inducidas por el estrés.

La efectividad de la medicación para los desordenes por uso de sustancias difiere  entre los individuos en diferentes momentos de la enfermedad.  Dado que los desordenes por uso de sustancias pueden ser parcialmente heredados, las diferencias farmacogenéticas pueden también ser relevantes  para la farmacoterapia con antagonistas  de CRH₁. Los modelos animales apoyan la hipótesis  que las variantes génicas de las moléculas del sistema CRH pueden promover una ingesta de alcohol negativamente reforzada. En este sentido, varios polimorfismos de las moléculas del sistema CRH humano  han sido asociados  con fenotipos  de alcohólicos, a menudo con historia de estrés. La historia de estrés produce mayores incrementos  en la ingesta futura de alcohol y un inicio temprano de la ingesta en adolescentes homozigotos para el alelo C del gen Crhr1. En algunos estudios (y en otros no), los adolescentes portadores del alelo A del gen Crhr1 han resultado ser  mayores consumidores cuando son expuestos al estrés. Por el contrario, los adolescentes homozigotos para el haplotipo H2 son protegidos  contra la ingesta y dependencia de la ingesta de alcohol. Los polimorfismos en las proteínas ligadoras de CRH  también han sido relacionados con los fenotipos alcohólicos en humanos. Por ejemplo, el gen Crhbp está asociado con un endofenotipo  de alcoholismo y mayor prevalencia  de desordenes por uso de alcohol.

Mientras el sistema CRH₁ es reconocido por su efecto pro-estrés, la activación del receptor CRH₂ puede, además de suprimir la ingesta de alimentos, disminuir la respuesta al estrés.  En el contexto de la conducta relacionada con la adición, la infusión intracerebroventricular  de Ucn 3, un agonista selectivo de CRH₂, reduce la ansiedad e incrementa la auto-administración   de etanol en ratas dependientes durante la retirada aguda, así como la ingesta en ratones con acceso limitado al alcohol y  la microinyección  de Ucn 1  en el septum lateral, rico en receptores CRH₂,  reduce la ingesta de alcohol  en ratas. Entonces, la influencia de CRH₂ en la conducta relacionada con la adicción parece ser región-específica en el cerebro. Fuera de la amígdala, los CRH₂ actúan en conjunto con los CRH₁ para facilitar aspectos compulsivos del uso de drogas. En el área tegmental ventral, la activación de CRH₂ facilita la reinstalación inducida por el estrés  del consumo de cocaína  mediada por la liberación de glutamato. Estudios recientes sugieren que el receptor CRH₂ puede jugar un rol en las respuestas extra-hipotalámicas  de CRH que se manifiestan en la conducta de retirada de los opiáceos, a través de la regulación positiva presináptica  de la síntesis y liberación  de CRH. En el cerebro, la Ucn 1 es sintetizada principalmente  en los cuerpos celulares de las neuronas  no pre-ganglionares del núcleo de Edinger-Westphal y en menor extensión, en la oliva superior lateral. La Ucn 1 ha sido implicada en el consumo de alcohol y las lesiones del núcleo de Edinger-Westphal  reducen la ingesta y preferencia de alcohol en ratones. Los datos experimentales apoyan la hipótesis que las proyecciones centrales de las neuronas Ucn 1 del núcleo de Edinger-Westphal  pueden promover la ingesta  de alcohol a través de acciones sobre los receptores CRH₂.

En resumen, la adicción de drogas es un desorden crónico que se caracteriza por la pérdida del control  de la ingesta y la desregulación de los sistemas emocionales relacionados con el estrés. El sistema CRH tiene un prominente rol en la adicción a través de acciones en la amígdala central que producen ansiedad, déficit de recompensa, auto-administración compulsiva de droga y reinstalación inducida por el estrés de la conducta adictiva.  La activación de las neuronas CRH de la corteza prefrontal central también contribuye a la pérdida de control. Los polimorfismos en las moléculas del sistema CRH están asociados con fenotipos  de uso de drogas en humanos, a menudo  con historia de estrés. La evidencia acumulada apoya la hipótesis que el sistema CRH-CRH₁ cerebral contribuye a la etiología y mantenimiento de la adicción.

Fuente: Zorrilla EP et al (2014). Corticotropin releasing factor: a key role in the neurobiology of addiction.  Frontiers in Neuroendocrinology 35:234-244.