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sábado, 19 de abril de 2014

Péptidos endógenos como marcadores  de resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina es un estado funcional y clínico  que se caracteriza por una disminución en la eficiencia de la señal de la insulina en la  regulación de la glucemia. En los individuos con resistencia a la insulina, los miocitos, los hepatocitos y los adipocitos captan menos glucosa, y por lo tanto, la concentración sanguínea de  glucosa  es elevada.  Tanto en sujetos diabéticos como no diabéticos,  se ha descrito  una relación muy estrecha entre la resistencia a la insulina  y  enfermedades clínicas y subclínicas como las enfermedades cardiovasculares,  las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades infecciosas, el cáncer y el  síndrome metabólico. Son  numerosos los factores involucrados  en la patogénesis  y mecanismos  de la resistencia a la insulina, incluyendo la obesidad, el tabaquismo, el embarazo, las alteraciones a nivel de los genes y los desordenes endocrinos, entre otros. Numerosos péptidos y proteínas han sido identificados como importantes marcadores  del desarrollo de  resistencia a la insulina; entre ellos  se incluyen péptidos neuroendocrinos como  la galanina y el péptido similar a galanina (GALP); y péptidos no neuroendocrinos como la grelina, la adiponectina, la proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) y la proteína C reactiva (CRP).  Ellos responden a la ingesta de glucosa de una manera dependiente  de la dosis.

La galanina es un péptido de 29/30 aminoácidos aislado en 1983. Este péptido se distribuye ampliamente en los principales tejidos  que interviene en la regulación de la sensibilidad a la insulina  y la disposición de la glucosa; esto es,  sistema nervioso central y periférico, hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.  La galanina modula una variedad de funciones biológicas: ingesta de alimentos, control del umbral del dolor, diferenciación neuronal y liberación de hormonas hipofisiarias, entre otras. La familia de receptores de galanina comprende tres miembros: GalR1, GalR2 y GalR3, los cuales se distribuyen en hipotálamo, hipocampo, amígdala, tallo cerebral, tálamo y médula espinal.  El GalR3 es el receptor de galanina más importante en el locus coeruleus y los núcleos del rafe dorsal. La activación de GalR1  y GalR2  puede inhibir la adenil ciclasa provocando la disminución  de la producción de AMPc.  Por otra parte, la activación de GalR2 puede resultar en la hidrólisis del inositol fosfato y la activación de la fosfolipasa C para incrementar la concentración intracelular de Ca2+. Estas diferencias en las  rutas de  señalización están relacionadas con las diferentes funciones de la galanina. Los niveles plasmáticos de galanina son altos en sujetos con diabetes tipo 2 y en mujeres embarazadas con diabetes gestacional. Durante la prueba de tolerancia a la glucosa, la secreción de galanina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2 se correlaciona positivamente  con los niveles sanguíneos de glucosa, lo cual depende de la sensibilidad a la insulina. Adicionalmente, el nivel de galanina y la concentración sanguínea de glucosa  o el índice de masa corporal se correlacionan positivamente en mujeres con diabetes mellitus gestacional. Estos datos demuestran que los niveles plasmáticos de galanina  están estrechamente asociados con los niveles sanguíneos de glucosa y la sensibilidad a la insulina en los humanos. Un estudio reciente señala que la galanina puede suprimir la liberación de insulina por los islotes pancreático. La administración de galanina inhibe la secreción basal de insulina de una manera dependiente de la dosis, la cual puede ser bloqueada con  antagonistas de la galanina. Sin embargo, el efecto inhibitorio  de la galanina sobre la secreción de insulina no interfiere con su capacidad  para beneficiar la sensibilidad a la insulina de sujetos sanos o con diabetes tipo 2.

El GALP es un neuropéptido de 60 aminoácidos descubierto  en 1999. Tiene una secuencia homologa con  la galanina (1-13) de la posición 9 a la 21 y puede unirse a -y activar- los receptores de galanina.  Las células que expresan GALP se localizan principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo y en la hipófisis posterior. En el hipotálamo, las neuronas GALP emiten proyecciones  a varias regiones cerebrales  para estimular la conducta alimentaria, el peso corporal, el metabolismo energético y la reproducción. El nivel de  expresión del gen GALP  se asocia positivamente con el nivel sanguíneo de glucosa, lo cual esta fuertemente relacionado con la sensibilidad a la inulina. La evidencia acumulada  indica que el GALP puede facilitar la sensibilidad a la insulina y atenuar el desarrollo de la diabetes tipo 2. La administración central de GALP en ratones puede incrementar la captación de glucosa, el metabolismo de los lípidos y la expresión de GLUT4 al tiempo que inhibe la gluconeogénesis y la síntesis de lípidos.  Este resulta sugiere una potencial implicación del GALP en el desarrollo de la sensibilidad a la inulina.

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos aislado del estomago de rata en 1999. La molécula de grelina es modificada post-traslacionalmente con una cadena lateral octanoil en la serina de posición 3, lo cual es requerido para su actividad biológica. Este péptido es producido principalmente por el estómago y se distribuye ampliamente en pulmones, gónadas, islotes pancreáticos, corteza adrenal, riñón, placenta y cerebro. Inicialmente, la grelina  fue conocida como una hormona orexigénica, pero actualmente está involucrada en una diversidad de funciones  como cardioprotección, neuroprotección, regulación cognitiva y regulación reproductiva, entre otras.  La grelina promueve el balance energético positivo y la ganancia de peso en humanos y roedores. Los niveles plasmáticos de grelina en ayunas disminuyen significativamente  en sujetos con diabetes tipo 2 en comparación con los de sujetos sanos. Hay una correlación positiva  entre lo niveles altos de grelina y la incidencia de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Los estudios farmacológicos  de la  grelina han demostrado claramente  sus propiedades obesogénicas/diabetogénicas y su rol en la resistencia a la insulina. La grelina puede interactuar directamente con las células β del páncreas y atenuar la secreción de insulina estimulada por glucosa a través de la activación  de canales de K+  y la reducción de los niveles intracelulares de Ca2+. Por el contrario, la administración oral  de antagonistas de grelina  promueve la secreción de insulina y mejora la sensibilidad a la insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa.

La adiponectina es una hormona peptídica de 244 aminoácidos (28Kd) secretada por el tejido adiposo y es distribuida principalmente en  músculo esquelético,  hígado y páncreas endocrino. Hay tres subtipos de  receptores de adiponectina: receptores de adiponectina 1-2 y T-caderina.  Después de la unión a su receptor, este péptido puede mejorar la utilización de la glucosa, y estimular la oxidación de ácidos grasos a través de las rutas AMP kinasa y acetil CoA carboxilasa. La adiponectina juega un importante rol opositor contra la inflamación, la ateroesclerosis y la resistencia a la insulina. T-caderina es un receptor recientemente descubierto expresado principalmente por las células endoteliales y de músculo liso  de los vasos sanguíneos. Los niveles plasmáticos de adiponectina  se correlacionan positivamente  con los niveles de lipoproteínas de alta densidad y negativamente con los niveles de insulina y triglicéridos así como también con el desarrollo de obesidad, resistencia a la inulina, diabetes tipo 2, ateroesclerosis y desordenes en el metabolismo de los lípidos. La adiponectina in vitro puede activar la fosfoinositosido-3 kinasa, la fosforilación de la tirosina del  IRS-1, la fosforilación  de PBK/Akt en el músculo esquelético y promover el metabolismo de la glucosa en células musculares. Estos datos sugieren  que los niveles plasmáticos de adiponectina pueden ser usados  como un marcador negativo para la detección clínica  de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2.

La RBP4 es una adipoquina que contribuye a la resistencia a la insulina. Aislada en 2005,  está compuesta por 181 aminoácidos y es secretada por los adipocitos. Los niveles plasmáticos de RBP4 son significativamente altos en mujeres post-menopáusicas y en sujetos con obesidad visceral y diabetes tipo 2 y se correlacionan  positivamente  con la severidad  de la resistencia a la insulina y el desarrollo de obesidad visceral en niños y adolescentes. Los pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con metformina tienen niveles plasmáticos bajos  de RBP4, lo que sugiere que la metformina, a través de la reducción de la expresión de RBP4 en los adipocitos, puede mejorar la sensibilidad  a la insulina y retardar el inicio de las manifestaciones diabéticas en los individuos obesos. Los efectos de la RBP4 exógena sobre los adipocitos reproducen  las características de los pacientes con resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 como la fosforilación de los residuos tirosina del IRS1. Por lo tanto, la RBP4 puede ser utilizada para identificar individuos con riesgo de desarrollar resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

La CRP fue aislada en 1930 del plasma de pacientes con inflamación aguda. La proteína es capaz de aumentar la fagocitosis, eliminar leucocitos, e incrementar la síntesis de factores proinflamatorios en los macrófagos  así como también  de activar las rutas mocitos/macrófagos, linfocitos y complemento. Lo anterior indica que  una alta concentración plasmática de CRP  representa la emergencia  de inflamación en el cuerpo.  Diversos estudios han reportado la correlación entre altos niveles de CRP  con diminución de HDL y triglicéridos aumentados, lo que sugiere que la elevación de CRP podría ser un factor de riesgo en el desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes y síndrome metabólico. Entre más altos son los niveles de CRP, mayor es el riesgo de resistencia a la insulina.  La asociación  de  altas concentraciones  de CRP con resistencia a la insulina podría deberse, al menos en parte, a la presencia de inflamación sistémica sub-clínica.  Como su medición es relativamente simple, estable y altamente sensible, la CRP puede ser usada cínicamente  como indicador   de riesgo  de resistencia a la insulina.

En conclusión, las proteínas y péptidos endocrinos juegan un papel crucial  en el desarrollo de la resistencia a la insulina. Los niveles plasmáticos elevados de grelina, RBP4 y CRP  así como la disminución en los niveles plasmáticos de   galanina, GALP y adiponectina pueden ser considerados como marcadores  de riesgo de resistencia a la insulina. Las investigaciones recientes recomiendan que estas proteínas y péptidos sean usados  como marcadores  para la detección temprana  de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2.


Fuente: Fang P et al (2014). Endogenous peptides as risk markers to assess the development of insulin resistance.  Peptides 51: 9-14. 

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