Autofagia en las glándulas endocrinas

La autofagia es un proceso celular  genéticamente programado que involucra la degradación de componentes intracelulares.  En condiciones fisiológicas, la autofagia ayuda a mantener la homeostasis  celular a través de la degradación y el reciclaje  de proteínas y organelos  envejecidos  o dañados.  Hay tres tipos principales de autofagia: macroautofagia, microautofagia, crinofagia y autofagia mediada por chaperona, las cuales tienen funciones diferentes y proceden por medio de mecanismos diferentes  pero con un resultado final común, la degradación lisosomal. Sin embargo, el término autofagia generalmente se emplea para referirse a la macroautofagia.  Las formas específicas de macroautofagia  -lipofagia, mitofagia y zimofagia entre otras- involucran la degradación deliberada de sustratos específicos. Por otra parte, la autofagia está involucrada en el desarrollo y el avance  de enfermedades neurodegenerativas, cardíacas, pulmonares, musculares, hepáticas,  así como también en las infecciones y el cáncer.

La autofagia involucra varias etapas, comienza con la inducción –generalmente disparada por la deprivación de alimentos- y continúa con el atrapamiento de los  constituyentes citoplasmáticos por un fagoporo de doble membrana  para formar un autofagosoma.  El autofagosoma se fusiona con los lisosomas y expone su contenido a la degradación lisosomal. Los productos de esta degradación  son reciclados  y reusados  como nutrientes para ayudar en la supervivencia de la célula.  Se han descrito 31 genes relacionados  con la autofagia en levaduras,  muchos de los cuales  están presentes en los mamíferos. Las proteínas codificadas por estos genes  son reguladas por la kinasa  del blanco de rapamicina de mamíferos (mTORK), el principal regulador negativo de la autofagia.  A su vez, la mTORK es regulada por la estimulación  del complejo PI3K clase 1 por la activación  de receptores de factores de crecimiento. La autofagia también es regulada por la proteína kinasa activada por el AMP (AMPK) que reacciona al estrés energético (baja energía), las proteínas supresoras de tumor, nucleares y citoplasmáticas, que responden al estrés oncogénico  o genotóxico, la familia de proteínas  Bcl2, activada bajo condiciones de   deprivación de nutrientes y estrés del retículo  endoplasmático, la ruta Ras y varios otro moduladores.  Cuando la célula tiene suficientes nutrientes, la mTORK inhibe al complejo proteico ULK1, suprimiendo la autofagia.  Por el contrario, en condiciones de ayuno, la mTORK es inactiva,  por lo que se desinhibe el complejo ULK1 y se activa el proceso de autofagia.

La autofagia tiene numerosas funciones fisiológicas. Durante los períodos de estrés metabólico como la deprivación de nutrientes, condiciones hipóxicas y/o carencia de factores de crecimiento, la autofagia degrada proteínas para proporcionar los aminoácidos necesarios para la supervivencia. Estos aminoácidos son usados en la síntesis de proteínas críticas para la adaptación de la célula al estrés. También pueden ser usados por el ciclo de ácidos tricarboxílicos en la  producción de  ATP para la energía celular. La autofagia también  sirve como mecanismo de control de calidad, aclarando la célula de proteínas envejecidas o dañadas, organelos, agregados de proteínas  y patógenos extraños.  Recientemente se ha propuesto que la autofagia actúa como  un “guardian del genoma”, previniendo la inestabilidad gnómica y las mutaciones del ADN que eventualmente facilitarían  el desarrollo tumoral.  La autofagia está involucrada en procesos específicos como  el envejecimiento, donde tiene un potencial efecto anti-envejecimiento, la diferenciación celular  y varios aspectos  del desarrollo.  

La crinofagia, descubierta en las células mamotrofas  de la hipófisis, describe el proceso por el cual, en las glándulas endocrinas,  los gránulos secretores que contienen proteínas específicas para la secreción se fusionan directamente con los lisosomas para la degradación de proteínas. Dado que los esteroides no se almacenan en gránulos, la crinofagia no ocurre en las células secretoras de esteroides de las glándulas endocrinas. Hay una notable diferencia funcional/estructural entre la eliminación de  gránulos secretores por crinofagia y por macrofagia. Mientras la autofagia maneja la degradación lisosomal del gránulo secretor con otros componentes celulares, la crinofagia lleva a cabo la fusión directa del gránulo secretor al lisosoma. La crinofagia paree ser un método de autofagia energéticamente más eficiente para la regulación específica de las fluctuaciones  normales en el material secretor.  La crinofagia ha sido reportada en la mayoría de glándulas endocrinas y es la principal ruta que utilizan las células secretoras de péptidos para degradar el exceso de material secretor.  Los mecanismos de inducción  y regulación de la crinofagia permanecen aún desconocidos. La modulación por esteroides ha sido sugerida  en la hipófisis, donde los estrógenos  se correlacionan positivamente y la progesterona negativamente  con la crinofagia de los gránulos secretores de prolactina y en el páncreas donde la progesterona regula positivamente y los glucocorticoides negativamente  la crinofagia en las células β.

En las células secretoras de la hipófisis anterior, la crinofagia funciona tanto como mecanismo fisiológico normal  para el recambio regular  de material secretor y también como una forma  de manejar el exceso de material secretor. Durante el ciclo estral de la rata, si no ocurre embarazo y la prolactina no es requerida, el exceso de gránulos de prolactina se fusiona con los lisosomas para ser degradados y sus aminoácidos  son reciclados. Durante la lactancia,  las células mamotrofas incrementan la síntesis y secreción  de prolactina, la cual disminuye después  del destete, mientras que los cuerpos crinofágicos  incrementan después del destete y degradan el exceso de gránulos  secretores de prolactina.  La crinofagia también puede ser inducida. Poe ejemplo, después de la remoción  prematura de la succión, la actividad secretora de las células mamotrofas es inhibida y los gránulos secretores en exceso son eliminados vía crinofagia.  Además de las células mamotrofas, la crinofagia ha sido confirmada en los otros tipos de células de la hipófisis, esto es corticotrofas, somatotrofas, gonadotrofas y tirotrofas.

La autofagia es un mecanismo importante en la función del ovario. Durante el desarrollo, antes de la formación  del pool de folículos primordiales, la autofagia es requerida  para la supervivencia de las células germinales.  Más tarde, en cada ciclo menstrual, los folículos que no son escogidos como folículos preovulatorios desarrollan atresia folicular. El descubrimiento  de la muerte de células granulosas vía  autofagia activada por el receptor de LDL oxidada  sugiere que la forma autofágica  de muerte celular programada  está involucradas en la atresia folicular. En mujeres obesas, con niveles elevados de LDL oxidada y por lo tanto con alta incidencia  de muerte autofágica de células granulosas, se ha reportado  una alta tasa de infertilidad.  La estimulación del receptor por la LDL oxidada  también ha sido asociada con niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo cual  provoca estrés oxidativo y  muerte celular apoptósica.   Estudios recientes sugieren que en mujeres jóvenes con peso normal, la autofagia reparativa  es inducida en respuesta a los niveles bajos de ROS para evitar la apoptosis y promover la supervivencia celular.  La disminución de la autofagia reparativa con la edad podría incidir en la disminución de la fertilidad  femenina relacionada con la edad.  Otros factores como la deprivación de nutrientes y el cigarrillo también inducen la muerte celular autofágica de las células granulosas.  Por otra parte, estudios de microscopia electrónica han revelado la presencia de autofagosomas  en muchas células durante la regresión del cuerpo lúteo. A nivel molecular, hay un canal de sodio activado por voltaje  en el ovario que induce la autofagia en la regresión del cuerpo lúteo. 

En el testículo, la autofagia ocurre en las células de Leydig más que en otros tipos de células. En las células de Leydig, los autofagosomas secuestran preferencialmente organelos que producen esteroides como mitocondrias y retículo endoplásmico liso, lo que sugiere que la autofagia tiene un rol en la producción de esteroides.  La tasa de actividad autofágica en las células de Leydig fluctúa con la secreción  de esteroides, aumenta en  células inhibidas  y disminuye en células activadas.  La deficiencia autofágica ha sido implicada  en la reducción de la producción de testosterona  en células de Leydig de ratas envejecidas. Particularmente, la mitofagia o degradación selectiva de mitocondrias dañados, provoca una acumulación de ROS. Dado que las ROS son perjudiciales para el funcionamiento de las células de Leydig, esta acumulación  de ROS repercute en la producción de testosterona.  Estudios recientes reportan  evidencias  de autofagia en las células de Sertoli.

En la corteza adrenal, las células  secretoras de esteroides funcionan de manera similar a las células de Leydig del testículo, por lo que la autofagia  tiene una función comparable en ambos tipos de células. Sin embargo, diversos estudios reportan que  hay un rol único de la autofagia  en la regulación del crecimiento de las células del parénquima en la zona fasciculada de la corteza adrenal. Células de la zona fasciculada adrenocortical de ratas  expuestas a la hormona adrenocorticotropa (ACTH)  presentaron  inhibición de la autofagia durante la hiperplasia inducida por ACTH. Este hallazgo, sumado al descubrimiento del mismo fenómeno en la regeneración hepática, sugiere que la inhibición de la degradación autofágica es un mecanismo pro-crecimiento en órganos con crecimiento rápido como el hígado en regeneración o la corteza adrenal estimulada por ACTH.

Los niveles de hormona tiroidea  no parecen ser regulados por crinofagia o autofagia. Sin embargo, los gránulos secretores que contienen calcitonina en las células parafoliculares  de la glándula tiroides son regulados por crinofagia de una manera similar  a la mayoría de células endocrinas. La crinofagia ocurre en respuesta  a la supresión  de la secreción de hormona paratiroidea, en este caso, la secreción es  suprimida por altas concentraciones de Ca²⁺. La crinofagia de la glándula paratiroides funciona como un medio para eliminar el exceso de hormona. Por otra parte, las hormonas tiroideas, en particular la T₃, inducen autofagia selectiva  de lípidos  (lipofagia) en el hígado, un importante mecanismo para la homeostasis, el metabolismo y la movilización  de los lípidos en las células hepáticas.

La autofagia ha sido extensamente estudiada en el páncreas. Como en el resto del sistema endocrino, la crinofagia es activada en los islotes pancreáticos durante los períodos  de sobre producción de hormona o de supresión de la secreción de hormonas, para ingerir,  utilizar  y reciclar el exceso de gránulos secretores. La autofagia tradicional también interviene  en el funcionamiento de las células β para degradar  y reciclar macromoléculas y organelos dañados o envejecidos. Más aún, la disfunción mitocondrial  causada por  estresores como la hiperglucemia crónica induce en las células  la acumulación  de ROS que provocan estrés oxidativo. La autofagia protege  a las células β del estrés oxidativo digiriendo las mitocondrias dañadas.  Debido al alto nivel de síntesis de proteínas que ocurre  en las células β, ellas son especialmente susceptibles al estrés oxidativo. La autofagia juega un rol indispensable en el mantenimiento  de la función de la célula β durante las condiciones  adversas. La deficiencia  de autofagia  en las células β  juega un importante rol en la patogenia de la diabetes  tipo 2.

En conclusión, en cada glándula del sistema endocrino, la autofagia está involucrada en la regulación  de los niveles intracelulares de hormonas e indirectamente  en el control de los niveles sistémicos  de  las hormonas. En el caso de las células  de glándulas que secretan hormonas peptídicas, como la hipófisis,  la autofagia se  activa vía  crinofagia o fusión directa  de los gránulos secretores con lisosomas. Como las hormonas esteroideas no se  almacenan  en gránulos secretores, en las células   de las glándulas que secretan esteroides, como testículo  y glándula suprarrenal, la autofagia interviene en la maquinaria que produce los esteroides (mitocondrias, retículo endoplasmático). La autofagia también juega un rol importante en los desordenes endocrinos como hipo e hiper función de las glándulas. La disrregulación  de la autofagia  en las glándulas endocrinas  es un factor  importante  en diferentes enfermedades  endocrinas como diabetes e infertilidad.

Fuente: Weckman A et al (2014). Autophagy in the endocrine glands.  Journal of Molecular Endocrinology 52: R151-R163.