FGF 21: un regulador metabólico emergente

La familia de los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) se ha expandido en los últimos años y actualmente consiste de 22 miembros con un amplio rango de funciones biológicas que incluyen el crecimiento celular, la angiogénesis, la reparación de heridas y el metabolismo. El rol de los FGFs en el metabolismo ha sido de mucho interés en los años recientes, especialmente después de la clonación y la caracterización funcional de la subfamilia FGF 19 (FGF 19, FGF 21 y FGF 23). A diferencia de los FGF clásicos que requieren de heparina para su unión eficiente al receptor y poder actuar de manera paracrina o autocrina, el FGF 21 y lo demás FGF endocrinos carecen del dominio convencional de unión a la heparina y son secretados a la circulación.

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF 21) fue identificado y clonado a partir de embriones de ratón en el año 2000.  El FGF 21 humano es un polipéptido de 181 aminoácidos secretado principalmente por el hígado, pero también por otros tejidos involucrados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos como el páncreas, el tejido adiposo y el músculo esquelético. Los estudios en roedores han sugerido que el FGF 21 tiene efectos beneficiosos en el metabolismo de la glucosa y los lípidos y es además  un regulador fisiológico de la respuesta al ayuno. Los efectos favorables observados en estudios con animales podrían apoyar un potencial rol del FGF 21 como agente terapéutico  para la diabetes y la obesidad. Sin embargo, en  sujetos obesos y en pacientes con desordenes relacionados  con la obesidad y la resistencia a la insulina se han encontrado altos niveles circulantes de FGF 21. Las causas de este incremento en los niveles de FGF 21 no son conocidas, aunque la presencia de resistencia al FGF 21 ha sido demostrada en ratones obesos. Estas observaciones implican que podrían ser requeridas dosis suprafisiológicas de FGF 21 para su eficacia terapéutica en humanos. Por otra parte, también se ha propuesto el potencial uso del FGF como biomarcador para la detección temprana de los desordenes relacionados con la obesidad.

El FGF 21 puede ser secretado como  factor endocrino para coordinar la respuesta adaptativa al ayuno o como factor autocrino inducido en el tejido adiposo durante el estado alimentado para regular la función del adipocito. En ratones, los niveles circulantes de FGF 21 aumentan tanto en el ayuno  como con dietas cetogénicas,  pero son rápidamente suprimidos por la ingesta de alimentos. El receptor nuclear PPAR-α juega un rol importante en la expresión hepática de FGF 21 inducida por el ayuno. Los adipocitos también expresan y secretan FGF 21. En la activación termogénica, el tejido adiposo marrón, además de ser un blanco  del FGF 21, es fuente de FGF 21 sistémico.  Esta respuesta es mediada por una ruta de señalización dependiente de AMPc que regula la transcripción  del gen FGF 21 en respuesta a la estimulación noradrenérgica. El grado de expresión  del FGF 21 en varios tipos de tejido adiposo aumenta marcadamente en ratones obesos y   es comparable con su expresión en el hígado. Con relación a la regulación del FGF 21 en los humanos, se dispone de pocos datos en comparación con los ratones. En un estudio reciente, la cetosis inducida por dos días de ayuno no incrementó los niveles circulantes de FGF 21 y solamente se observó un incremento significativo  después de siete días de ayuno. Sin embargo,  en pacientes con hipertrigliceridemia, el tratamiento con fenofibrate, un agonista del PPAR-α,   incrementó los niveles de FGF 21, lo que sugiere que el PPAR-α también  regula al FGF 21 en los humanos. En otro estudio con humanos, la expresión in vitro del gen FGF 21 aumentó con dos señales del ayuno, PPAR-α y glucagón-PKA. Por otra parte, los niveles circulantes de FGF 21 y la expresión del ARNm del FGF 21 en la grasa visceral aumentaron en sujetos con obesidad, una condición asociada con sobre nutrición. En conclusión,  es posible que en los humanos  el FGF 21 sea inducido en condiciones nutricionales extremas como el ayuno y la sobre nutrición.

El patrón oscilatorio de 24 horas de los  niveles circulantes de FGF 21es opuesto al de glucosa e insulina, pero se asemeja al de ácidos grasos y cortisol. En este contexto, se ha sugerido que el ritmo circadiano del FGF 21 circulante podría ser causado, al menos en parte, por las oscilaciones de ácidos grasos libres. Estos hallazgos proporcionan un soporte para el rol del FGF 21 como un importante regulador metabólico  que integra el ritmo circadiano con la homeostasis energética en los humanos. La relación inversa entre los niveles circulantes de FGF 21   con los cambios agudos en los niveles circulantes de glucosa e insulina bajo condiciones fisiológicas también ha sido observada  durante la prueba de tolerancia a la glucosa. Por otra parte, se ha reportado que la hiperglucemia  y la hiperinsulinemia están asociadas con altos niveles circulantes de FGF 21.

El FGF 21 puede impactar el metabolismo de la glucosa por múltiples mecanismos, actuando a través de su receptor en el hígado, el tejido adiposo, el cerebro y el páncreas. El FGF 21 activa la captación de glucosa en los adipocitos, un efecto independiente de  insulina y que se observa después de al menos cuatro horas de tratamiento, en contraste con la acción rápida de la insulina. Una posible explicación es que la insulina actúa a través de la translocación del GLUT 4  mientras que el FGF 21 actúa vía regulación del ARNm del GLUT 1. La administración sistémica crónica de FGF 21 a ratones con obesidad genética mejora la hiperglucemia  en ayunas a través del incremento en la disposición de glucosa y el mejoramiento de la sensibilidad a la insulina en el hígado. Por otro lado, la infusión intraventricular crónica de FGF 21 en ratas durante dos semanas  produjo  un incremento de la sensibilidad a la insulina debido al aumento de la supresión, inducida por insulina, de la producción hepática de glucosa y de la expresión de los genes de las enzimas de la gluconeogénesis, sin cambios en la utilización de la glucosa. Esta observación sugiere que el efecto beneficioso del FGF 21 en la resistencia hepática a la insulina puede ser, al menos en parte, mediada por rutas centrales. Estos hallazgos pueden tener relevancia terapéutica pues el FGF 21 atraviesa la barrera hemato-encefálica de manera unidireccional y no saturable.  En los islotes pancreáticos, el FGF 21 inhibe la secreción de glucagón e incrementa el ARNm de insulina, pero solo aumenta la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes de ratones diabéticos. El FGF 21 también está implicado en la regulación de la gluconeogénesis en el ayuno, pero a diferencia del glucagón no estimula la glucogenolisis. Su efecto es mediado por la inducción de la expresión hepática de la proteína 1α coactivadora del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC1α), un coactivadortranscripcional que controla la expresión  de genes gluconeogénicos.

Un estudio reciente ha demostrado que el FGF 21 puede suprimir en ratones la lipólisis inducida por la hormona del crecimiento a través de un asa de retroalimentación. La hormona del crecimiento es liberada por la hipófisis en respuesta al ayuno y estimula la lipólisis en los adipocitos. El incremento en ácidos grasos libres circulantes induce, vía acción del PPAR-α, la producción hepática de FGF 21 el cual,  a su vez, regula negativamente la lipólisis inducida por la hormona del crecimiento en los adipocitos. En adipocitos humanos, el FGF 21 atenúa la lipólisis estimulada por catecolaminas y péptido natriurético atrial.  Los perfiles de 24 horas de  ácidos grasos libres y FGF 21 se correlacionan fuertemente, con una  asociación positiva entre los  niveles pico  de ácidos grasos circulantes y FGF 21 durante el día y la noche. El nivel pico de ácidos grasos precede por 3-4 horas al de FGF 21.  Estos hallazgos sugieren  la existencia de una regulación por retroalimentación entre ácidos grasos y FGF 21 así como un rol del FGF 21 endógeno en la supresión de la  lipolisis en humanos.  El FGF 21 también tiene un rol en la inducción de la oxidación de ácidos grasos por PPAR-α en el hígado. El tratamiento crónico con FGF 21 reduce los niveles de triglicéridos, hepáticos y circulantes,y revierte el hígado graso en ratones con obesidad inducida por dieta a través de la inhibición de SREBP-1 (sterolregulatoryelementbinding protein-1), un αfactor de transcripción crítico  para la lipogénesis e implicado en la esteatosis hepática.  Por otra parte, en monos diabéticos se ha reportado que el tratamiento con FGF 21 reduce los niveles de triglicéridos, colesterol y LDL-colesterol al tiempo que incrementa los  niveles de HDL-colesterol. La reducción de ácidos grasos libres, consecuencia de la inhibición de la excesiva lipólisis,  y el aumento de la oxidación de ácidos grasos, pueden contribuir a la reducción de la resistencia a la insulina. Asimismo, la reducción en la esteatosis hepática puede mejorar la resistencia hepática a la insulina.

En la homeostasis del tejido óseo, un estudio reciente reporta que el FGF 21 inhibe la osteoblastogénesis  y estimula la adipogénesis  a partir de la “stemcell” mesenquimática de la médula ósea a través de la potenciación  de la actividad del PPAR-γ. Este hallazgo sugiere que el FGF 21 induce una disminución de la masa ósea. En este sentido, si la fragilidad esquelética  y el incremento de fracturas óseas puede ser una consecuencia indeseable  de la administración crónica de FGF 21 es algo que aún no ha sido confirmado.

En conclusión, el FGF 21 actúa como un mediador de la función de diferentes órganos en la regulación del metabolismo de glucosa y lípidos. Es regulado por el PPAR-α en el hígado y está relacionado con la biología del ayuno, pero  el FGF 21 también tiene roles en el estado alimentado, funcionando como un factor autocrino en el tejido adiposo. La administración terapéutica de FGF 21  tiene efectos metabólicos favorables  en modelos animales. En estudios con humanos, individuos con obesidad y desordenes cardiometabólicos  exhiben altos niveles circulantes de FGF 21, lo cual podría ser  una respuesta compensatoria para proteger al organismo de condiciones metabólicas adversas. Los hallazgos en estudios con humanos  sugieren que los niveles circulantes de FGF 21 podrían ser utilizados como un importante biomarcador para el diagnóstico temprano  de enfermedades metabólicas  o sus complicaciones.

Fuente: Woo YC et al (2013). Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator: clinical perspectives. Clinical Endocrinology 78: 489-496.