El GLP-1 y el apetito

El péptido glucagonoide 1 (GLP-1) deriva del gen que codifica al proglucagón, el cual en el tracto gastrointestinal y en el cerebro es modificado post-translacionalmente  y clivado  en las formas biológicamente activas, GLP-1 (7-36) amida, la principal forma circulante en los humanos,  y GLP-1 (7-37). La hormona tiene un papel prominente  en la homeostasis de la glucosa, la motilidad gastrointestinal y el apetito.

El GLP-1 es secretado por las células L del intestino en respuesta a los nutrientes intraluminales, pero su secreción también puede ocurrir antes de  ingerir la comida. Con respecto a los nutrientes, en los humanos se pueden observar  dos picos de  secreción de GLP-. El primer pico aparece a los 15 minutos de iniciada la ingesta de la comida cuando aún los nutrientes no tienen acceso a las células L. Esta rápida elevación en los niveles de GLP-1involucra un asa neuroendocrina donde los nutrientes en el estómago o el intestino proximal estimulan la liberación  de hormonas como el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido liberador de gastrina que actúan a través de rutas vagales  para estimular a las células L  para que secreten GLP-1. El sistema nervioso entérico también puede contribuir a este primer pico  de GLP-1.  El segundo pico ocurre más tarde, es más grande, y se piensa que deriva del contacto directo de los nutrientes con las células L. Entonces, los nutrientes en el tracto gastrointestinal pueden estimular la secreción de GLP-1 directamente  e indirectamente a través de mecanismos hormonales y neurales.

El GLP-1 es también expresado  por neuronas del núcleo del tracto solitario del tallo cerebral y es liberado  de los terminales nerviosos en una variedad  de áreas cerebrales  que incluye núcleos del hipotálamo, el hipocampo y la corteza cerebral. El GLP-1 central es un enlace importante en la mediación de la anorexia producida por numerosos factores. Sin embargo, en algunos núcleos cerebrales donde la unión del GLP-1es alta hay pocas fibras nerviosas GLP-1, un hallazgo que sugiere  que el  GLP-1 periférico también interviene en la activación de los receptores centrales.   EL GLP-1 del tallo cerebral puede mediar los efectos anoréxicos  de los lipopolisacáridos, el cloruro de litio, la colecistoquinina, la leptina y la oxitocina.

Las acciones del GLP-1 son mediadas por un  receptor (GLP-1R)  acoplado a proteína G  que es expresado en la periferia (nervios entéricos, nervio vago, páncreas, estómago, intestino y tejido adiposo) y en el cerebro (tallo cerebral, hipotálamo, hipocampo y núcleos corticales). No se sabe con exactitud  si el GLP-1 periférico  actúa localmente para alterar la motilidad gastrointestinal y el apetito, o si el GLP-1  puede activar directamente al  GLP-1R cerebral para modular estas funciones/conductas.  El GLP-1 liberado de la célula L  difunde en la lámina propia y entra en los vasos  linfáticos o en los capilares. En los capilares, el GLP-1 es rápidamente degradado por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), una enzima que se localiza en las paredes capilares. Es posible, sin embargo, que el GLP-1 pueda actuar sobre el GLP-1R de las aferentes vagales en la lámina propia, o de los nervios entéricos en la pared intestinal, antes de entrar en los capilares. También puede ser posible  que con un mayor incremento  de GLP-1 se  sature la DPP-IV disponible y entonces entre más GLP-1 a la circulación general. Si el GLP-1 sobrevive a la degradación por parte de la DPP-IV es posible que pueda activar al GIP-1R central, porque el GLP-1 circulante atraviesa la barrera hemato-encefálica por difusión simple en los órganos circunventriculares.  Es razonable pensar que el GLP-1 periférico pueda activar los receptores centrales porque son muy pocas las fibras nerviosas GLP-1 presentes en los núcleos cerebrales  relacionados con la alimentación, como ocurre en el núcleo arcuato del hipotálamo.

Un mecanismo por el cual el GLP-1 puede alterar el apetito es a través  de cambios en la función gastrointestinal. El GLP-1 disminuye el vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal y contribuye a la “pausa ileal”, un mecanismo de retroalimentación inhibitoria que funciona para optimizar la digestión y absorción de los nutrientes. El GLP-1 afecta las funciones motoras del tracto gastrointestinal a través del sistema nervioso central y periférico. Las rutas neurales mediadas por el vago participan en la atenuación inducida por el GLP-1 de la motilidad y el vaciamiento del estómago, en modelos animales, y de la motilidad intestinal,  en humanos. Las interacciones con el GLP-1 cerebral también pueden contribuir a estos cambios pues la inyección intracerebroventricular  de GLP-1 inhibe el vaciamiento gástrico  a través de rutas no colinérgicas y no  adrenérgicas en ratas. Una tercera, y más directa, ruta de los cambios en la función motora inducidos por el GLP-1 puede ocurrir a través  de la activación del GLP-1R de las neuronas entéricas de la pared intestinal. Más específicamente, el GLP-1 inhibe la actividad evocada en el músculo circular del intestino modulando presinápticamente la descarga parasimpática colinérgica. Por el contario, el GLP-1 no afecta la actividad espontánea del músculo circular ni la actividad espontánea o provocada del músculo longitudinal. En conjunto, estos resultados sugieren que el GLP-1 puede modular los impulsos neurales en la capa de músculo circular, pero no en la capa de músculo longitudinal y es consistente con la noción de que la contracción de la capa de músculo circular es dominante en el peristaltismo. Estos resultados también demuestran que el GLP-1 sólo puede inhibir la acción neural evocada, pero no la espontánea, sobre la motilidad intestinal. En contraste con el efecto inhibitorio sobre el estómago y el intestino delgado, el GLP-1 incrementa el transito colónico,  y este efecto puede ser mediado por un mecanismo de acción central. Dado que la estimulación colinérgica aumenta la actividad motora del colon en humanos,  el GLP-1 puede actuar en el núcleo motor dorsal del vago para mediar  cambios en la inervación parasimpática y alterar las contracciones motoras en el colon.

En el núcleo arcuato del hipotálamo, las acciones del GLP-1 son mediadas a través de los componentes anorexigénicos (neuronas POMC). Los mecanismos centrales son importantes en las acciones del GLP-1, periférico o  central. Aun si consideramos que  GLP-1 periférico actúa localmente  sobre las neuronas entéricas o vagales, las respuestas neurales u hormonales deben activar circuitos cerebrales para afectar la ingesta de alimentos. Por ejemplo, las lesiones de las proyecciones  del tallo cerebral al hipotálamo reducen la supresión del apetito mediada por el GLP-1 periférico  en ratas. Por otra parte, inyecciones centrales de GLP-1 inhiben la ingesta de alimentos y este efecto central no requiere la presencia de comida en el estómago o la inhibición del vaciamiento gástrico. El tallo cerebral caudal parece ser suficiente para mediar la disminución en la ingesta de alimentos mediada por el GLP-1. El núcleo del tracto solitario (NTS)  ha sido sugerido como el principal sitio de acción  del GLP-1. Esto podría significar que el GLP-1 central producido exclusivamente en el NTS puede actuar sobre el GLP-1R en el mismo núcleo. Esta asa de retroalimentación local  puede jugar roles definidos en la saciedad, pero esto es sólo parte de un proceso integrado  que también involucra a otra áreas del cerebro.  Las neuronas GLP-1 del NTS se proyectan ampliamente en el cerebro por lo que esta respuesta podría ser mediada por múltiples circuitos neurales. Por ejemplo, las neuronas GLP-1 del NTS tienen proyecciones hacia las neuronas del núcleo paraventricular con acción anorexigénica y que expresan GLP-1R como las neuronas OT (oxitocina) y CRH (hormona liberadora de corticotropina). Esto sugiere que las células del NTS que producen GLP-1  pueden actuar sobre la ingesta de alimentos a través  de las células OT. El GLP-1 también activa al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal a través de las neuronas CRH. Entonces, la disminución de la ingesta de alimentos  por el GLP-1 puede ser mediada, al menos parcialmente, por la activación del sistema estrés.  Las neuronas GLP-1 en el NTS también se proyectan directamente al área tegmental ventral y al núcleo accumbens, estructuras involucradas en el sistema recompensa y que también expresan GLP-1R. Datos recientes sugieren un rol para el GLP-1 endógeno en estas estructuras nerviosas para la mediación de la saciedad y que este efecto puede ser debido a modificación de la señal recompensa.

En conclusión, el efecto del IGF-1 sobre la saciedad puede involucrar reflejos entero-entéricos y mecanismos de señalización  central que median cambios en el apetito y promueven la saciedad.

Fuente: Dailey MJ y Moran TH (2013). Glucagon-like peptide 1 and appetite. Trends in Endocrinology and Metabolism 24: 85-91.