Regulación endocrina del crecimiento muscular en el feto

El músculo esquelético lleva a cabo  funciones metabólicas importantes: (i) el gasto de energía en reposo varía considerablemente de acuerdo con  la cantidad de masa magra que posee el individuo; (ii) 80% de la captación de glucosa estimulada por la insulina en el organismo tiene lugar en el músculo; (iii) varios músculos secretan productos (mioquinas) que mejoran la sensibilidad a la insulina  y estimulan el consumo de energía en el tejido adiposo. Entonces, la disminución de la  masa muscular  afecta la salud y tiene importantes implicaciones para la calidad de vida porque provoca ganancia excesiva de peso y riesgo de desarrollar resistencia a la insulina y diabetes tipo2.  El crecimiento disminuido de los músculos esqueléticos  en la vida fetal no es compensado completamente  después del nacimiento y los niños que nacen con bajo peso  tienen menor masa muscular en la adultez. En los casos de baja nutrición materna o de insuficiencia placentaria, el crecimiento de los músculos esqueléticos es preferencialmente sacrificado y la masa muscular al momento del nacimiento está reducida. En estas condiciones, el crecimiento postnatal compensatorio favorecerá los depósitos de grasa  y no al desarrollo muscular.  En los humanos, la asociación entre bajo peso al nacer  y masa muscular disminuida  favorece el desarrollo en la vida postnatal de síndrome metabólico y diabetes tipo 2 e incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Los mioblastos son células mononucleares que tienen la capacidad de proliferar y diferenciarse  en miofibras esqueléticas. En el desarrollo del embrión humano,  adipocitos, fibroblatos y mioblastos se diferencian a partir de una “stem cell” mesenquimal multipotencial. Una vez diferenciados, los mioblastos se clasifican en embrionarios, fetales o adultos. Los mioblastos embrionarios se fusionan para formar las miofibras primarias. Los mioblastos fetales proliferan y se diferencian  en miofibras secundarias que son la mayoría y responden a los nutrientes. La miogénesis secundaria involucra la proliferación  de los mioblstos fetales seguida de la expresión   de factores reguladores de manera secuencial durante el proceso de diferenciación. Los blancos de los factores reguladores son proteínas que  intervienen en el paso de proliferación a diferenciación. Al final de la gestación la miogénesis es casi completa. El crecimiento postnatal del músculo ocurre  principalmente por hipertrofia  de las miofibras. Las células satélites (o mioblastos adultos)  residen entre la lámina basal  y la membrana de la miofibra. Durante la vida fetal tardía y la vida postnatal temprana, el crecimiento de las miofibras está acompañado por la proliferación y fusión  de las células satélites con las miofibras existentes. En respuesta a una carga mecánica extrema, una lesión, inflamación y/o estimulación con hormonas anabólicas, las células satélites pueden proliferar y diferenciarse para crear nuevo músculo. Esto es posible porque las células satélites retienen la plasticidad y la capacidad regenerativa durante la vida postnatal. Sin embargo, esta población de células es vulnerable a la mala nutrición fetal. En ratones, las crías de  madres con restricción nutricional durante el embarazo tienen masa muscular reducida, disminución de 33%  de células precursoras y capacidad regenerativa disminuida en respuesta a la lesión muscular.

La hipertrofia de las miofibras -o el incremento en el diámetro y la longitud- con o sin fusión de las células satélites, ocurre como un incremento neto en el balance entre síntesis y degradación de proteínas. Cuando la síntesis de proteínas  excede a la degradación, el resultado final es la acumulación de proteínas y la hipertrofia de las miofibras. Los nutrientes y los factores de crecimiento son los reguladores primarios  del balance de proteínas y la hipertrofia  de las miofibras. Sin embargo, el estiramiento y la carga del músculo también pueden regular la masa muscular y la síntesis de proteínas, aún durante la vida fetal.   Los nutrientes y los factores de crecimiento coordinan la acumulación de proteínas en el músculo esquelético  a través del blanco de rapamicina de los mamíferos (mTOR), el cual tiene dos complejos: mTORC1 y mTORC2. El complejo mTORC1  funciona como sensor  de factores de crecimiento, aminoácidos, el estatus energético y la disponibilidad de oxígeno para estimular o inhibir el crecimiento celular. En condiciones de suficiencia de nutrientes, los factores de crecimiento como la insulina y el IGF 1 se unen a sus respectivos receptores para estimular al mTORC1. Los aminoácidos  como la leucina pueden estimular al mTORC1 de manera independiente  de la insulina o el IGF1. El mTORC1 activa dos proteínas ribosomales, S6 kinasa y proteína de unión al 4E al tiempo que fosforila al represor del inicio de la traslación con lo cual se libera el factor de iniciación 4E para formar el complejo de inicio de la traslación. En condiciones  de restricción de nutrientes y energía, la tasa de síntesis de proteínas disminuye por la activación del complejo de esclerosis tuberosa y la supresión de la actividad del mTORC1.   En los estados catabólicos como  ayuno,  cáncer o  quemaduras, las rutas proteolíticas son activadas con el propósito de suplir aminoácidos a órganos como el corazón, el hígado y el cerebro.

El crecimiento del músculo esquelético es regulado  por varios factores de crecimiento, incluyendo al IGF1, la insulina, el factor de crecimiento básico (bFGF) y el factor de crecimiento transformante β (TGFβ). Varios estudios en humanos han demostrado que el IGF1  regula la proliferación de los mioblastos y la hipertrofia de las miofibras. En los miotubos diferenciados, el IGF1 promueve la síntesis de proteínas. Las mutaciones en los genes IGF1 e IGF1R causan restricción del crecimiento postnatal. Por otra parte, el exceso de IGF1 resulta en incremento de la masa muscular e hipertrofia en la vida postnatal. La insulina también funciona  como un potente factor de crecimiento del músculo esquelético fetal. La carencia de insulina es la causa de la restricción del crecimiento en los casos de agenesia pancreática en humanos. La insulina estimula la síntesis de proteínas específicas del músculo al tiempo que suprime su degradación. Los otros factores de crecimiento, bFGF y TGFβ, incrementan los niveles de ciclina D1 en los mioblastos, lo cual  estimula su proliferación  y la miogénesis. La miostatina, un miembro  de la familia TGFβ, es un potente inhibidor de la miogénesis. Los ratones que carecen de miostatina tienen mayor masa muscular que los ratones normales. Estos animales exhiben menos resistencia a la insulina y depósitos de grasa, lo que demuestra el importante papel del músculo en la regulación del tejido adiposo y la sensibilidad a la insulina.  La folistatina es un inhibidor de la miostatina y trabaja  a través  de la activación del IGF1R. Los ratones que sobre expresan folistatina tiene el diámetro de las miofibras tres veces mayor que los ratones que sobre expresan folistatina pero con IGF1R no funcional. Los aminoácidos son esenciales para la síntesis  de proteínas musculares. Adicionalmente, los aminoácidos tienen importantes efectos reguladores sobre la activación del mTORC1. Los aminoácidos incrementan la síntesis de proteínas del músculo  en adultos normales, tanto en condiciones postprandiales como durante estados catabólicos como trauma y sepsis. Los estudios sobre los efectos de los aminoácidos sobre el músculo esquelético durante la vida fetal son escasos. En un estudio reciente se demuestra que la infusión de una mezcla de aminoácidos activa al mTORC1 en músculo esquelético de feto de carnero pero solamente con una elevada concentración de insulina concurrente. 

Los estudios en ratones han demostrado que el número de miofibras es estable alrededor del nacimiento. Patrones de crecimiento similares han sido observados en los humanos, el contenido de ADN en el gastronemio incrementa exponencialmente entre las semanas 15 y 25 de gestación y alcanza un “plateau” al término del embarazo. Entonces, las condiciones que privan al feto de nutrientes y factores de crecimiento durante la formación de las miofibras pueden tener un gran impacto sobre el número de éstas. Los estudios  de la restricción de nutrientes durante el embarazo en una variedad de modelos de animales han demostrado efectos dramáticos sobre el número de miofibras en el feto, siendo las miofibras secundarias más vulnerables  a la restricción de nutrientes que las miofibras primarias. Los mecanismos para la disminución del número de fibras musculares en la desnutrición fetal son desconocidos, aunque hay evidencia de una supresión del ciclo celular en los mioblastos fetales. Los estudios  de los efectos de la restricción dietética en la madre sobre la hipertrofia  de las miofibras fetales son más limitado. Unos pocos estudios indican disminución de proteínas e hipertrofia de las miofibras  como resultado de la desnutrición fetal pero con una incompleta capacidad para compensar el crecimiento muscular durante la vida postnatal. Por otra parte, la insuficiencia placentaria es una condición que restringe el aporte de nutrientes al feto, si la insuficiencia placentaria comienza tempranamente en el embarazo, el crecimiento del músculo esquelético fetal  es particularmente vulnerable porque la sangre, el oxígeno y los nutrientes son desviados preferencialmente hacia los órganos vitales.

En suma: en  condiciones de desnutrición fetal ya sea por restricción dietética de la madre o por insuficiencia placentaria, tanto el aporte de nutrientes (aminoácidos, glucosa y oxígeno) como  de   factores de crecimiento (insulina e IGF1) circulantes estarán  restringidos para el feto.  La combinación de disminución en el aporte de nutrientes y de factores de crecimiento  producirá disminuciones en las tasas de proliferación de  mioblastos y de la  hipertrofia de  miofibras, las cuales llevarán a una reducción en la masa de músculo esquelético fetal. La cantidad de masa muscular tiene un gran impacto sobre los depósitos de grasa, la sensibilidad a la insulina, la fuerza y la locomoción. Diversos estudios han demostrado las interacciones entre masa muscular, masa grasa y distribución de la grasa (visceral vs subcutánea) y apoyan el concepto de que una reducida capacidad del músculo para crecer favorece y acelera los depósitos de grasa y la obesidad. Estos hallazgos implican a las deficiencias estructurales y funcionales en el músculo como factores que contribuyen a un mayor riesgo de desarrollo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares en la vida postnatal.

Fuente: Brown LD (2014). Endocrine regulation of fetal skeletal muscle growth: impact on future metabolic health. Journal of Endocrinology 221: R13-R29.