La oxitocina y la regulación del balance energético

El efecto fisiológico de la oxitocina sobre la contracción uterina ha sido reconocido desde inicios del siglo XX.  Como hormona neurohipofisiaria, su rol clásico se extiende  a otras funciones como la lactancia y la osmorregulación, y, con el descubrimiento de acciones locales en el sistema nervioso central, ha sido involucrada en las conductas social y reproductiva; también participa en la regulación del balance energético, un área de rápido crecimiento en  la fisiología de la oxitocina que ha generado mucho interés en los últimos años. La oxitocina es capaz de alterar el balance energético a través de varios mecanismos incluyendo la ingesta de alimentos, el gasto de energía y los niveles de adiposidad. 

La secreción de oxitocina por la neurohipófisis a la circulación es bien conocida, pero su liberación central, originada en las células parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo y en las somatodendritas  de las células magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico, sugiere funciones adicionales. En este sentido, diversos estudios han asociado las alteraciones en la señal oxitocina con cambios en el balance energético. Por ejemplo, los picos de los niveles circulantes de oxitocina en un período de 24 horas generalmente  corresponden a los patrones típicos de la ingesta de alimentos en ratones y la expresión  de ARNm de oxitocina en el hipotálamo es reducida durante el ayuno y restaurada con la ingesta de alimentos. Por otro lado, en pacientes con síndrome de Prader-Willi, una enfermedad que se caracteriza  por hiperfagia extrema y obesidad, el número y el tamaño de las neuronas oxitocinérgicas del  núcleo paraventricular son reducidos.

La capacidad de la oxitocina para reducir la ingesta de alimentos está bien establecida,  pero los mecanismos que subyacen  a estas acciones no están bien definidos. Los estudios en roedores indican que la oxitocina  regula la ingesta de alimentos  limitando el tamaño de la comida, particularmente a través de interacciones con procesos reguladores en el cerebro anterior. En condiciones normales, la oxitocina inhibe la ingesta adicional de comida que podría resultar en el consumo de grandes comidas. Adicionalmente, los datos funcionales y anatómicos sugieren una interacción entre la oxitocina y los procesos del cerebro anterior que regulan el tamaño de la comida. Las fibras oxitocinérgicas comprenden aproximadamente 6% de las proyecciones del núcleo paraventricular al complejo dorsal del vago, el cual  incluye al núcleo del tracto solitario, una región que integra señales de saciedad como colecistoquinina y distensión gástrica,  generadas por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal para limitar el tamaño de la comida. Los niveles plasmáticos de oxitocina son elevados en respuesta a estas señales y la liberación de oxitocina  por las proyecciones descendentes del núcleo paraventricular aumenta la transmisión aferente al núcleo del tracto solitario. Estos hallazgos sugieren que la regulación de la ingesta de alimentos por la oxitocina es mediada, al menos en parte, a través de reducciones  en el tamaño de la comida, aumentando la efectividad de las señales de saciedad.  Es importante hacer notar que la oxitocina no necesariamente requiere de la ingesta de alimentos para inducir la saciedad.  En efecto, la hiperfagia materna durante el embarazo ha sido atribuida, en parte,  a la reducción de  la liberación dendrítica y de la excitabilidad de las neuronas oxitocinérgicas en la mitad del embarazo.  La señal tónica de la oxitocina mantiene normales  los niveles de ingesta de alimentos. Dado el rol modulador  en las conductas motivadas, la oxitocina puede también alterar el incentivo para ingerir alimentos.

La oxitocina también reduce la masa corporal, pero no necesariamente a través de suprimir la ingesta de alimentos, sino a través de otros mecanismos   cómo cambios  en el gasto de energía. Varias líneas de investigación han demostrado que la oxitocina aumenta la frecuencia cardiaca, la temperatura corporal y el consumo de oxígeno. Estos hallazgos conjuntamente con la existencia de proyecciones oxitocinérgicas directas del núcleo paraventricular a la médula espinal y de conexiones polisinápticas en el tejido adiposo marrón y el ganglio estrellado sugieren un rol de la oxitocina en la regulación simpática de la actividad cardiaca y la termogénesis. Por otra parte, las interacciones de la oxitocina  con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y los esteroides gonadales durante la gestación y la lactancia contribuyen considerablemente al metabolismo materno.

¿En qué extensión los efectos de la oxitocina sobre el balance energético son mediados en el sistema nerviosos central? La oxitocina afecta la motilidad gástrica, pero hay evidencias de mediación central y periférica. El gasto de energía puede también ser regulado por la activación de receptores de oxitocina centrales y periféricos. Por otro lado, la oxitocina regula negativamente la adipogénesis e incrementa la expresión de proteínas involucradas en la lipogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Estos datos indican que los efectos sobre la adiposidad son independientes de cambios en la ingesta de alimentos y mediados en parte por un mecanismo periférico. Adicionalmente, hay datos que apoyan un rol de la oxitocina circulante en la regulación de la glucosa. Ratones que carecen de oxitocina exhiben disminución de  la sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa alterada. Aunque la oxitocina puede promover la secreción de insulina vía neuronas  vagales colinérgicas también  puede estimular directamente la liberación de insulina y glucagón de los islotes pancreáticos, un punto más a favor  de la contribución de la oxitocina periférica a la regulación de la glucosa. Ciertamente, la oxitocina disminuye la ingesta de alimentos y la masa corporal cuando es administrada periféricamente, pero no está claro si los sitios relevantes de acción para estos efectos están en el cerebro, en la periferia o en ambos.  Responder a esta pregunta es complicado por el hecho  de que la oxitocina  es una de las pocas hormonas que actúan a través de un mecanismo de retroalimentación positiva  para estimular su propia liberación. La oxitocina circulante puede  disparar la liberación de la neurohipófisis, pero esto no excluye la estimulación de la liberación local en el cerebro y la oxitocina central  puede a su vez  autoestimularse. Hay evidencia que apoya cada una de estas posibilidades.  

Un componente sustancial de los efectos de la oxitocina  es mediado centralmente, las proyecciones oxitocinérgicas  del núcleo paraventricular al núcleo del tracto solitario constituyen  la única fuente  de oxitocina en esta región.  La señal central de oxitocina también contribuye a los efectos de otras hormonas anorexigénicas. La leptina, una citoquina que entre otras funciones regula el balance energético, activa las neuronas oxitocinérgicas parvocelulares del núcleo paraventricular a través de lo que parece ser un mecanismo dependiente de melanocortina.  Aunque la oxitocina liberada centralmente parece ser crítica para sus efectos anorexigénicos, la oxitocina administrada sistemáticamente también es capaz  de reducir la ingesta de alimentos. Esto, sumado a la observación que la distensión gástrica o la administración de colecistoquinina elevan los niveles plasmáticos de oxitocina, indica que la oxitocina circulante está relacionada con el cese de la ingesta de alimentos. El incremento en la oxitocina plasmática puede ser requerido para la ejecución de sus acciones periféricas o para la estimulación  de las rutas centrales. Dado que las concentraciones de oxitocina son tres veces mayores en el hipotálamo que en el corazón  y el útero, la fuente primaria de la oxitocina circulante  parece ser la neurohipófisis.  Aunque la oxitocina circulante puede tener restringida la entrada en el cerebro, algunos estudios indican que la oxitocina  cruza la barrera hemato-encefálica y las regiones donde ésta es débil o ausente (eminencia media y área postrema, por ejemplo) pueden servir  como sitios de captación de oxitocina.

Fuente: Ho JM y Blevins JE (2013). Coming full circle: contributions of central and peripheral oxytocin actions to energy balance. Endocrinology 154: 589-596.