La endocrinología del parto

El trabajo de parto es el proceso fisiológico por el cual un feto es expulsado del útero Este proceso requiere contracciones uterinas regulares que progresivamente incrementan en frecuencia, intensidad y duración. En los humanos,  la duración promedio del embarazo  es de 280 días (40 semanas) a partir del primer día del último ciclo menstrual. El denominado embarazo “a término” tiene una duración de 37 a 42 semanas; el nacimiento pretérmino  es definido como el parto antes de las 37 semanas y el nacimiento post-término es definido como un embarazo que continúa después de las 42 semanas. En la mayoría de animales, el parto resulta de cambios en los niveles de hormonas en las circulaciones materna y fetal al final del embarazo (eventos endocrinos), pero en los humanos es el resultado de un complejo dialogo bioquímico entre la unidad feto-placentaria y la madre (eventos paracrinos y autocrinos).

En el embarazo hay un balance dinámico entre las fuerzas que mantienen   en “quietud” al útero y las fuerzas que producen la contractilidad uterina coordinada. Hay también  un balance entre las fuerzas que mantienen cerrado el cuello del útero y las fuerzas que lo ablandan y dilatan.  Para que ocurra el parto, deben ocurrir dos cambios en el tracto reproductivo de la mujer. (1) El útero debe pasar  de una estructura “quiesciente” con contracciones desincronizadas  a  un órgano activo  con contracciones fásicas y regulares. Esto requiere la formación de uniones “gap” entre las células miometriales que permitan la transmisión de la señal contráctil. El feto puede coordinar este cambio en la actividad miometrial a través de: (a) su influencia en la producción de esteroides placentarios,  (b) la distensión mecánica del útero y (c)  la secreción  de hormonas y otros factores estimuladores de la síntesis de prostaglandinas en el útero. (2) El tejido conectivo  y el músculo liso del cuello del útero deben ser capaces de dilatarse  para permitir el paso  del feto. Estos cambios  son acompañados por una mayor respuesta a la oxitocina en las células miometriales, un incremento en la entrada de Ca²⁺ en los miocitos, un aumento  de la actividad de la endotelina para un mayor flujo sanguíneo uterino y una disminución de la actividad del óxido nítrico. La ruta final hacia el trabajo de parto parece ser la activación  del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) fetal. Los cambios complementarios en el cérvix uterino  involucran una disminución de la dominancia de la progesterona y  acciones de  prostaglandinas y  relaxina, vía alteraciones del tejido conectivo, colagenolisis y  disminución de la estabilización del colágeno,  que permitan el ablandamiento y la dilatación cervical.

La transformación del miometrio uterino de un estado de “quiesciencia” a otro de contracción muscular coordinada involucra cambios en la densidad y actividad de canales y bombas iónicas  y de las uniones gap, los cuales facilitan la actividad de las células musculares  en la pared uterina. Este proceso, conocido como activación, es activado por hormonas locales y circulantes. La contractilidad del miometrio es disparada por potenciales de acción y su propagación entre las fibras musculares. Los potenciales de acción pueden ser espigas simples o formas complejas. Las espigas simples en el miometrio humano  son atribuidas a canales de Ca²⁺ tipo L, canales transitorios de Na⁺ y canales de Ca²⁺ rápidamente activantes e inactivantes. La PGF_2α y la oxitocina incrementan la apertura de canales de Ca²⁺ tipo L en respuesta a la despolarización. Los potenciales de acción complejos consisten en espigas simples  seguidos por un “plateau” sostenido de despolarización. Esta forma de potenciales de acción es más común  en la capa interna  y en el segmento superior (fundus) del útero y ocurre en el tercer trimestre del embarazo y en el trabajo de parto. Los estrógenos están involucrados  en el cambio  de potenciales de acción simples a las formas complejas. La duración del “plateau” determina la duración de la contracción.  La oxitocina aumenta el “plateau” de los potenciales de acción  complejos permitiendo un incremento gradual en la duración de las contracciones uterinas hacia el final del embarazo. La propagación rápida de los potenciales de acción a través del útero es explicada por la hipótesis “potencial de acción-onda de calcio”. Los elementos claves de esta hipótesis son: (1) Los potenciales de acción se propagan a través del útero  e inician ondas intracelulares de Ca²⁺. Esta etapa sincroniza el inicio de la contracción a través del grosor de la pared y entre todas las regiones del útero. (2) El inicio de  la contracción es seguido por una onda intercelular de Ca²⁺ que  se propaga a través  de cada haz de fibras musculares y los miocitos individuales se contraen a medida que pasa la onda. Las ondas de Ca²⁺ no cruzan los límites entre los haces. Uniones “gap” funcionales  o señales paracrinas son requeridas para la propagación de las ondas intercelulares de Ca²⁺. (3) El reclutamiento directo de miocitos para la contracción no requiere actividad eléctrica; sin embargo, la función de la unión “gap” es esencial  para que el potencial de acción se propague a través  de cada haz de fibras en el útero. (4) Cada miocito permanecerá contraído mientras la concentración intracelular de Ca²⁺  se mantenga elevada, cuya  duración está determinada por el metabolismo de Ca²⁺ de cada célula individual.

El inicio del trabajo de parto comprende una cascada endocrina  que involucra al eje HHA fetal. Esta cascada endocrina permite la activación  (expresión de proteínas asociada a la contracción, CAP) y la estimulación del miometrio (a través  de la producción de agonistas uterotónicos como oxitocina y prostaglandinas). La activación está asociada con el incremento en la expresión  de uniones “gap”, conexina-43 y los receptores de oxitocina y prostaglandinas. La expresión de estas CAP es regulada positivamente por los estrógenos  y negativamente por la progesterona. La expresión de otras CAP como canales de  Na⁺ y Ca²⁺ también aumenta hacia el final del embarazo.  Otras potenciales CAP que se expresan en el útero incluyen las enzimas que regulan los niveles de los uterotónicos (oxitocina endopeptidasa y ciclooxigenasa), las proteínas que interactúan con actina/miosina (MLCK, calmodulina), y los receptores de otros uterotónicos (endotelina, tromboxano A2, α adrenérgicos y canales de K⁺).

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) es una hormona  peptídica liberada por el hipotálamo, pero  también es expresada por las membranas fetales y las células trofoblásticas y deciduales. A partir de la semana 16 de gestación, la placenta constituye la principal fuente  de secreción de CRH. La CRH  estimula la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis que a su vez estimula la producción de cortisol en la corteza suprarrenal. En la madre, el cortisol inhibe la liberación de CRH y ACTH mediante un asa de retroalimentación negativa. Por el contrario, el cortisol estimula la liberación de CRH por las membranas fetales y las células troblásticas y deciduales. La CRH, a su vez,  activa los ejes HHA de la madre y el feto, estableciendo una potente asa de retroalimentación positiva. En el embarazo normal, el incremento en la producción de CRH por la decidua, el trofoblasto y las membranas fetales permite un aumento de cortisol circulante a partir de la mitad del embarazo. La activación del eje HHA fetal aumenta la liberación de ACTH por la hipófisis fetal que, a su vez, produce la liberación del precursor de estrógenos, sulfato de dehidroepiandrostenediona (DHEAS),  por las adrenales fetales. El DHEAS  es convertido en el hígado fetal  a 16OH-DHEAS el cual viaja  a la placenta donde es metabolizado  en estradiol, estrona y estriol. Además de DHEAS, las suprarrenales fetales producen copiosas cantidades de cortisol que actúa preparando los órganos fetales  para la vida extrauterina a la vez que promueve la expresión de los genes placentarios que codifican CRH, oxitocina y prostaglandinas (especialmente PGE₂). La CRH también aumenta la producción de prostaglandinas por las células amnióticas, coriónicas y deciduales.  Las prostaglandinas a su vez estimulan la liberación de CRH por las células deciduales y las membranas fetales. El incremento de prostaglandinas  ultimadamente resulta en el parto. La CRH puede también afectar directamente la contractilidad miometrial.  Otras acciones de la CRH son: dilatación de  vasos uterinos, estimulación de la contracción del músculo liso, dilatación de vasos placentarios (vía activación de la sintetasa de óxido nítrico) y estimulación de la producción de las prostaglandinas F_2α y E₂ por la decidua y las membranas fetales. Todas estas acciones conducen a la iniciación del trabajo de parto.

El embarazo es un estado hiperestrogénico. La placenta es la fuente primaria de estrógenos cuya concentración aumenta en la medida que avanza el embarazo. Los estrógenos promueven una serie  de cambios miometriales que incluyen el incremento en la producción de PGE₂ y PGF_2α, aumento en la expresión de los  receptores  de PG, oxitocina, y agonistas α-adrenérgicos, estimulación de la síntesis de conexinas y de la formación de uniones “gap” y de la actividad de proteínas responsables de la contracción muscular como la calmodulina  y la quinasa de la cadena ligera de la miosina. Todos estos cambios permiten contracciones uterinas coordinadas.

Las prostaglandinas son producidas en la placenta y en las membranas fetales, están involucradas en la ruta final de la contractilidad uterina y el parto. Las prostaciclinas, prostaglandinas inhibitorias, contribuyen a la “quiesciencia” uterina durante el embarazo. Los niveles de prostaglandinas aumentan antes y durante el trabajo de parto en el útero y las membranas. La PGF_2α es producida primariamente por la decidua materna y actúa sobre el miometrio incrementando el número de receptores de oxitocina y uniones “gap”, promoviendo, por tanto, las contracciones uterinas. La PGE₂ es primariamente de origen fetoplacentaria y es  importante en la maduración cervical asociada con la degradación de colágeno y la dilatación de pequeños vasos sanguíneos del cérvix uterino y la ruptura espontanea de las membranas fetales.

La oxitocina circulante aumenta en el trabajo de parto después de la dilatación completa del cérvix uterino. La oxitocina induce las contracciones uterinas  de dos maneras: (1) estimula la liberación de PGE₂ PGF_2α en las membranas fetales; (2) también puede inducir las contracciones miometriales a través de la fosfolipasa C que, a su vez, activa canales de Ca²⁺ y la liberación de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares.

Fuente: Kota SK et al  (2013). Endocrinology of parturition. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17:50-58.