El BDNF y el control de la ingesta de alimentos

El factor neurotrófico derivado  del  cerebro (BDNF) es una proteína  sintetizada en  niveles bajos durante  el desarrollo del sistema nervioso central y en niveles altos  durante el período postnatal. En el cerebro del adulto, el BDNF es la neurotrofina más abundante y más ampliamente distribuida.  Desde un punto de vista funcional, el BDNF es muy versátil y actúa promoviendo la supervivencia y diferenciación de las neuronas  y la conectividad sináptica durante el desarrollo así como la plasticidad sináptica y la eficacia en el cerebro maduro. El BDNF, a través del receptor kinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB), activa las cascadas de señalización  intracelular fosfolipasa C gamma (PLC-γ), proteína kinasa  activada por mitógeno (MAPK) y fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K). El hallazgo que la administración intracerebroventricular de BDNF reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratas proporcionó la primera indicación de que esta neurotrofina puede participar en la regulación de la ingesta de alimentos.

La ingesta de alimentos es una conducta compleja gobernada por mecanismos homeostáticos centrales  que regulan el balance entre las necesidades nutricionales y el estatus calórico. Consistente con un rol en la regulación de la ingesta de alimento, BDNF y TrkB son expresados en varios centros relacionados con la homeostasis de energía en el hipotálamo (núcleo ventromedial, hipotálamo dorsomedial, hipotálamo lateral y núcleo paraventricular). Adicionalmente, el TrkB es expresado en el núcleo arcuato, el cual contiene dos poblaciones de neuronas  funcionalmente distintas que contienen neeuropéptido Y y  proopiomelanocortina, las cuales promueven e inhiben la ingesta de alimentos, respectivamente.  En el cerebro anterior, los cuerpos celulares y fibras que contienen BDNF y TrkB están presentes en  el núcleo del tracto solitario del complejo dorsal del vago. El TrkB también está presente en el área postrema Estas regiones cerebrales integran señales periféricas  de saciedad,  hambre y adiposidad y, en respuesta,  regulan la ingesta de nutrientes y la utilización de energía. La expresión de BDNF y TrkB en algunas de las regiones hipotalámicas es sensible al estatus  energético. Así, la privación de alimento resulta en una amplia depleción de BDNF en el núcleo ventromedial, el sitio con más abundancia de la neurotrofina. Más aún, la glucosa induce rápidamente elevaciones importantes en el contenido de BDNF y TrkB en ese núcleo hipotalámico.  En el cerebro anterior, el contenido de BDNF también es influenciado por  señales energéticas, mientras el ayuno prolongado disminuye  el contenido de BDNF, la realimentación resulta en niveles elevados de la neurotrofina.  

En ausencia de requerimiento homeostático, la ingesta de alimento puede ser manejada por las cualidades de los alimentos ricos en azúcar o grasa.  Los sistemas cerebrales involucrados  en las conductas de motivación y recompensa, incluyendo la ruta dopaminérgica  mesolímbica, están involucradas en esta forma hedónica de alimentación.   El sistema mesolímbico comprende neuronas dopaminérgicas  en el área tegmental ventral y sus proyecciones al núcleo acumbens y la corteza prefrontal medial. Consistente con un rol en la forma hedónica de alimentación, el BDNF es expresado  en las neuronas dopaminérgicas  en el área tegmental ventral y la corteza prefrontal medial, desde donde es transportado anterogradamente al núcleo acumbens, una región con poca o ninguna expresión de BDNF. El  TrkB  es expresado en las neuronas dopaminérgicas  del área tegmental ventral, en la corteza prefrontal y en las neuronas GABAergicas  del núcleo acumbens.  

Varios estudios en animales han investigado la interacción funcional del BDNF con las rutas de señalización involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos incluyendo leptina, melanocortina, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y neuropéptido Y (NPY).  Un estudio reciente señala que la interacción BDNF-leptina suprime el apetito y que la leptina (e insulina) induce la expresión de BDNF en las neuronas del núcleo ventromedial. Los efectos de la leptina sobre la expresión de BDNF parecen ser mediados por la red hipotalámica porque los receptores de leptina y BDNF  no se colocalizan en esta región.  El BDNF también actúa  como  efector de la señal anorexigénica de la melanocortina en el núcleo ventromedial y el complejo dorsal del vago. En el núcleo paraventricular, el BDNF regula la señal CRH  y urocortina.  La CRH es una hormona que inhibe la ingesta de alimentos  e incrementa el gasto de energía a través del incremento de la actividad del sistema nervioso simpático.  La urocortina es un miembro de la familia de péptidos CRH y suprime el apetito con mayor potencia que la CRH. Los receptores TrkB se colocalizan con los receptores CRH  en el núcleo paraventricular y la infusión intracerebroventricular crónica  de BDNF incrementa dramáticamente los niveles de CRH y urocortina en esta región.  Por otra parte, los péptidos intestinales anorexigénicos liberados en la circulación durante  estados de balance energético positivo tienen efectos sobre la expresión central de BDNF.  Mientras el polipéptido pancreático induce la expresión de BDNF en el núcleo ventromedial, la colecistoquinina eleva el contenido de BDNF en el complejo dorsal del vago y el hipotálamo. El efecto de la colecistoquinina sobre la expresión de BDNF parece tener significado funcional, porque la actividad TrkB  es requerida para el efecto supresor del apetito de la colecistoquinina. Además de facilitar las señales anorexigénicas, el BDNF impide rutas orexigénicas.  Específicamente,  el BDNF previene la elevación de la expresión de NPY en el núcleo arcuato inducida por el ayuno y reduce la ingesta de alimentos estimulada por el NPY. Los estudios en ratas indican que el NPY recíprocamente disminuye la expresión hipotalámica de BDNF. 

En resumen,  independientemente de sus efectos  durante el desarrollo, el BDNF actúa como un factor de saciedad en el cerebro adulto, al menos en parte, a través de interacciones con las rutas de señalización que tienen roles reconocidos en la regulación del balance energético.  El núcleo ventromedial del hipotálamo conjuntamente  con el área tegmental ventral son fuentes esenciales de esta neurotrofina para el control de la ingesta de alimentos.

Fuente: Ríos M (2013). BDNF and the central control of feeding: accidental bystander or essential player?  Trends in Neurosciences 36: 83-90.