Interacciones entre los sistemas endocrino y circadiano

Muchos aspectos del sistema endocrino están conectados  al reloj circadiano. Esta interacción, sin embargo, no es unilateral sino que también incluye  la retroalimentación endocrina sobre la función del reloj circadiano.  El núcleo supraquiasmático  (NSQ), la entidad anatómica que comanda el ritmo circadiano de los mamíferos, es una estructura bilateral localizada adyacente al tercer ventrículo y en los humanos comprende 50000 neuronas aproximadamente. El modelo actual de ritmo circadiano sugiere  que el mecanismo central  del reloj molecular  en el NSQ de los mamíferos está compuesto por un grupo de genes  reloj que se relacionan entre si mediante un asa de retroalimentación trancripcional-traslacional, acoplada  a varios mecanismos auxiliares que la refuerzan y estabilizan. Los factores de transcripción  Clock/Npas2 y Bmal1 activan los genes  Período (Per 1-3)  y Criptocromo (CRY 1/2) durante el día subjetivo. Las proteínas PERs y CRYs son translocadas al núcleo y forman complejos inhibitorios. Con el progreso  del ciclo circadiano, los complejos PER/CRY se acumulan en el núcleo y ejercen su  efecto inhibitorio  sobre la actividad    CLOCK/BMAL1 durante la noche. La progresiva degradación  de los complejos PER/CRY a través de la noche libera la inhibición sobre la actividad transcripcional CLOCK/BMAL1 para completar el asa de retroalimentación negativa del reloj circadiano.  Varias  asas auxiliares  estabilizan este ritmo de transcripción- activación  de 24 horas modulando  la expresión de los genes Bmal1 y Per.  Estas asas incluyen los receptores nucleares REV-ERBα, REV-ERBβ y RORα, los cuales  regulan la expresión  de Bmal1  así como también  DBP y E4BP4 que regulan la expresión de los genes Per.  Ahora bien,  el reloj molecular funcional  no  existe solo en el NSQ,  casi todas las células en el cerebro y en la periferia   son  capaces  de oscilar de una manera circadiana. Los relojes  celulares  en los tejidos  extra-NSQ son auto-sostenidos y autónomos por naturaleza pero, a diferencia del NSQ,  fallan en mantener coherencia  entre células individuales.

Para activar un ritmo circadiano biológicamente relevante es de suma importancia que las células individuales de un tejido específico estén sincronizadas con el ambiente externo. En este sentido, una de las principales funciones del NSQ es sincronizar  los procesos biológicos internos con el tiempo externo. El NSQ recibe información fótica de las células ganglionares retinianas que contienen melanopsina   a través del tracto retino-hipotalámico y, a su vez, emite proyecciones hacia otras regiones del cerebro, especialmente al hipotálamo. El núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo es uno de los principales sitios de relevo  de la información  circadiana del NSQ para el resto del cuerpo.  El NPV es un centro integrador  de la homeostasis energética, sus neuronas se proyectan hacia la eminencia media  para controlar la liberación  de hormonas  hipofisiarias como la adrenocorticotropina (ACTH) y la hormona  estimulante de la tiroides (TSH). El NPV también inerva  la división  simpática  del sistema nervioso autónomo permitiendo al NSQ  regular el tono simpático del cuerpo en el curso del día. Las proyecciones  neurales  hacia el núcleo dorsomedial del hipotálamo, el núcleo acumbens y el núcleo paraventricular del tálamo  permiten al NSQ ejercer influencia  sobre procesos fisiológicos como el sistema recompensa, el ciclo alimentación-ayuno, la función cognitiva, la actividad locomotora y  la temperatura corporal.  Adicionalmente, el NSQ secreta factores difusibles (factor de crecimiento transformante α, prokineticina 2 y citoquina similar a cardiotropina) capaces de regular la ritmicidad conductual. Dada la proximidad física del NSQ con el tercer ventrículo, estos factores difusibles pueden ayudar a propagar la información sobre el tiempo del día a regiones cerebrales más remotas vía sistema cerebroespinal ventricular.

Es un hecho bien conocido que los niveles circulantes de las hormonas pueden variar  en un ciclo de  24 horas. Este ritmo diurno de las hormonas  puede ser una manifestación  del control circadiano o una repuesta directa o indirecta a ritmos ambientales como el ciclo luz-oscuridad. La clarificación  de la contribución relativa de las señales endógenas  y exógenas al ritmo diurno  de un sistema fisiológico  es de particular relevancia para entender la influencia del estilo de vida moderno sobre el bienestar de los individuos.  Los glucocortocoides (GC) y la melatonina representan dos sistemas hormonales sometidos  a regulación directa y dominante  por el reloj circadiano.  A su vez, ambas hormonas  actúan como rutas de propagación  de la señal del tiempo del NSQ a los demás tejidos del organismo.

La secreción de GC es el producto final  de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). La ACTH  liberada por la hipófisis activa la esteroidogénesis adrenocortical, a través de receptores melanocortina 2,  por medio de una ruta  dependiente de AMPc-PKA, la cual estimula la transcripción de genes esteroidogénicos como STAR  y CYP11A1. Los niveles sanguíneos de GC  exhiben un ritmo circadiano que se superpone  a pulsos  ultradianos de secreción, menos regulares, de 90 a 120 minutos. La elevación circadiana de los niveles de GC  se relaciona con el tiempo de vigilia, con el valor pico  pocas horas antes  de la fase activa, es decir, temprano en la mañana para los animales diurnos como los humanos  y en la tarde para animales nocturnos como los ratones.  El ritmo de GC persiste bajo  condiciones ambientales constantes, lo que sugiere que es manejado por el reloj circadiano endógeno. La extirpación  quirúrgica del NSQ  elimina completamente  el ritmo circadiano de los niveles sanguíneos de GC, indicando que el NSQ es el origen de la  ritmicidad de los GC. La actividad del eje HHA sobre las glándulas suprarrenales también es rítmica, esto ha dado lugar a una hipótesis  que señala que la regulación circadiana  de la liberación de GC puede ser una respuesta indirecta a la expresión de hormona liberadora de corticotropina (CRH) inducida por el NSQ.  Esta hipótesis, sin embargo, ha sido cuestionada por algunos autores que sostienen   que la ritmicidad  de la ACTH per se no es indispensable  para el ritmo de GC y que la estimulación de los nervios simpáticos adrenales  potencia la liberación de GC, respuesta que puede ser abolida  por la hipofisectomía.  Estos investigadores sugieren una función permisiva  de la ACTH hipofisiaria y un rol más directo de la inervación simpática  en la regulación del ritmo circadiano de los GCs.  Por otra parte, estudios recientes han demostrado que las señales luminosas son transmitidas a la corteza adrenal vía NSQ, induciendo un incremento en la expresión de PER1 y secreción de GCs independiente de ACTH. Desde antes del descubrimiento de los relojes periféricos, ya se había demostrado  que las glándulas adrenales aisladas y en cultivo exhibían ritmo circadiano  de la secreción de GC. En línea con este concepto, actualmente se sabe que aproximadamente  5% del genoma total  muestra expresión rítmica  en la glándula adrenal de ratón.  Estos datos sugieren que mientras el NSQ es indispensable para el ritmo circadiano  de la secreción de  GC, el reloj adrenal proporciona un nivel de control adicional en la modulación  de la producción de GC.

La fisiología de la glándula pineal es fuertemente influenciada por la luz, especialmente en lo que tiene que ver con la secreción de melatonina. En los mamíferos, la melatonina ejerce  sus efectos  a través de dos receptores acoplados a proteína G, MT1 y MT2. Dada la amplia distribución de estos receptores, la melatonina  modula varios sistemas fisiológicos como la función inmune, el metabolismo y las funciones cerebrales superiores. La secreción de melatonina es baja durante el día y alcanza un pico durante la noche. El NSQ  conecta con la glándula pineal  a través de una ruta multi-sináptica que involucra secuencialmente al NPV, las neuronas preganglionares de la columna intermediolateral de la médula espinal y las neuronas simpáticas noradrenérgicas del ganglio cervical superior. El NSQ libera GABA  para inhibir la señal simpática durante el día, inhibición que es liberada  durante la noche. Adicionalmente, el NSQ envía de manera constante  impulsos glutamatergicos  estimuladores  a la glándula pineal. Los genes reloj son expresados en la pineal, pero su contribución funcional en la producción de melatonina  no ha sido demostrada. El efecto fisiológico mejor estudiado de la melatonina es su función moduladora  sobre la regulación del ciclo sueño/vigilia en humanos. La aplicación de  melatonina exógena disminuye la latencia del sueño, incrementa el tiempo total de sueño y promueve el mantenimiento del sueño. Por el contrario, el bloqueo de la liberación nocturna de melatonina incrementa el tiempo total de vigilia. La melatonina exógena también puede influir en la macro arquitectura del sueño.  Debido a su efecto promotor del sueño, el tratamiento con melatonina es usado frecuentemente para aliviar  los síntomas del jet lag o mejorar la calidad del sueño durante el día en los trabajadores nocturnos.

Los ritmos hormonales ejercen retroalimentación  en varios niveles del sistema circadiano y por tanto interviene en el ritmo circadiano de la fisiología y la conducta  de los animales. Por ejemplo, los GC  afectan directamente  la expresión de los genes reloj  en tejidos como  el hígado, los riñones y el tejido adiposo blanco.  Los GC secretados por las adrenales son reguladores integrales  del metabolismo energético, de la respuesta inmune y del estrés por lo que la disrupción  del ritmo de GC está asociada con una variedad de trastornos.  La adrenalectomía acorta el reentrenamiento  en el NSQ, el pulmón y el riñón después  de un desvío de fase, lo que sugiere  que los GC  pueden servir para estabilizar  la fase de los relojes periféricos contra alteraciones  externas. En el caso  de la desincronía  circadiana inducida por el jet lag, la manipulación del ritmo de GC podría acelerar o retardar la adaptación  al nuevo esquema luz-oscuridad dependiendo del tiempo de intervención.

La melatonina  ejerce un efecto inhibitorio directo sobre el NSQ, los receptores MT son expresados en gran densidad  en el NSQ. En roedores, la administración diaria de altas concentraciones de  melatonina exógena puede entrenar  el ritmo endógeno  de corrida libre bajo condiciones de oscuridad.  Asimismo, puede entrenar el ritmo circadiano de humanos ciegos. El efecto inhibitorio agudo  de la melatonina sobre la actividad neuronal  es mediado por receptores MT1.  La melatonina también es capaz de  modular la producción adrenal de GC. En humanos y monos, la administración aguda  de melatonina suprime la producción de cortisol. En un estudio reciente se demostró que la aplicación de melatonina puede entrenar los ritmos de la glándula suprarrenal en fetos de ratas. Entonces, los ritmos de melatonina y GC actúan en conjunto para  estabilizar la fase y precisión circadianas  de los diferentes sistemas fisiológicos.

El tiempo de la ingesta de alimentos es una importante señal de entrenamiento para los relojes periféricos,  especialmente en el hígado y el tejido adiposo. Existe una relación directa entre la expresión de los genes reloj  y la homeostasis de energía. En animales con acceso restringido a la comida, la actividad anticipatoria  a la ingesta de alimentos se caracteriza por incrementos y cambios en la temperatura corporal, el ritmo de GC y la función enzimática de la P450 hepática. Cuando el acceso a la comida es confinado al período normal  de reposo, estos procesos pueden desacoplar los osciladores periféricos del reloj central. La grelina es una hormona secretada durante la anticipación a la ingesta de comida  por las células oxínticas del estómago, las cuales poseen un reloj funcional, y estimula el apetito  a través de sus acciones en el hipotálamo y los centros mesolímbicos del sistema recompensa. Adicionalmente, la grelina actúa directamente sobre el reloj circadiano  afectando la expresión de genes en el NSQ. Los estudios in vivo sugieren que el tratamiento con grelina incrementa la ingesta de alimentos, pero solo altera los ritmos conductuales en condiciones de saciedad.  La insulina representa otro sincronizador inducible por comida. La disrupción de los reguladores positivos CLOCK y BMAL1 resulta en hipoinsulinemia mientras que la disrupción de los reguladores negativos PER y CRY  está asociada con hiperinsulinemia. Pero la insulina también puede influir en los ritmos de los genes  reloj en el hígado. Por otra parte, la glucosa puede afectar directamente la expresión circadiana  en el NSQ. En ausencia de la señal de insulina,  el reloj circadiano es alterado en el corazón de ratas diabéticas, lo que sugiere que los altos niveles de glucosa pueden alterar directamente la regulación del reloj circadiano.

Las evidencias acumuladas en los últimos años indican que la disrupción del reloj circadiano resulta en perturbaciones metabólicas y, en última instancia, en la obesidad. Las dietas ricas en grasas pueden alterar la ritmicidad de los genes reloj en el hígado y el tejido adiposo, así como también afectar  los ritmos conductuales. Las dietas ricas en grasas provocan  la pérdida de los patrones diurnos de alimentación  en roedores y alteraciones en los ritmos de GC, insulina y glucosa. Sin embargo, los efectos más dramáticos de las dietas ricas en grasas y la obesidad se presentan sobre  las adipoquinas circulantes como la leptina y la adiponectina. La leptina es una hormona que promueve la saciedad y previene el exceso de consumo de energía. En los humanos, la leptina circulante exhibe un ritmo diurno con su valor pico en la noche. En  los sujetos obesos se observa hiperleptinemia y cambios en la ritmicidad de la leptina en concordancia  con el incremento  de la masa grasa.  La leptina puede inducir la expresión de genes PER en el NSQ de ratones y potenciar los efectos de desvío  de fase de la luz en estos animales. La adiponectina posee propiedades anti-inflamatorias y sensibilizadoras de la insulina. Los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan inversamente  con la obesidad y los niveles de leptina. La secreción de adiponectina por el tejido adiposo muestra ritmos ultradianos y circadianos con el nadir en  horas tempranas  de la mañana en los sujetos sanos. Los ratones con hipoadiponectinemia presentan los ritmos de los genes reloj avanzados de fase en hígado y músculo esquelético. La introducción de adiponectina en el hígado de estos ratones restaura la fase de los genes reloj hepáticos.

En resumen, muchos componentes del sistema endocrino muestran ritmicidad circadiana en roedores y humanos. Algunas de estas hormonas como la melatonina y los GC, están involucradas en la diseminación de la señal del tiempo del NSQ a otras partes del cuerpo.  Los ritmos endocrinos responden a factores que comprometen la función del reloj circadiano como las dietas ricas en grasas, la obesidad, el jet lag y las alteraciones del sueño. A su vez, el sistema endocrino influye sobre los relojes, central y periféricos, para adaptar los ritmos circadianos al estado fisiológico alterado.

Fuente: Tsang AH et al (2014). Interactions between endocrine and circadian systems.  Journal of Molecular Endocrinology 52: R1-R16.