Acciones biológicas de las hormonas tiroideas no clásicas

La glándula tiroides produce dos yodotironinas principales: tetrayodo-t-tironina (T₄) y triyodo-t-tironina (T₃). En los humanos, la T₄ es sintetizada únicamente en la tiroides y actúa como una pro-hormona para generar T₃. Solamente el 20% de T₃ circulante es secretada directamente por la tiroides, el resto deriva de la desyodación periférica de T₄. La actividad desyodasa regula la disponibilidad local y sistémica de T₃ y otras yodotironinas. La desyodación de las hormonas tiroideas (HT) es mediada por tres selenoenzimas: la desyodasa tipo 1 (D1) que se expresa en  hígado, riñón, tiroides e hipófisis; la D2 presente en sistema nervioso central, adenohipófisis y tejido adiposo marrón y la D3 que se expresa en placenta, piel y tejidos fetales. Además de la desyodación hay otras rutas bioquímicas involucradas en el metabolismo de las HT, por ejemplo la conjugación de los grupos hidroxilos fenólicos con sulfato o ácido glucurónico que incrementa la solubilidad en agua  de los sustratos facilitando el aclaramiento biliar y/o urinario.  Por otra parte, la descarboxilación y desaminación de las HT permite la formación de los llamados análogos del ácido acético como el triyodotiroacético (Triac) y tetrayodotiroacético (Tetrac). Varios transportadores contribuyen a la captación de las HT en los tejidos periféricos, entre ellos están los polipéptidos que transportan aniones orgánicos (OATPs), los transportadores de aminoácidos tipo L, los transportadores aminocarboxilato (MCT) y los transportadores ácidos biliares.

Las HTs regulan las funciones celulares a través de  dos mecanismos distintos: genómicos (nucleares) y no genómicos (no nucleares). La mayor parte de los efectos de las HTs son mediados por rutas genómicas, un mecanismo que requiere  la activación de receptores nucleares (TRs). Esto permite un cambio conformacional en la interacción con los elementos de respuesta específicos de las HTs  localizados en los promotores de los genes blanco de las HTs regulando la tasa de transcripción. Los TRs  forman homodímeros  o interactúan  con otros receptores nucleares como el receptor retinoico X. Los TRs pertenecen  a la familia  de factores de transcripción dependientes de ligando e incluyen a los TRα y los TRβ, codificados por genes localizados en dos cromosomas diferentes.  Aunque la T3 ejerce muchas de sus acciones a través de la regulación transcripcional, también tiene efectos que son iniciados  fuera del núcleo e involucran  diferentes rutas de señalización intracelular. Estos efectos son mediados  por acciones no genómicas  de corta duración a través de receptores de membrana (integrinas αVβ3). La activación del receptor integrina inicia complejos eventos celulares. Las HTs modulan la actividad mitocondrial  de dos maneras: directa o indirecta. La primera requiere la presencia dentro  de la mitocondria de sitios de unión específicos para THs. Por el contrario, la manera indirecta actúa a través de factores de transcripción dependientes de TR nucleares que modulan la expresión de genes mitocondriales.

Además de la T₃, existen HTs no clásicas. En los humanos, la cantidad de Triac producida por el hígado y otros tejidos representa el 14% del metabolismo de T₃. El Triac es un débil TRβ-selectivo y ha sido usado para suprimir la secreción de hormona estimulante de tiroides (TSH) en pacientes con resistencia a las HT y para incrementar la tasa metabólica en pacientes obesos. El Triac es más potente que la T₃  en la estimulación  de la proteína desacopladora 1 y como inductor de la lipoproteína lipasa. Adicionalmente, el Triac inhibe la expresión y secreción de leptina  en los adipocitos. Las dosis terapéuticas de Triac para tratar desordenes de hipófisis y tiroides exceden a las de T₄ y T₃ debido a su corta vida media en humanos y roedores. El Tetrac es usado en los humanos como sustituto de la T₄ en el tratamiento del mixedema y para mejorar el metabolismo  periférico de los lípidos. Los efectos son similares a los de T4 pero se requieren dosis mayores. El Tetrac también es utilizado  para el tratamiento de la resistencia a HT. . El Tetrac no requiere transportadores por lo que puede reemplazar a la T₃ en el desarrollo cerebral fetal en ratones que carecen de MCT8.

Las tironaminas (TAMs) constituyen una nueva clase de moléculas endógenas  de señalización tiroidea que difieren  de la T₄ y sus derivados desyodados por la ausencia  de un grupo carboxilo en la cadena lateral alanina. 3-yodotironamina (TIAM) y TOAM han sido detectadas en suero, hígado, cerebro y corazón de humanos y roedores. La TIAM  es producida en la tiroides por un proceso que requiere al simporter sodio-yoduro (NIS) y a la tiroperoxidasa. En condiciones fisiológicas, las concentraciones circulantes de TIAM son similares a las de  T₃ y las concentraciones tisulares de su metabolito  TOAM exceden 2  y 20 veces a las de los metabolitos  de T₄ y T₃, respectivamente. Hasta el presente no se han identificado receptores fisiológicos de TAMs. Sin embargo, un estudio reciente reporta que la TIAM es un potente agonista del receptor asociado a aminas 1 (TAAR1), un receptor “orfan” acoplado a proteína G. El TIAM inhibe la captación de T₃ y T₄ por los  MCT8, los transportadores de HTs  más específicos; pero no tiene efecto sobre los transportadores OATP y MCT10.  La TIAM incrementa la producción de glucosa, y los niveles plasmáticos de glucosa, glucagón y cortisol, pero no afecta los niveles de insulina. A nivel central, la TIAM  mejora la memori y reduce el umbral del dolor.

La 3,3´,5´-T₃ (T₃ reversa o rT₃),  un producto de la desyodación de T₃ por las desyodasas D1 y D3, es un potente iniciador de la polimerización de la actina en los astrocitos. En ratones hipotiroideos, las neuronas y los astrocitos  desarrollan un citoesqueleto pobre en actina que la terapia con T₃ no puede recuperar. Sin embargo, la rT₃ inicia la recuperación de los filamentos de actina rápidamente y sin alterar el contenido de proteínas. Esta propiedad de la rT₃ es atribuida al TR∆α1, una isoforma de TR que carece de señal nuclear y está presente en el compartimento extranuclear de astrocitos y neuronas. Esta isoforma tiene la afinidad y la especificidad por el ligando requeridas para la polimerización de la actina por parte de la rT3. Entonces, las HTs pueden requerir regiones del TR que no necesariamente se unen al ADN.

Varios estudios han sugerido que la 3,5-diyodo-t-tironina (T₂), un metabolito endógeno de la T₃, es un mediador periférico de varios efectos metabólicos de las HTs. En individuos sanos, la concentración plasmática de T₂ es de 16pM. La T₂ tiene  acciones  sobre la tasa metabólica en reposo diferente a las de la T₃. La T₂ es predominantemente responsable de la inducción a corto plazo de la tasa metabólica en reposo. Los efectos metabólicos de la T₂ también subyacen a la capacidad de esta hormona para mejorar la supervivencia de ratas hipotiroideas expuestas  al frío y con un gasto energético persistentemente aumentado. Varios estudios apoyan la capacidad de la T₂ para estimular las actividades mitocondriales. La T₂ como HT no clásica  es capaz de prevenir la ganancia de peso corporal cuando es administrada  a ratas alimentadas con dietas ricas en grasas sin inducir los efectos colaterales de la T₃ como taquicardia, hiperplasia cardiaca y niveles disminuidos de TSH. La T₂ previene eficientemente la acumulación de grasa en el hígado, la resistencia a la insulina el incremento en los niveles circulantes  de colesterol. La T₂ reduce marcadamente la apoB en el hígado  y los niveles circulantes apoB48 y apoB100. La T₂ estimula la proteína desacopladora mitocondrial, disminuye la síntesis de ATP e incrementa la combustión de las grasas, contrarrestando de esta manera la obesidad. Una consecuencia de lo anterior  es el incremento de la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético inducido por la T₂. La  T₂ lleva a cabo sus efectos antilipidémicos a través de la activación  de dos importantes factores  involucrados en el metabolismo de los lípidos: la AMPK y la desacetilasa nuclear sirtuina 1 (SIRT1). La AMPK es un conocido sensor  de los niveles celulares de ATP y la SIRT1  regula el balance metabólico  en respuesta a los incrementos en la relación NAD⁺/NADH. Estudios recientes han demostrado que la _T2 ejerce efectos a corto plazo en la hipófisis  sobre las concentraciones intracelulares de calcio y la liberación de óxido nítrico a través de la modulación de rutas de señalización  en  membrana plasmática y mitocondrias. En particular, la T₂ facilita la salida de calcio de las mitocondrias. La T₂ estimula la actividad de la citocromo C oxidasa mitocondrial. .Los efectos de la T₂ pueden ser mediados por una isoforma del TRβ llamada TRβ1 que contiene un segmento de 9 aminoácidos en su dominio de unión con el ligando. La T₂ tiene una afinidad débil por el TRβ (aproximadamente 40 veces menos que la T3).

En conclusión, los productos del metabolismo periférico  de las HTs  han sido considerados hasta hace poco tiempo  productos de degradación inactivos de las HT. Sin embargo,  las ahora llamadas “HT no clásicas” pueden inducir varias acciones fisiológicas. Los derivados de las HTs ejercen acciones importantes sobre los parámetros metabólicos. A nivel celular-molecular, varias rutas de señalización  son afectadas, especialmente las relacionadas con el metabolismo de los lípidos. Los efectos beneficiosos  de estas moléculas requieren más consideración debido a su potencial para modular la salud humana.

Fuente: Senese R et al (2014). Thyroid: biological actions of “nonclassical” thyroid hormones. Journal of Endocrinology 221: R1-R12.