El eje ACE2-Ang-(1-7)-receptor
Mas
El sistema renina-angiotensina (SRA) constituye un importante sistema
hormonal en la regulación fisiológica de
la presión sanguínea. El SRA clásico puede ser definido como el eje enzima convertasa de angiotensina
(ACE)-angiotensina II (Ang II)-receptor de angiotensina tipo 1(AT1R)
que promueve vasoconstricción, retención de sodio y otros mecanismos que
mantienen de la presión sanguínea. El angiotensinógeno, proteína glucosilada
sintetizada y secretada principalmente por el hígado, es el precursor de los
péptidos angiotensina. La renina
libera el decapéptido angiotensina I
(Ang I) de la porción amino-terminal del angiotensinógeno. Luego, la Ang I es
clivada por la ACE para formar el péptido bioactivo Ang II.
Sin embargo, en los últimos años, a partir de la caracterización del
receptor AT2 y la
identificación del heptapéptido
des-(Phe8)-AngII o Ang (1-7) en la
circulación y varios tejidos, han surgido rutas alternas en el RAS que pueden antagonizar
funcionalmente al eje AngII-AT1R. Actualmente, el “eje Ang
(1-7)” está bien establecido con la
identificación de la enzima convertasa II (ACE2) que cataliza la conversión de Ang
II en Ang (1-7) y el receptor para Ang
(1-7), el receptor Mas acoplado a proteína G.
Además de la identificación de
los componentes del sistema Ang (1-7),
hay el reconocimiento de varias rutas de
señalización que incluyen óxido nítrico,
prostaglandinas y fosfatasas celulares que son estimuladas por el péptido. Más
aún, la evidencia acumulada sugiere que una de las rutas primarias activadas
por la Ang (1-7) es la estimulación de
varias fosfatasas celulares incluyendo SHP-1 y DUSP-1 que pueden atenuar las rutas dependientes de kinasas.
Varios estudios han revelado que los
niveles de Ang I y Ang (1-7) aumentan marcadamente después de la administración
de inhibidores de la ACE. La respuesta aumentada de Ang (1-7) sugiere que el
péptido circulante puede contribuir a los acciones beneficiosas de la inhibición de la ruta ACE además de la
reducción en los niveles endógenos de Ang II. El incremento de Ang (1-7) en
presencia de bloqueadores de la ACE
necesita una ruta independiente de la formación de Ang II. En este sentido,
diversos estudios han demostrado que la
endopeptidasa 3.4.24.11 (neprilisina) contribuye a los niveles circulantes de
Ang (1-7) en animales tratados crónicamente
con varios inhibidores de la ACE.
Además de su rol funcional en la
conversión de Ang II en Ang (1-7), la
peptidasa ACE2 puede servir como
marcador de patologías renales y
cardiacas. El incremento de los niveles tisulares y urinarios de la ACE2 en
condiciones patológicas puede reflejar una respuesta compensatoria para alterar
el balance de las rutas de Ang II y Ang (1-7)
en un tejido particular. Los niveles circulantes de ACE2, los cuales típicamente son bajos o
no detectables, también aumentan en
condiciones de diabetes experimental.
El péptido llamado Ang (1-12) contiene los 12 primeros aminoácidos de la
secuencia N-terminal del angiotensinógeno y constituye un potencial sustrato
para la conversión de los productos
activos Ang II o Ang (1-7). La expresión de Ang (1-12) ocurre
esencialmente en todos los tejidos que
contienen Ang II con los mayores niveles
en intestino, cerebro, corazón y riñón.
La hidrólisis del angiotensinógeno para formar Ang (1-12) ocurre en los
residuos Tir12-Tir13, distinta a la
secuencia Leu10-Leu11
en donde el angiotensinógeno es clivado por la renina para formar Ang I. Por lo
tanto, la generación de Ang (1-12) ocurre a través de una ruta no dependiente
de renina y puede ser aparente en condiciones de baja o suprimida actividad de la renina, particularmente con el uso de
inhibidores selectivos de renina. Similar a la Ang I, la Ang (1-12) puede ser
hidrolizada en el enlace Fen8-His9 por la ACE para
formar Ang II. La conversión de Ang
(1-12) en Ang II por la ACE en la circulación es consistente con el incremento
agudo de la presión sanguínea en ratas normotensas después de una infusión de
Ang (1-12). En un estudio reciente, se ha demostrado que la Ang (1-12) puede ser un sustrato alterno para la
generación de Ang (1-7) en el riñón. En este estudio también se demostró que la
renina renal o circulante no metaboliza la Ang (1-7). Es posible que la Ang
(1-12) pueda ser un potencial sustrato para Ang (1-7) a través de la conversión inicial a Ang (1-11) por la ACE2 y posteriormente ser
procesada a Ang (1-9) y Ang (1-7) por la
ACE.
La Ang (1-7) también puede servir como precursor de otras formas activas.
Una de esas formas corresponde a un
análogo endógeno de la Ang(1-7) en el cual el residuo ácido aspártico es
descarboxilado a alanina para formar Ala1-Ang(1-7).
Este compuesto, llamado almandina, también se puede obtener a partir del clivaje proteolítico de la Ala1-AngII
por la ACE. Otro péptido endógeno es la angioprotectina. Este péptido se
asemeja a la Ang II pero tiene sustituciones de Pro y Glu en los dos primeros
residuos N-terminales para formar Pro1-Glu2-Ang II. A
pesar de que la angioprotectina contiene los residuos Tir4 y Fen8
considerados esenciales para la acción de la Ang II, el péptido carece de
actividad vasoconstrictora. La formación local de angioprotectina a partir de
la Ang II en células endoteliales humanas es incrementada por la adición de
prolina y ácido glutámico exógenos, lo que sugiere una modificación
post-transcripcional de la Ang II. En humanos, los niveles circulantes de
angioprotectina alcanzan solo el 15% de
los la Ang II, pero aumentan hasta cinco veces en pacientes con enfermedad
renal en estado terminal, lo que podría reflejar una respuesta
compensatoria en condiciones
patológicas.
Los niveles endógenos de Ang(1-7) dependen del acceso a las enzimas
procesadoras como la carboxipeptidasa ACE2 o la endopeptidasa neprilisina y la
propil endopeptidasa (oligopeptidasa). Los niveles de Ang(1-7) también dependen
de las peptidasas que metabolicen al péptido. La Ace juega un rol significativo
en la conversión de la Ang(1-7) en el pentapéptido Ang(1-5) en la circulación y
en los túbulos proximales del riñón. La inhibición de la ACE incrementa seis
veces la vida media de la Ang(1-7) en la circulación y es necesaria para demostrar la acumulación del péptido a partir
de rutas dependientes de Ang I y Ang II en los túbulos proximales del riñón.
Entonces, el mecanismo para incrementar los niveles de Ang(1-7) con inhibidores
de la ACE refleja por una parte la protección del péptido de la hidrólisis de
la ACE para generar Ang(1-5) y por otra parte, el desvío de Ang1 a Ang(1-7) a
través de las rutas de las endopeptidasas como la neprilisina. Hay muy poca
información sobre otras peptidasas distintas a la Ace que participan en el
metabolismo de la Ang(1-7).
Tradicionalmente, el SRA ha sido considerado como un sistema endocrino en
el cual la renina circulante cataliza una cascada enzimática para formar
péptidos activos. Sin embargo, está demostrado que múltiples tejidos contiene
los componentes necesarios para la generación local de los péptidos angiotensina.
Estos tejidos pueden liberar el precursor angiotensinógeno, los productos
intermediarios Ang I y Ang(1-12) o los péptidos activos Ang II y Ang (1-7) que
se unen directamente a receptores de la membrana celular de una manera
autocrina o paracrina. La función exacta de la Ang(1-7) en el núcleo no es
conocida; sin embargo, en varios trabajos se propone que este sistema puede
antagonizar las acciones intracelulares
de la ruta Ang II-receptor AT1. Más aún, las rutas que
manejan la unión del péptido a sus
respectivos receptores intracelulares así como la regulación intracelular en
condiciones normales y patológicas no han sido establecidas. No obstante, se ha demostrado la expresión intracelular de angiotensinas en
el riñón y también hay evidencias de la expresión y captación de Ang II y
Ang(1-7) por proteínas transportadoras como la megalina. Adicionalmente, es
bien conocido que la internalización de la Ang II mediada por el receptor AT1
puede contribuir al contenido intracelular del péptido. En este sentido, las
peptidasas intracelulares como la ACE2 potencialmente pueden procesar la Ang II
internalizada a Ang(1-7) como ruta alterna para atenuar la actividad del receptor
AT1 y estimular las acciones celulares de la Ang(1-7).
Las evidencias experimentales y clínicas sugieren una importante influencia
de las hormonas gonadales en la regulación
del SRA. Los estudios experimentales, centrados mayormente en la
influencia de los estrógenos sobre el eje ACE-Ang II-receptor AT1,
revelan un efecto inhibitorio sobre la expresión de la ACE y el receptor AT1
para promover la expresión de Ang(1-7) a través del incremento de la síntesis
y/o la reducción del metabolismo del
péptido. Estos datos sugieren que al menos en condiciones no patológicas, los
estrógenos exhiben una influencia inhibitoria sobre la ACE. Con respecto al
receptor de la Ang(1-7), la expresión del receptor Mas aumenta en las ratas hembras
pero no en los machos después de una
infusión de Ang II, lo cual puede explicar
la atenuada presión sanguínea en las hembras. Por otra parte, la expresión del
receptor Mas tiende a disminuir en el
riñón de los machos en respuesta a la infusión aguda de Ang II.
En conclusión, actualmente es evidente que el SRA comprende diferentes
péptidos angiotensina con acciones biológicas diversas mediadas por distintos
subtipos de receptores. La evidencia bioquímica y funcional sugiere que la ruta ACE2-Ang(1-7)-receptor
Mas puede antagonizar la ruta ACE-Ang II-receptor AT1 del SRA
bien directamente a través del
metabolismo de Ang II a Ang(1-7) por la ACE2 o bien a través de rutas que
limitan la activación de la señal Ang II-receptor AT1. Más aún, los
componentes del SRA no clásico pueden contribuir a los efectos del bloqueo terapéutico del sistema clásico para reducir la presión
sanguínea y atenuar varios índices de daño renal.
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