El corazón como un órgano endocrino

El concepto de corazón como un órgano endocrino refiere que  los miocitos auriculares de los mamíferos  exhiben un fenotipo, en gran parte, similar al de las células endocrinas. Los estudios con microscopía electrónica describen elementos en los miocitos aurículares que previamente habían sido descritos  en  células que producen hormonas polipeptídicas tales como abundante retículo endoplásmico rugoso, complejo de Golgi altamente desarrollado y gránulos de almacenamiento. La función de estas diferenciaciones se hizo evidente en 1983 con el hallazgo de un polipéptido llamado factor natriurético atrial (ANF) aislado, purificado y secuenciado  en extractos de aurícula de rata. Un año más tarde, el ANF fue aislado de aurícula humana. La presencia de actividad natriurética en  la aurícula de los mamíferos así como en aurícula y ventrículo de vertebrados no mamíferos guarda relación  con la distribución morfológica de gránulos  inicialmente considerados específicos de la aurícula  en varias especies. Después del descubrimiento del ANF, se identificaron otros péptidos relacionados como el péptido natriurético cerebral (BNP) aislado de cerebro porcino en 1988 y el péptido natriurético tipo C (CNP) aislado también de cerebro porcino en 1990, dando lugar a la familia de péptidos natriuréticos. ANF y BNP son producidos principalmente en el corazón por lo que son conocidos como péptidos natriuréticos cardíacos  (cNPs). Otras hormonas peptídicas como la adrenomedulina (AM)  y la endotelina 1 (ET1) también son expresadas en el corazón, pero en cantidades  más pequeñas que en su principal sitio de producción.  A diferencia de los cNPs que son verdaderos productos endocrinos, estas hormonas pueden actuar como agentes paracrinos o autocrinos en el corazón. Estos hallazgos proporcionaron la base estructural y funcional para considerar al corazón como un órgano endocrino. 

Estructuralmente, los péptidos natriuréticos exhiben un anillo de 17 aminoácidos  formado por un enlace disulfuro intramolecular. Esta estructura es esencial para la actividad biológica. El BNP de los humanos, a pesar de lo que sugiere su nombre,  es más abundantemente expresado en la aurícula cardíaca. Los péptidos ANF y BNP son co-almacenados en gránulos auriculares y, funcionalmente, son considerados los principales productos endocrinos del corazón. En los humanos, las porciones C-terminal  de ANF y BNP: ANF_99-126 y BNP_77-108   constituyen la parte biológicamente activa de la molécula y derivan del procesamiento  del proANF y proBNP, respectivamente, antes de ser liberados en la circulación. El tercer péptido natriurético, CNP,  carece del carboxilo terminal del ANF y por lo tanto no exhibe propiedades natriuréticas. El CNP, además del corazón,  es también producido de manera constitutiva  en  cerebro,   hipófisis, macrófagos, endotelio y células de músculo liso  de las arterias. Aunque las investigaciones iniciales fallaron en  identificar al CNP  en el corazón, su presencia en los miocitos cardíacos  ha sido confirmada por RIA, inmunocitoquímica y RT-PCR.

En sujetos normales, los niveles plasmáticos de ANF y BNP son 3,2-19,5 y 1.4-14,5 pmol/l, respectivamente. En los mamíferos, la mayor expresión de los genes ANF y BNP  se encuentra en las aurículas cardiacas y, en menor proporción,  en otros sitios como ventrículos cardiacos, arco aórtico, hipotálamo, hipófisis y pulmón. A menudo se menciona que el BNP es una hormona ventricular mientras que el ANF es visto como una hormona auricular. Este concepto debe ser reconsiderado  pues en sujetos normales la concentración de BNP  en aurícula y ventrículo  es de 250 y 18 pmol/l,  respectivamente. Aun considerando las diferencias  de masa entre aurícula y ventrículo no es posible concluir que el BNP es una hormona ventricular. Los datos obtenidos con cateterismo cardíaco en sujetos con hipertrofia ventricular demuestran que los niveles circulantes anormales de los cNPs derivan significativamente  de las aurículas.

Los péptidos ANF y BNP son secretados continuamente de las aurículas bajo condiciones basales. El estiramiento mecánico del músculo aurícular incrementa rápidamente  la secreción, lo cual es seguido por una brusca disminución hacia los niveles  basales. Este incremento transitorio de la secreción  de ANF y BNP  no se debe a la depleción del “pool” de cNPs sino a la disminución  de la sensibilidad a la señal estimulante. La ET1 y la fenilefrina también incrementan la secreción de ANF y BNP pero la tasa de incremento y disminución  de la secreción es más gradual  que la observada con el estiramiento muscular. Muchos de los agonistas  de la secreción de cNPs actúan a través de receptores acoplados a proteína G y estimulan las rutas de señalización RAS/cRaf-1 y fosfoinositoles que producen el reclutamiento y la activación de moléculas efectoras  como las encontradas en la cascada MAP kinasa. Además del estímulo mecánico, varios agentes neuroendocrinos circulantes pueden actuar sobre los miocitos auriculares y modular la síntesis y secreción de cNP. Estos incluyen a los glucocortioides, el calcitriol, las hormonas tiroideas, las prostaglandinas, algunos factores de crecimiento y agentes adrenérgicos α₁. Estudios recientes sugieren que el péptido glucagonoide-1 (GLP1) podría estar involucrado en la regulación de la secreción  de ANF en el corazón. El incremento de la secreción auricular de ANF  podría, al menos en parte,  estar involucrado en el mecanismo antihipertensivo  de los agonistas del receptor  del GLP1.

Los efectos biológicos  de ANF y BNP  son mediados predominantemente por el  NPR-A, un receptor acoplado  a guanil ciclasa ampliamente distribuido  en  riñones, músculo liso vascular, cerebro, corazón y glándulas suprarrenales. Un segundo receptor acoplado a guanil ciclasa, el NPR-B, está asociado con la señal CNP. Ambos receptores poseen cinco dominios: un dominio extracelular de unión con el ligando, un dominio corto transmembrana, un dominio kinasa, un dominio de dimerización y un dominio guanil ciclasa. La unión del agonista con el receptor NP resulta en un incremento  intracelular de GMPc.  El GMPc activa varias enzimas y canales iónicos. Los cambios en la actividad de estas enzimas o canales resultan en  vasodilatación, inhibición  de la reabsorción de Na⁺ en los conductos colectores  de la médula renal interna y en otros efectos como modulación de la esteroidogénesis en las glándulas suprarrenales y fototransducción.  Un tercer receptor, NPR-C, aunque esta asociado  a  proteína G, es considerado un receptor de aclaramiento. El NPR-C es abundante en estructuras glomerulares y vasculares del riñón, pero también se localiza en pulmones, cerebro, corazón y glándulas suprarrenales. La potencia de unión  de los NPRs es la siguiente: NPR-A= ANF>BNP>CNP; NPR-B= CNP>ANF>BNP;  NPR-C= ANF>CNP>BNP.

Desde un punto de vista hemodinámico, el corazón endocrino sirve para regular la precarga y la postcarga cardiacas a través de su influencia en la regulación del volumen de líquido extracelular mediada principalmente en el riñón por el sistema renina angiotensina y en la arterias por  el tono simpático.  Los cNPs antagonizan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, suprimen la liberación de renina y por consiguiente inhiben la síntesis y  secreción de aldosterona. Adicionalmente, en los riñones, los péptidos ANF y BNP incrementan la tasa de filtración glomerular y la fracción  de filtración  a través de la dilatación de las arteriolas aferentes y la constricción de  las arteriolas eferentes. ANF y BNP  también inhiben la reabsorción de Na⁺ en los conductos colectores. Estas acciones  subyacen  a los efectos diurético y natriurético de los péptidos ANF y BNP.  ANF y BNP tienen múltiples acciones  sobre la actividad nerviosa. El ANF reduce la actividad quimio -y baro- receptora cardiaca y pulmonar, lo cual lleva a la supresión de la descarga simpática en el corazón. La disminución de la actividad simpática  -con un incremento de la actividad  aferente vagal-  produce  una reducción  de la frecuencia y el gasto cardiacos. ANF y BNP reducen el tono del músculo liso vascular y la resistencia vascular periférica, también disminuyen el apetito por la sal y el agua,  lo cual contribuye a  la disminución  del volumen de líquido extracelular. Por otra parte, el ANF suprime la secreción de vasopresina  por la hipófisis posterior, lo cual a su vez disminuye la reabsorción de agua  en los conductos colectores del riñón.

Los cNPs poseen propiedades supresoras de crecimiento y anti-proliferativas. El ANF inhibe los efectos promotores de crecimiento  generados por la noradrenalina y el BNP  inhibe la remodelación  del intersticio cardiaco  a través de  su efecto anti-fibrótico.  El ANF también antagoniza el crecimiento de células de músculo liso vascular y promueve la función de las células endoteliales en la ateroesclerosis.  Por otra parte, los cNPs ejercen potente efecto lipolítico en las células grasas y los preadipocitos y el ANF inhibe la proliferación  de preadipocitos viscerales en humanos.

Los niveles sanguíneos de cNPs aumentan en varias condiciones patológicas como insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda e hipertensión pulmonar. El corazón endocrino responde  de manera diferente  a la carga hemodinámica  dependiendo de si es aguda, subaguda o  crónica. El incremento de la secreción  de cNPs en el caso de un estiramiento auricular agudo se produce por un fenómeno conocido como acoplamiento estiramiento-secreción. Este evento se caracteriza por una secreción fásica y de corta duración  de cNPs sin efecto aparente sobre su síntesis. En el acoplamiento estiramiento-secreción, la fuente principal de cNPs circulantes es el “pool” auricular.   La carga hemodinámica subaguda se observa durante el “escape mineralocorticoide”, el cual se caracteriza por un período transitorio de balance de sodio positivo que resulta de una exposición crónica a un exceso de mineralocorticoide seguida por una vigorosa natriuresis para llegar a un nuevo balance de sodio. El incremento de la presión venosa central provoca un aumento  de la producción de ANF y BNP en las aurículas pero no en  los ventrículos. En la carga hemodinámica subaguda, la fuente principal de los cNPs circulante  es la suma de la hormona almacenada más la hormona recién sintetizada. Durante la carga hemodinámica crónica, las aurículas y los ventrículos incrementan la síntesis y secreción de ANF y BNP. Esta condición se observa en la hipertensión arterial crónica y en la insuficiencia cardíaca crónica. El contenido de cNPs en los ventrículos aumenta significativamente pero la fuente principal de los cNPs circulantes sigue siendo la aurícula.

El CNP es producido en el corazón de una manera constitutiva, sus niveles plasmático  son  de 1-6 pmol/l y se encuentra en altas concentraciones en el sistema nervioso central, especialmente en la hipófisis. En el sistema cardiovascular, la expresión del gen CNP se encuentra principalmente en las células endoteliales y en menor extensión en los cardiomiocitos y los fibroblastos cardiacos.  La secreción de CNP en las células endoteliales es estimulada por  ANF, BNP y varias citoquinas. El CNP posee potentes propiedades vasodilatadoras y produce inhibición del crecimiento de las células de músculo liso vascular. El CNP también tiene efectos directos sobre la función cardiaca donde actúa  como agente inotrópico y lusitrópico positivo. Adicionalmente, inhibe la hipertrofia de los cardiomiocitos inducida por endotelina 1 a través de un mecanismo dependiente de GMPc.

La adrenomedulina  (AM) es un péptido de 52 aminoácidos, miembro de la superfamilia calcitonina, con un anillo de seis aminoácidos  y un C-terminal amidado en el residuo tirosina, esenciales para la actividad biológica. En los humanos, la mayor expresión del gen AM se encuentra en la médula adrenal y en menor extensión en los cardiomiocitos, los fibroblastos cardiacos y las células endoteliales y de músculo liso de los vasos sanguíneos. La AM posee un amplio espectro de acciones biológicas: vasodilatación, natriuresis,  diuresis e inhibición de la proliferación de fibroblastos cardiacos. Aunque tanto los cNPs y la AM poseen propiedades hipotensoras, diuréticas y natriuréticas, la regulación precisa  de los niveles circulantes de estos péptidos puede ser diferente  porque los cNPs son sintetizados principalmente en el corazón, mientras que los principales sitios de producción de AM son los vasos sanguíneos y la médula adrenal.  La preproadrenomedulina tiene una secuencia muy particular en el extremo N-terminal llamada péptido proadrenomedulina N-terminal 20 (PAMP) que no muestra similitud con ningún otro péptido.  

El nivel plasmático del PAMP es de 0.1-1,0 pmol/l, equivalente a 10-20% de la concentración plasmática de AM. La mayor concentración de PAMP se encuentra en la médula adrenal  y en una  concentración  relativamente alta en   las  aurículas cardiacas. El PAMP  es un potente péptido hipotensor, pero el mecanismo para disminuir la presión sanguínea es diferente del de la AM. La AM reduce el tono vascular mientras que el PAMP reduce el tono simpático. Los niveles plasmáticos de PAMP aumentan en pacientes con hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y shock séptico.

La endotelina1 es la isoforma predomínate -y la más relevante biológicamente-  de un grupo de  tres péptidos de 21 aminoácidos. La mayor concentración de ET1 se encuentra en el endotelio de los vasos sanguíneos y, en menor extensión, en los cardiomiocitos, las células de músculo liso vascular y los riñones.  La producción de ET1 es estimulada por la hipoxia, la angiotensina II, algunas citoquinas y varios factores de crecimiento, pero es reducida por el óxido nítrico y el ANF. La ET1 produce una potente vasoconstricción  que a su vez incrementa la  presión sanguínea. También tiene un efecto inotrópico y cronotrópico positivo sobre el músculo cardiaco. Adicionalmente, la ET1 estimula  la síntesis y secreción de ANF y BNP en el corazón. Hay dos tipos de receptores acoplados a proteína G para ET: ETA y ETB. La ET1  ejerce acción vasoconstrictora y promotora del crecimiento a través del receptor ETA localizado en las células de músculo liso  mientras que a través del receptor  ETB localizado  en las células endoteliales produce vasodilatación mediada por óxido nítríco.  Los niveles plasmáticos de ET1 aumentan en  insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar e insuficiencia renal.

En conclusión, los miocitos auriculares de los mamíferos expresan un fenotipo secretor que está asociado con la producción de las hormonas polipeptídicas natriuréticas ANF y BNP.  Las células del corazón también expresan otras hormonas polipeptídicas  (y sus receptores) como adrenomedulina y endotelina 1.  Estas hormonas contribuyen cooperativamente  a regular la hemodinámica  cardiovascular a través de sus acciones  sobre el tono vascular, la actividad nerviosa autónoma y la masa cardiaca en la salud y la enfermedad. Los cNPs tienen propiedades hipotensoras, natriuréticas y diuréticas, La ET1 tuene propiedades hipertensivas, hipertróficas y de retención de volumen por lo que puede ser esencial para mantener la homeostasis cardiovascular en casos  de hemorragia masiva o hipotensión. La  expresión y la secreción de ANF y BNP en el corazón aumentan en varias patologías cardiovasculares como hipertensión, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio y sus niveles en sangre son usados en el diagnóstico y pronóstico de estas patologías.

Fuente: Ogawa T y de Bold AJ (2014). The heart as an endocrine organ. Endocrine Connections 3: R31-R44.