Los glucocorticoides y la maduración del corazón fetal

Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroideas, producidas por la corteza de las glándulas suprarrenales, que regulan las respuestas al estrés,  ejercen potentes efectos inmunomoduladores en adultos y son esenciales  para la transición de la vida fetal a la vida neonatal. Los niveles plasmáticos de GC aumentan marcadamente en la gestación tardía  para madurar tejidos y órganos fetales. Los GC se unen  a receptores citoplasmáticos que pertenecen a la superfamilia  de receptores nucleares. El  receptor  glucocorticoides (GR o receptor tipo II), ampliamente distribuido, y el receptor mineralocorticoide (MR), de distribución más restringida, ejercen sus efectos predominantemente a través de la unión al ADN o mediante una señal rápida no genómica. El GR es el principal receptor de los GC, mientras que el MR  funciona como GR en un restringido grupo de tejidos o bajo ciertas condiciones patológicas. Aunque el MR tiene alta afinidad intrínseca por los GC endógenos (cortisol en humanos y corticosterona en ratas y ratones), normalmente es específico para el mineralocorticoide aldosterona, en virtud de la actividad  de una enzima, 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) que convierte al cortisol y a la corticosterona en cortisona y 11-dehidrocorticosterona, respectivamente, previniendo la activación inapropiada del MR. La expresión del MR está restringida principalmente a los tejidos blancos de los mineralocorticoides, pero también es expresado  en el corazón sin la co-expresión  de la 11β-HSD2.  Por lo tanto, en el corazón, el MR une ávidamente cortisol/corticosterona. El GR  tiene aproximadamente 10 veces menos afinidad por los GC fisiológicos que el MR y tampoco  une aldosterona.  La acción de los GC mediada por el GR  es esencial para la supervivencia antes del nacimiento.

GR y MR son expresados en el corazón fetal. El GR está presente en el corazón humano a partir de la 12ª semana de gestación. La relación entre la exposición in útero a los GC y la maduración del corazón sigue un patrón  en forma de U invertida, típica de muchas acciones de los glucocorticoides, con un impacto perjudicial sobre el desarrollo cardiovascular con  niveles bajos y excesivos de GC. El tiempo y el nivel  de la exposición  a los GC in vivo son determinantes claves de sus efectos organizacionales en los tejidos. La acción inadecuada de los GC puede tener consecuencias fatales. La activación prematura de las rutas dependientes de GC o los niveles excesivos de GC durante el embarazo pueden causar efectos adversos “programados”

La producción endógena de GC en el feto es finamente regulada e incrementa marcadamente poco tiempo antes del nacimiento coincidiendo con el crecimiento y la maduración del corazón fetal. En los humanos, el corazón fetal está completamente formado aproximadamente a los 40 días de gestación  antes que  el pico de GC  que ocurre pocos días antes del nacimiento. La glándula adrenal fetal  inicia la síntesis de novo de GC durante la segunda mitad del embarazo, alrededor de la 28ª semana, en los humanos. A medida que el embarazo avanza, los niveles de GC en el plasma materno aumentan dramáticamente  como resultado de un incremento en la producción y la vida media prolongada de los GC, aunque la 11β-HSD2 de la placenta restringe el acceso de los GC maternos al feto. Sin embargo, la actividad de la 11β-HSD2  disminuye en la última semana de gestación permitiendo la transferencia de GC maternos  hacia el feto. Estos diferentes efectos se combinan  para causar un pico  en los niveles fetales de GC en la gestación tardía que favorece la acción de los GC sobre la maduración crítica de los pulmones y el corazón.

En la gestación tardía, aunque el corazón ya tiene la configuración anatómica del adulto, continúa  su crecimiento, remodelación y maduración para apoyar el rápido crecimiento fetal y como preparación para la vida después del nacimiento. Tanto la función sistólica como la diastólica mejoran  en la gestación tardía reflejando una mejoría en la contractilidad y la relajación de los cardiomiocitos. Las paredes ventriculares aumentan progresivamente su grosor debido principalmente a  hiperplasia de los cardiomiocitos. Después del nacimiento, el crecimiento hiperplásico  da paso al crecimiento hipertrófico y los cardiomiocitos  se vuelven binucleados y menos esféricos lo que permite un acoplamiento mecánico-eléctrico más eficiente.  A medida que los cardiomiocitos se alinean uno con otros, las fibras musculares  en las capas más externas del miocardio forman los haces espirales de la típica arquitectura  del corazón maduro. Las proteínas contráctiles  se acumulan y pasan de la isoforma fetal  a la adulta  (cadenas ligeras y pesadas de la miosina, por ejemplo) en la medida que crecen la miofibrillas y se alinean paralelas  al eje longitudinal de los cardiomiocitos, adquiriendo más sarcómeras y discos Z bien definidos. Hacia el final del embarazo, el retículo sarcoplásmico experimenta cambios estructurales para facilitar la salida de calcio. Esto es acompañado por marcados cambios  en la expresión y actividad de los canales iónicos en la medida que el corazón madura. En la gestación tardía también ocurre una significativa transformación metabólica en preparación para la adaptación al ambiente extrauterino rico en oxígeno y al incremento en el trabajo hemodinámico después del nacimiento. El número de mitocondrias aumenta en los cardiomiocitos cuando éstos pasan de utilizar carbohidratos (mayormente glucosa) como fuente principal de energía a ácidos grasos,  una fuente de ATP más eficiente. Todos estos cambios morfológicos y funcionales en el corazón fetal que tienen lugar en la gestación tardía incrementan el gasto cardiaco en la medida que el feto crece y se prepara para el aumento del trabajo cardíaco después del nacimiento.

Los factores mecánicos y hormonales, incluyendo los GC, juegan roles importantes en la maduración del corazón, aunque el entendimiento de la contribución de los GC endógenos, particularmente en roedores, puede ser difícil  debido a la compensación entre los ejes hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) fetal y materno. Más aún, los GC pueden actuar a través de GR o MR en el corazón. Trabajos recientes demuestran que los GC actúan vía GR para promover la maduración del corazón fetal a través de efectos directos e indirectos sobre los cardiomiocitos. En ausencia de  la señal GC en la gestación tardía  el corazón fetal es inmaduro y funciona pobremente. Por otra parte, las acciones extracardiacas de los GC mediadas por GR son también claves en la maduración del corazón en la gestación tardía, posiblemente vía cambios hemodinámicos. El rol que los MR  juegan  en la maduración de la estructura y función del corazón fetal  inducida por los GC  es algo que aún queda  por determinar.

La acción de los GC endógenos ocurre bajo el control del eje HHA. Aunque el eje HHA puede responder a una variedad de estresores en la vida prenatal y neonatal, la magnitud y la cinética de las repuestas son dependientes  de la edad de desarrollo. Dada la importancia  de la señal GR para la maduración  de la función cardiaca poco antes del nacimiento, es plausible que una señal GC insuficiente pueda contribuir  a las complicaciones cardiovasculares comunes. Por otra parte, es bastante conocido que la exposición a niveles excesivos de GC in útero causa efectos a corto plazo como restricción del crecimiento fetal y efectos a largo plazo como un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en la vida adulta. La restricción nutricional materna, la cual activa prematuramente al eje HHA fetal, también incrementa los niveles fetales de GC y “programa” un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en el adulto.  Estudios in vivo han demostrado, en humanos y modelos animales,  la capacidad de los GC exógenos  para incrementar el tamaño del corazón fetal, lo cual ocurre a pesar de la restricción del crecimiento fetal. En algunos estudios en ratas, el incremento en el tamaño del corazón inducido por GC en la gestación tardía ha sido interpretado como hipertrofia de los cardiomiocitos, sin proliferación. Otros estudios reportan un alto índice proliferativo en corazones sometidos a administración prenatal de GC, sugiriendo a la hiperplasia más que a la hipertrofia como mecanismo del agrandamiento cardiaco inducido por GC.  Más aún, los datos recientes implican a los MR en la hiperplasia de los cardiomiocitos inducida por GC, con los GR ejerciendo efectos anti-apoptosis en la gestación tardía. Entonces, el aumento del tamaño del corazón puede resultar de la estimulación de la proliferación de miocitos mediada por la señal GC  a través de los MR, o puede reflejar efectos indirectos, comúnmente hemodinámicos, mediados por los GR.

El aumento fisiológico de  GC endógenos es importante para la maduración del acoplamiento eléctrico en el corazón fetal y las anormalidades en la expresión de canales de sodio han sido sugeridas como  causa  de muerte súbita en prematuros. Asimismo, en la gestación tardía, los GC aceleran la maduración del metabolismo energético en el corazón fetal. En ratas, la exposición fetal a  dexametasona, antes del aumento normal de GC, incrementa los niveles de ATP en las miofibrillas y los  de piruvato  y lactato en corazón y sangre, respectivamente, lo que sugiere incremento de la glucólisis. Sin embargo, hasta el presente, los estudios no reportan efectos deletéreos  de la terapia prenatal de GC en la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca o el rendimiento cardiaco  (sistólico o diastólico) en neonatos, niños, adolescentes o adultos.

En conclusión, los GC son esenciales en los mamíferos para la preparación de la vida después del nacimiento. Los niveles sanguíneos   de GC (cortisol en humanos y corticosterona en ratas y ratones) aumentan dramáticamente  poco tiempo antes del nacimiento. Este hallazgo es utilizado clínicamente  a través de la administración  rutinaria de GC sintéticos a mujeres con riesgo  de parto prematuro para mejorar la supervivencia del neonato. Tanto la exposición insuficiente como excesiva de GC antes del nacimiento pueden alterar la trayectoria  de la maduración del corazón regulada por  GC con potenciales consecuencias a lo largo de la vida.

Fuente: Rog-Zielinska E A,  et al (2014). Glucocorticoids and foetal heart maturation; implications for prematurity and foetal programming. Journal of Molecular Endocrinology 52: R129-R135.