El INSL3 y el eje hipotálamo-hipófisis-gónada

El factor  similar a insulina 3 (INSL3)  es  miembro de una familia de hormonas peptídicas  que  incluye también a la insulina, al IGF1, al IGF2, a  la relaxina y a un pequeño número  de péptido poco conocidos. El INSL3 tiene un estructura  muy similar a la de la insulina o a la de la relaxina, deriva de una prepro-hormona, la cual después de un plegamiento  intracelular es procesada post-translacionalmente para dar lugar  a un péptido heterodimérico A-B, como la insulina, o B-C-A, análogo a los IGFs. Ambas formas han sido identificadas  en la circulación de mamíferos machos  y son igualmente bioactivas.  En los mamíferos machos, el principal sitio de síntesis   de INSL3 son las células de Leydig del testículo fetal y adulto que lo secretan en grandes cantidades  dando origen  a concentraciones circulantes de aproximadamente  1ng/ml  en el hombre adulto. Algunos tejidos periféricos llevan a cabo la síntesis  de INSL3 pero en cantidades tan pequeñas que no contribuyen  a los niveles circulantes de la hormona y podría ser únicamente para efectos autocrinos o paracrinos.

La producción de INSL3 por las células de Leydig comienza después de la determinación sexual  y la expresión del factor de transcripción  SF-1 (steroidogenic factor-1), esto es, semana 11-12 de gestación en los humanos. En el testículo fetal así como en el testículo adulto de los humanos, la producción de INSL3 requiere de la diferenciación maduracional de las células de Leydig. En la vida fetal esta diferenciación depende de la gonadotropina coriónica.

La principal función del INSL3 en el feto masculino es inducir la fase transabdominl  del descenso testicular. El INSL3 actúa sobre su receptor RXFP2 (relaxin family peptide rceptor 2), el cual es un receptor  acoplado a proteína G  que activa a la adenil ciclasa y es expresado por las células del gubernáculo en el feto masculino. El gubernáculo  es el ligamento  que conecta la parte ventral del testículo en desarrollo con la región inguinal. La activación del RXFP2  causa el engrosamiento del gubernáculo, el cual pierde elasticidad y retiene al testículo perirenal  en la región inguinal en una etapa del desarrollo en la que el riñón y los órganos vecinos crecen en dirección antero-dorsal. Los andrógenos actúan sinérgicamente con el INSL3 para activar esta importante etapa del desarrollo. Aparentemente, los andrógenos son requeridos para inducir al receptor RXFP2.  El INSL3 no es requerido para la segunda fase del descenso testicular, la migración inguino-escrotal, la cual requiere solamente andrógenos, o por lo menos, un eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) activo.

Después del nacimiento, la mayoría de células de Leydig involucionan. En los humanos, aparte de la etapa conocida como “minipubertad” (aproximadamente a los tres meses de vida postnatal) cuando las células de Leydig se activan transitoriamente, los testículos permanecen esteroidogénicamente quiescentes hasta el inicio de la pubertad.  La población de células de Leydig del testículo adulto representa un linaje de células completamente separado  de la población fetal. Las células de Leydig tipo adulto  se diferencian durante la pubertad de una manera dependiente  de la LH, tanto de la producción como de la frecuencia de pulsos de la LH hipofisiaria, así como también de la expresión  de receptores para LH funcionales en las células de Leydig inmaduras.

Durante la pubertad, el eje HHG se vuelve hiperactivo con pulsos de LH más frecuentes y más grandes que causan en el testículo la síntesis y secreción de grandes cantidades de testosterona, la cual a su vez lleva a cabo retroalimentación sobre la hipófisis y el hipotálamo para regular la pulsatilidad de la LH. La producción de INSL3 sigue la diferenciación anatómica de las células de Leydig y la pulsatilidad masiva  de LH en la pubertad. In vivo, el INSL3 es un biomarcador de la diferenciación tardía de las células de Leydig. La diferencia entre la producción de testosterona dependiente de LH y la producción de INSL3 dependiente de LH está en que el INSL3  alcanza un nivel pico sin regulación por retroalimentación, mientras que la testosterona  es regulada agudamente  a nivel de actividad enzimática. La retroalimentación de la testosterona estabiliza progresivamente el eje HHG a un  nivel moderado de LH y consecuentemente disminuye el metabolismo de las células de Leydig. En estas condiciones,  los niveles circulantes  de INSL3 se reducen  reflejando la capacidad funcional estable de las células de Leydig. En los humanos  varones, la testosterona circulante  disminuye aproximadamente 6% por década después de los 40 años. Sin embargo, esto es continuamente compensado por incrementos de LH que reflejan la continuación de la regulación por retroalimentación  a través del eje HHG. En cambio, con el INSL3 producido por las mismas células de Leydig, la reducción es mucho mayor (12% por década) porque no ocurre la compensación por retroalimentación.

Además de las  funciones endocrinas conocidas, el INSL ejerce funciones autocrinas/paracrinas en el testículo. El receptor RXFP2 ha sido identificado en  las células  de Leydig y también en las células germinales presentes en los túbulos seminíferos. En circunstancias normales, el líquido intersticial  del testículo adulto contiene altas concentraciones de INSL3 capaces de saturar y desensibilizar los receptores RXFP2 presentes en cualquier superficie. Por lo tanto, cualquier rol del INSL3 en este compartimento sólo será relevante en la pubertad temprana, antes de la completa diferenciación de las células de Leydig,  o  durante el período embrionario temprano para la población fetal de células de Leydig.   Aparentemente, el INSL3 forma parte de un mecanismo que incrementa la producción de esteroides dependiente de  LH, el cual  puede tener mucho impacto durante la primera onda de espermatogénesis  antes de la completa diferenciación de las células de Leydig.  En las células germinales, el RXFP2 es expresado modestamente  por los espermatocitos y en mayores cantidades por las células germinales post-meiosis. La evidencia acumulada apoya un rol del INSL3 como factor de supervivencia/anti-apoptosis  con respecto a las células germinales. En suma: el INSL3 actúa como un sistema autocrino/paracrino intratesticular  reduciendo fluctuaciones innecesarias inducidas por influencias externas (como el estrés),  a través  de la modulación de las acciones de la LH.  

El análisis de la acción del INSL3 tanto  nivel endocrino como paracrino/autocrino indica que esta hormona tiene acciones sinérgicas, directas o indirectas, con los andrógenos en el crecimiento óseo, la maduración de los genitales masculinos en el embrión  y en la supervivencia de las células germinales  en los túbulos seminíferos. También en la hembra, donde el INSL3 no alcanza altos niveles circulantes, actúa sinérgicamente con las gonadotropinas (LH y FSH) y la androstenediona para promover el crecimiento folicular y la producción de esteroides. Por lo tanto, la pérdida completa de la función  del INSL3 o de su receptor en los humanos  está asociada con osteopenia/osteoporosis y criptorquidia. Mientras que en las hembras, la pérdida de INSL3 en el ovario está asociada  con un reducción  en el crecimiento  y maduración del folículo antral.. Los detalles moleculares precisos de esta sinergia aún no son conocidos, aunque hay evidencia experimental que   señala que la activación del receptor de andrógenos  es requerida para la expresión del RXFP2 y que, al menos en la acción del INSL3 sobre el gubernaculo, la ruta de señalización intracelular  es inducida  de manera muy similar  a la inducida por la acción de los andrógenos.  

Fuente: Ivell R et al (2014) Insulin-like factor 3 and the HPG axis in the male. Frontiers in Endocrinology 5, Article 6.