El músculo esquelético: un órgano endocrino

Es bien conocido que el músculo esquelético es el blanco  de numerosas hormonas, pero estudios recientes han demostrado que los músculos esqueléticos también producen una variedad de moléculas (citoquinas y otros péptidos), denominadas “mioquinas”, las cuales actúan de manera autocrina, paracrina o endocrina. Las más importantes e etas sustancias son: las interleuquinas (IL) 6, 8 y 15; el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor inhibidor de leucemia  (LIF).

El hallazgo que los músculos producen y liberan mioquinas proporciona una explicación biológica a la observación de que el ejercicio influye en el metabolismo y los eventos anti-inflamatorios. Los músculos esqueléticos al contraerse liberan algunas mioquinas, las cuales trabajan  como hormonas ejerciendo efectos endocrinos sobre la grasa visceral. Otras mioquinas actúan localmente,  a través de mecanismos paracrinos, en rutas de señalización intracelular  involucradas en la oxidación de los  lípidos.

La IL-6 fue la primera citoquina propuesta como mioquina. En el año 2000 se reportó que los niveles plasmáticos de IL-6 aumentan con el ejercicio y las investigaciones posteriores establecieron que la IL-6 de origen muscular tiene un importante papel  en el metabolismo. La producción de IL-6 durante el ejercicio es particularmente alta cuando los niveles de glucógeno muscular  son bajos, una respuesta del músculo a una demanda  metabólica específica.  La IL-6 es producida por las fibras musculares tipo I y II en respuesta a la contracción muscular y ejerce sus efectos localmente y remotamente. En el músculo esquelético, la IL-6 activa la ruta de señalización AMPK y/ o PI3 quinasa para incrementar la captación de glucosa y la oxidación de lípidos, pero también es liberada a la circulación  para actuar en el hígado, donde incrementa la producción de glucosa durante el ejercicio y, en el tejido adiposo, donde aumenta la lipólisis. En resumen, las acciones locales  y distantes de la IL-6 derivada del músculo incrementan la disponibilidad de sustratos energéticos para la función  muscular.

La evidencia reciente señala que la IL-6  inhibe la glucógeno sintetasa y acelera la actividad de la glucógeno fosforilasa. Adicionalmente, la IL-6 puede incrementar la captación de glucosa estimulada por insulina mediante el aumento  de la translocación de GLUT 4 desde el compartimento intracelular a la membrana plasmática de la fibra muscular, lo que sugiere un importante papel de esta mioquina y del músculo esquelético en el mantenimiento de la homeostasis  de la glucosa. Estos datos han sido confirmados en estudios  que demostraron retardo en el inicio de la diabetes mellitus y mayor supervivencia   en ratones diabéticos no obesos  con sobre expresión de IL-6  en comparación con ratones  con expresión normal de IL-6. Por otra parte, ratones deficientes en IL-6 tienen mayores niveles de glucemia y tolerancia a la glucosa alterada. Estos hallazgos sugieren que la IL-6 podría ser producida por el músculo esquelético para mantener la homeostasis  de la glucosa durante los períodos de demanda metabólica alterada.

La IL-6 siempre ha sido considerada una citoquina pro-inflamatoria, esto es, producida por los macrófagos en respuesta a un estímulo infeccioso. Sin embargo, la producción de IL-6 inducida por la contracción en los músculos esqueléticos ocurre en ausencia de otros mediadores inflamatorios,  lo que indica que la cascada de citoquinas inducida por la actividad física no se asemeja a la inflamación. Por el contrario, el ejercicio incrementa los niveles circulantes de citoquinas anti-inflamatorias. Durante el ejercicio, la IL-6 por sí misma puede tener efectos anti-inflamatorios, suprime la síntesis de IL-1 y TNF-α. En conclusión, la actividad física, a través de la estimulación de la producción de IL-6, contrarresta la inflamación sistémica y modula el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

La IL-15 fue identificada como un factor anabólico porque puede estimular el crecimiento muscular. Adicionalmente, se ha demostrado que existe una correlación inversa entre los niveles plasmáticos de IL-15 y la masa grasa del tronco. La sobre expresión de IL- 15 de origen muscular determina una reducción  de la grasa visceral.  Por otra parte, el BDNF es una proteína  que juega un rol crucial en la regulación de la supervivencia, crecimiento y mantenimiento de las neuronas. Los individuos con enfermedad de Alzheimer tienen bajos niveles  plasmáticos de BDNF y, en  estudios postmorten,  se ha encontrado disminución de la expresión de BDNF en el hipocampo  de   estos pacientes. La disminución de los niveles sanguíneos de BDNF se encontrado también  en sujetos con depresión, síndrome coronario agudo y diabetes mellitus tipo 2. Aunque el BDNF aumenta en el músculo durante el ejercicio físico, esta mioquina no es liberada en la circulación, su efecto biológico es aumentar la oxidación de grasas en los músculos esqueléticos, de una manera dependiente de AMPK,  con la   consiguiente reducción de tejido adiposo.  En resumen, la evidencia disponible indica que la actividad muscular al estimular la producción de IL-15 y BDNF puede mejorar el metabolismo de lípidos y reducir la grasa visceral, disminuyendo, al menos en parte,  el riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, demencia y algunos tipos de cánceres.

La IL-8 es conocida como una quimioquina producida por los neutrófilos que  también actúa como factor angiogénico. Los niveles plasmáticos de IL-8 aumentan  en respuesta al ejercicio exhaustivo que involucra contracciones musculares excéntricas, pero no durante la actividad física regular, lo que sugiere que se trata de una mioquina con actividad paracrina. Sin embargo, su rol en el músculo aún  no está claro. Por otro lado, el LIF es una citoquina con efectos positivos sobre la miogénesis, incrementando la supervivencia de los mioblastos.

Fuente: Pratesi A et al (2013). Skeletal muscle: an endocrine organ. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 16: 11-14.