Regulación endocrina del metabolismo fetal

El mantenimiento de un aporte balanceado y continuo de nutrientes de la madre al feto durante el embarazo es crítico para el óptimo crecimiento fetal.  El feto existe en una compleja y dinámica simbiosis con su madre. Sin embargo, el feto es capaz de llevar a cabo, al menos en parte,  su propio metabolismo, la placenta y el hígado fetal trabajan como un sistema coordinado  para aportar los nutrientes para el crecimiento fetal. El efecto del embarazo sobre el organismo materno tiene dos etapas bien diferenciadas: 1. En la primera mitad del embarazo, la ingesta calórica sostiene el crecimiento fetal y facilita el depósito de grasa en la madre con una secreción normal de insulina. 2. En la segunda mitad del embarazo, el crecimiento exponencial del feto y  la continua transferencia de glucosa y nutrientes de la madre hacia el feto disminuyen los niveles maternos de glucosa y aminoácidos, los depósitos de grasas de la madre son movilizados y los niveles de insulina son tres veces mayores que antes del embarazo. El lactógeno placentario, la progesterona y los estrógenos son, en gran parte,  responsables de la resistencia a la insulina.  Estos cambios son apreciables a partir de la semana 20-24 de gestación, cuando la masa fetal aumenta rápidamente. 

El feto, metabólicamente ha sido descrito como un “parasito dependiente de glucosa”, pues los carbohidratos representan cerca de 80% de su consumo energético, el restante 20% es proporcionado principalmente por el lactato y los aminoácidos. Casi toda la glucosa fetal es de origen materno y generalmente es   10-20 mg/dl menos que los niveles maternos (70-80% de los niveles maternos). Este gradiente favorece la transferencia de glucosa hacia el feto. Las fluctuaciones en la glucemia materna se reflejan rápidamente  en cambios paralelos en la glucemia fetal. La placenta mantiene un aporte continuo de glucosa por difusión facilitada y la tasa fetal de utilización de glucosa (5-7mg/kg/min)  es mayor que en el adulto (2-3 mg/kg/min).  Los tres puntos clave  en la regulación del metabolismo fetal  de la glucosa son: 1. El mantenimiento de la glucemia materna a través del incremento de la producción de glucosa  y el desarrollo de una relativa intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. 2. La transferencia placentaria de la glucosa materna hacia el feto. 3. La producción fetal de insulina y el aumento de la utilización de glucosa en los tejidos fetales. En la medida que aumenta la edad y el tamaño del feto, la placenta aporta más glucosa a través de: 1. El incremento en el gradiente materno-fetal de glucosa cuando los niveles fetales de glucosa disminuyen debido al incremento en la captación de glucosa dependiente de insulina por el tejido adiposo y el músculo esquelético. 2. Incremento en la capacidad de transporte placentario de glucosa por un incremento de los transportadores fetales de glucosa.

La difusión facilitada de glucosa es mediada por una familia de proteínas estructuralmente similares conocidas como transportadores de glucosa (GLUT) codificadas por una familia de genes SCL2A. El GLUT 1 es la isoforma dominante en la mayoría de tejidos fetales. El lado materno de la placenta tiene 5 veces más GLUT 1 que el lado fetal. La insulina, el IGF-1 y otras hormonas regulan la actividad y expresión  del GLUT 1. En la placenta, el GLUT 1 no se satura con concentraciones de glucosa materna  por debajo  de 198-235 mg/dl, niveles significativamente superiores a las concentraciones usuales de glucemia. Esto puede interpretarse como un mecanismo de protección contra los efectos adversos de la hiperglucemia. Con el avance de la edad gestacional, la transferencia placentaria de glucosa aumenta porque aumenta la expresión de GLUT 1 y GLUT 3. El GLUT 3 es más eficiente, tiene mayor afinidad por la glucosa y es el responsable de la transferencia de glucosa cuando la glucemia materna es muy baja. La expresión de GLUT 4 es regulada por la hipoglucemia y la hipoinsulinemia.

El gasto energético del feto, medido por el consumo de O₂, es de 55 Kcal/kg/día y la captación de glucosa cubre sólo 32 Kcal/kg/día. Aún con el aporte reducido de glucosa, el consumo de O₂ fetal se mantiene normal  porque el feto es capaz  de usar otros sustratos como lactato, aminoácidos, cuerpos cetónicos, ácidos grasos y glucógeno. Rutinariamente, 40-50%  de la glucosa transportada es usada por la placenta para su oxidación o para su conversión en glucógeno y lactato. Cuando el embarazo avanza, la lipólisis materna proporciona combustible para la madre y también precursores de la gluconeogénesis para el feto. Normalmente, la gluconeogénesis y la cetogénesis no son apreciables  en el feto si el aporte de sustratos es adecuado.

En el tercer trimestre, una parte de la energía y de los sustratos disponibles en el feto son destinados para depósitos de energía. El hígado fetal tiene todas las enzimas requeridas para la síntesis y degradación de glucógeno y representa el principal sitio de almacenamiento seguido por el corazón. Sin embargo, sólo el hígado tiene suficiente glucosa 6-fosfatasa para la liberación de glucosa a la circulación. La síntesis y degradación  de glucógeno en el feto es controlada por el balance funcional entre la glucógeno sintetasa  y la glucógeno fosforilasa. El contenido total de estas dos enzimas es relativamente constante durante la gestación. La hiperglucemia fetal incrementa el depósito de glucógeno a través de la activación de la glucógeno sintetasa por la insulina. La hipoglucemia, el glucagón y el AMPc pueden inducir la liberación de glucosa a través de la activación de la fosforilasa. Normalmente, la gluconeogénesis hepática  in útero es casi completamente ausente pero  aparece en el período neonatal temprano. Sin embargo, puede ser inducida in útero por el ayuno materno. El hígado fetal tiene las cuatro enzimas clave involucradas en la gluconeogénesis, aunque en niveles menores que el adulto, especialmente la fosfoenolpiruvato carboxilasa. En el nacimiento, las hormonas tiroideas, el cortisol y las catecolaminas estimulan la gluconeogénesis. La cetogénesis no es muy activa en el feto, los cuerpos cetónicos maternos son transferidos rápidamente a través de la placenta y el feto puede utilizarlos como combustibles y como sustratos lipogénicos durante el ayuno materno, la restricción calórica o la diabetes materna.

El contenido  de grasa del feto representa 0,5% del peso corporal  en la gestación temprana, aumenta a 3,5% en la semana 28  y a 16-18% hacia el final del embarazo.  Durante la gestación temprana, los lípidos embrionarios y fetales derivan de los ácidos grasos libres maternos pero posteriormente hay síntesis de novo en los tejidos fetales. La transferencia placentaria de triglicéridos es nula. El feto dispone de los ácidos grasos esenciales (ácidos ω-6 linoleico y ω3- α linolénico) derivados de la dieta materna por la acción de los receptores de lipoproteínas y la actividad de la lipasa en la placenta. La proteína ligadora de ácidos grasos de la placenta toma preferencialmente ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (docosahexanoico > α linolénico > linoleico > oleico > araquidónico). Los requerimientos estimados de ácidos grasos ω-6 y ω-3 durante la vida intrauterina  son de 50 mg/kg/día en las primeras semanas y de 400 mg/kg/día en el tercer trimestre del embarazo. El feto tiene una alta capacidad para producir ácido docosahexanoico y ácido araquidónico a partir de los ácidos ω-3 α linolénico y ω-6 linoleico, respectivamente. La lipogénesis es muy activa en el feto  a través de la ruta de la sintetasa de ácidos grasos. En la gestación tardía, el incremento en la nutrición materna aumenta el desarrollo del tejido adiposo marrón y el contenido de la proteína desacopladora-1 (UCP-1). La UCP-1 permite la rápida movilización de lípidos y la producción de energía después del nacimiento. El glicerol materno es usado preferencialmente para síntesis de glucosa, lo que permite que otros sustratos gluconeogénicos, como los aminoácidos, sean utilizados para el crecimiento fetal.

Las proteínas incrementan el peso del feto y son usadas para el crecimiento fetal durante la gestación. Los aminoácidos son transportados activamente a través de la placenta, lo que aumenta la concentración fetal  de aminoácidos (la relación de las concentraciones  de aminoácidos feto-madre es de 1:5). Las moléculas de proteínas  pequeñas como la albúmina o grandes como la γ globulina pasan del plasma materno al plasma fetal por pinocitosis.  Además de los  aminoácidos esenciales, el feto necesita cisteína, histidina y taurina. La placenta también produce amonio que es usado por el hígado fetal para la síntesis de proteínas.  Algunos aminoácidos críticos no son transferidos de la madre al feto, pero son producidos en la placenta. Esto puede ser un mecanismo de seguridad porque el exceso de algunos aminoácidos como glutamato y aspartato puede resultar  tóxico para el feto, por lo que la placenta sólo produce  las cantidades que son necesarias para el desarrollo fetal. La síntesis de proteínas por el feto depende del aporte de energía y de aminoácidos.  Durante la hipoaminoacidemia materna, el crecimiento fetal no se ve afectado si el aporte de glucosa es normal. Por otra parte, durante el ayuno materno, aumenta la proteólisis pero la síntesis de proteínas es normal. Solamente en casos de restricción prolongada de proteínas y de energía, la síntesis de proteínas se reduce en gran extensión. En el feto, el crecimiento es una variable menos vital  que el metabolismo oxidativo, el feto desarrolla mecanismos que tienden a mantener su metabolismo energético relativamente constante mientras el crecimiento es, en casos de aporte deficiente de energía, sacrificable.

La regulación hormonal del metabolismo fetal es secundaria al aporte de nutrientes. La insulina aparece en la circulación fetal en la semana 10-12 de gestación, pero el metabolismo de la glucosa es relativamente independiente de la insulina. La insulina es más importante para aumentar el crecimiento fetal que para la regulación del metabolismo durante la vida intrauterina. La insulina estimula el crecimiento de tejidos específicos: hígado, tejido adiposo, tejido conectivo, músculo cardiaco y esqueleto. Los IGF I y II producidos por el hígado tienen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Ambos IGFs aumentan con la edad gestacional. En la gestación temprana, predomina el IGF II, pero en la gestación tardía, el IGF I, regulado por la disponibilidad de nutrientes, promueve el crecimiento conjuntamente con la insulina y la glucosa.  La hormona de crecimiento es abundante  en la vida fetal y puede afectar el metabolismo insulina/glucosa de una manera similar a su acción en la vida postnatal. Sin embargo, su acción sobre el crecimiento óseo es insignificante debido a la baja expresión de sus receptores.  El glucagón también es abundante durante la vida fetal, pero el número de receptores en el hígado es bajo mientras que el de receptores de insulina es alto. Esto promueve el anabolismo mediado por insulina y disminuye el catabolismo inducido por el glucagón. El balance entre estas dos hormonas controla la inducción de las enzimas de la gluconeogénesis. El pinzamiento del cordón umbilical al momento del nacimiento incrementa la secreción de glucagón y disminuye la secreción de insulina. Esto dispara la glucogenolisis y la gluconeogénesis  en el período neonatal inmediato. Durante el trabajo de parto los mecanismos adrenérgicos pueden estimular la glucogenolisis hepática. La leptina fetal aparece a los 90 días de gestación, aumenta después de la semana 32-34 y refleja el incremento en número y tamaño de los adipocitos. Es importante para el crecimiento fetal, limita el gasto energético y conserva nutrientes. 

Fuente: Suman Rao PN et al (2013). In utero fuel homeostasis: lessons for a clinician. Indian Journal of Endocrinology 17: 60-68.