Testosterona: una hormona metabólica

La testosterona es una hormona que juega un papel clave en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Es bien conocido que la testosterona influye grandemente en la composición de la grasa corporal y la masa muscular en los varones y que su deficiencia  está asociada  con un incremento  de la masa grasa (en particular adiposidad central),  reducida sensibilidad a la insulina,  tolerancia a la glucosa alterada, niveles sanguíneos de triglicéridos y colesterol elevados y niveles sanguíneos de HDL-colesterol bajos. Todos estos factores, presentes  en el síndrome metabólico y en la diabetes  tipo 2, contribuyen al riesgo cardiovascular. Los estudios clínicos  demuestran que la terapia de reemplazo de testosterona en hombres con deficiencia de andrógenos mejora la resistencia a la insulina así como el control glucémico y también reduce la masa grasa, el colesterol y los triglicéridos.

La causalidad de la relación entre una concentración baja de testosterona  y el incremento de la grasa corporal  fue propuesta inicialmente en la hipótesis del ciclo hipogonadismo-obesidad. La testosterona es convertida en 17β estradiol (E₂) por la actividad enzimática de la aromatasa en el tejido adiposo. Entonces, con una mayor expresión de  aromatasa en los adipocitos se produce la consiguiente reducción de testosterona circulante.  La deficiencia de testosterona promueve un incremento en el número de adipocitos, a través de la estimulación de la “stem cell” pluripotencial,   y de los depósitos de grasa, a través del incremento en la actividad de la lipoproteina lipasa, lo cual lleva gradualmente  a una mayor disminución en los niveles de testosterona. Adicionalmente, la retroalimentación negativa que la testosterona normalmente ejerce sobre el eje hipotálamo-hipófisis ocurre a través de su aromatización a E₂, centralmente  en el tejido adiposo periférico. Por tanto, el exceso de actividad aromatasa por el incremento en el número de adipocitos en hombres obesos resulta en la supresión  de la secreción de testosterona mediada por gonadotropinas favoreciendo el progreso del hipogonadismo. La hipótesis hipogonadismo-obesidad-adipocitoquinas extiende la hipótesis anterior y explica porque el cuerpo no puede responder a los niveles bajos de testosterona con la producción compensatoria de andrógenos  a través de la secreción aumentada de gonadotropinas. El E₂ y las adipocitoquinas  inflamatorias, factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina 6 (IL6), inhiben la producción hipotalámica de GnRH y por consiguiente la liberación de LH y FSH por la hipófisis, causando un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico. La leptina , una hormona derivada del tejido adiposo con un rol bien conocido en la regulación del peso corporal y la ingesta de alimentos, en condiciones normales, también induce la liberación  de LH a través de la estimulación de las neuronas GnRH hipotalámicas. Las neuronas GnRH, sin embargo, exhiben pocos receptores de leptina. Las kisspeptinas son péptidos secretados por neuronas específicas en el hipotálamo y pueden proporcionar el vínculo funcional entre la leptina y la regulación gonadal  pues tienen un papel central en la modulación de la secreción de GnRH y la subsiguiente  liberación de LH. Las neuronas GnRH poseen  el receptor de kisspeptina y las neuronas kisspeptina expresan el receptor de leptina. En humanos obesos, los adipocitos producen cantidades elevadas de leptina y el eje hipotálamo-hipófisis se vuelve resistente a la leptina. Adicionalmente, los receptores de E₂ están presentes en las neuronas kisspeptina y hay evidencia de que la resistencia a la leptina, la  inflamación y los estrógenos inhiben  la liberación neuronal de kisspeptinas.  La leptina también   inhibe directamente la acción estimuladora  de las gonadotropinas  sobre las células de Leydig del testículo para disminuir la producción de testosterona. Por tanto, los niveles elevados de leptina en la obesidad pueden disminuir el estatus de andrógenos.

La deficiencia de testosterona está asociada con una disminución de la masa muscular, y la masa muscular está inversamente asociada con la resistencia a la insulina y la pre-diabetes. 70% de la sensibilidad a la insulina en el cuerpo tiene lugar en el músculo, y los niveles bajos  de testosterona  pueden favorecer la resistencia a la insulina a través de efectos metabólicos en el músculo.  La administración de testosterona induce un incremento considerable en el contenido de glucógeno muscular en ratas machos castrados. El tratamiento con testosterona aumentó la expresión y la translocación de GLUT4  en células musculares aisladas de humano. Adicionalmente, la testosterona incrementó la fosforilación de la Akt y la proteína quinasa C, etapas claves en la ruta de señalización  del receptor de insulina para la regulación de la translocación de GLUT4. Estos efectos fueron bloqueados por un inhibidor de la dihidrotestosterona, lo que sugiere que la conversión local de testosterona en dihidrotestosterona puede ser importante para la captación de glucosa en el músculo. La testosterona también incrementa la actividad de la hexoquinasa y la fosfofructoquinasa, enzimas claves de la glucólisis.  El tejido muscular también tiene un rol en el metabolismo de los lípidos. La grasa es oxidada en el hígado y tejidos extra-hepáticos como el músculo esquelético y este componente del metabolismo de los lípidos puede ser regulado por la testosterona. La deficiencia de testosterona inducida por la supresión de esteroides gonadales en sujetos jóvenes sanos resultó en una disminución significativa de la tasa de oxidación de lípidos y cambios paralelos en el gasto de energía en reposo con el consiguiente incremento de la adiposidad. La disminución de la oxidación de lípidos acoplada con la elevación crónica de ácidos grasos  está asociada con un incremento de la acumulación miocelular de lípidos, particularmente  de diacilglicerol y/o ceramida en los miocitos.  La testosterona,  aumentando la oxidación de lípidos  en el músculo, mejorando los niveles circulantes de lípidos y  sensibilizando los miocitos a la señal  de la insulina y al metabolismo de la glucosa, puede proteger contra las consecuencias perjudiciales del metabolismo alterado de los lípidos en la diabetes tipo 2, la obesidad y el síndrome metabólico.

El hígado tiene un papel prominente en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa y los lípidos a través de la función de múltiples  rutas metabólicas. Sin embargo, los datos experimentales indican que, además  de la insulina, otras hormonas influyen en el control hepático de la glucosa. En este sentido, se ha demostrado que la testosterona incrementa la expresión del receptor de insulina.  Por otra parte, el hígado está expuesto a altas concentraciones de los productos del metabolismo de los adipocitos (ácidos grasos libres y adipocitoquinas) que pueden inducir desordenes metabólicos por perturbaciones del metabolismo hepático. Los ácidos grasos libres disminuyen la  extracción hepática de insulina e incrementan la gluconeogénesis y la resistencia a la insulina en el hígado. Estos efectos, en última instancia, producen hiperinsulinemia, resistencia a la insulina sistémica y esteatosis hepática.  Una reducción en el metabolismo de los adipocitos por la testosterona podría reducir la producción de ácidos grasos  y, por tanto, la resistencia a la insulina. Estudios recientes sugieren que la testosterona puede conferir algunos de sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo hepático de los lípidos vía conversión a E₂ y la posterior activación de receptores α de estrógenos.

El tejido adiposo  juega un importante papel en la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina a través de la regulación del metabolismo de lípidos y glucosa. La lipólisis en el tejido adiposo es regulada por los andrógenos y puede ser un mecanismo por el cual la testosterona afecta el almacenamiento de grasas y la obesidad. La testosterona puede incrementar  la lipólisis a través del aumento del número de receptores β-adrenérgicos. Adicionalmente, los andrógenos afectan la expresión de varias enzimas claves involucradas en la lipogénesis. Por otra parte, la testosterona inhibe la captación de lípidos afectando  la expresión de la lipoproteina lipasa en el adipocito. En la superficie extracelular de los adipocitos, la lipoproteína lipasa hidroliza las lipoproteínas circulantes ricas en triglicéridos  a ácidos grasos que son tomados por los adipocitos  para esterificarlos y almacenarlos como triglicéridos. La actividad anormal de esta enzima contribuye  a la patogénesis de la obesidad.  La influencia beneficiosa de la testosterona sobre la adipogénesis ha sido demostrada también investigando los efectos directos de la testosterona sobre las “stem cells”. El tratamiento de las “stem cells” pluripotenciales aisladas de ratón   con testosterona  estimuló el desarrollo  de células del linaje miocitos más que el de adipocitos. Por el contrario, la deficiencia de testosterona promovió el desarrollo adipocitos sobre los miocitos.  En resumen, la testosterona puede tener efectos beneficiosos sobre la prevención de la patogénesis de la obesidad  porque inhibe la adipogénesis, disminuye la captación y almacenamiento de triglicéridos, influye en  la función de la lipoproteína lipasa y puede reducir la masa grasa así como incrementar la masa muscular. Esto puede, a su vez, tener un efecto directo sobre los ácidos grasos circulantes, la secreción de adipocitoquinas y la resistencia a la insulina.

Fuente: Kelly DM y Jones H (2013). Testosterone: a metabolic hormone in health and disease. Journal of Endocrinology 217: R25-R45.