Neurobiología de la pubertad: mecanismos noveles

La pubertad es un fenómeno clave en la maduración sexual y somática. El inicio de la pubertad es el resultado final de las interacciones entre los determinantes genéticos y un gran número de reguladores que incluyen  factores endógenos  y señales ambientales. Estas interacciones comienzan en estadios muy tempranos de la diferenciación sexual del cerebro, por lo que la pubertad puede ser considerada como el punto final de un proceso de maduración continuo signado por las interacciones dinámicas de los genes y el ambiente durante el desarrollo prenatal y postnatal. Desde un punto de vista neurobiológico, el inicio de la pubertad se manifiesta a través del incremento en la actividad neurosecretora de las neuronas GnRH en el cerebro, lo cual, a su vez, aumenta la actividad del eje gonadotrópico que conduce a la completa maduración gonadal. La secreción episódica de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), necesaria para la liberación hipofisiaria de gonadotropinas y, por tanto, para la función gonadal, es el resultado del  interjuego   entre la naturaleza oscilatoria intrínseca de las neuronas GnRH y las señales aferentes excitatorias e inhibitorias  que se integran en el llamado pulso generador de GnRH.

Entre los diferentes reguladores trans-sinápticos  de las neuronas GnRH, las kisspeptinas (Kp) han recibido mucha atención en los últimos años. Las Kp (Kp-54, Kp-10) constituyen una familia de péptidos relacionados estructuralmente, codificados por el gen Kiss 1, que actúan a través del receptor GPR54 (también llamado Kiss1R), acoplado a proteína G. El patrón de distribución anatómica  de las neuronas Kiss1 en el hipotálamo  ha sido bien caracterizado en roedores, donde se han identificado  dos poblaciones prominentes   de neuronas, una en el núcleo arcuato y otra en el área periventricular rostral  del tercer ventrículo (RP3V).  En otros mamíferos, incluyendo primates, las neuronas Kiss1 son abundantes  en el núcleo arcuato, pero la población del RP3V no ha sido confirmada plenamente.  A pesar de la capacidad común para producir Kp, las neuronas del núcleo arcuato y del RP3V responden de manera diferente  a los reguladores y aparentemente juegan papeles diferentes en el control de los diversos aspectos de la reproducción, pero la naturaleza de tales acciones  y sus eventuales mecanismos reguladores no han sido dilucidados.   

Una de las facetas más interesantes del sistema Kiss1 es su potencial implicación en el control de la pubertad. Esto ha sido  sugerido por el hallazgo de ausencia de  pubertad en humanos y ratones con inactivación genética del receptor  GPR54 y apoyado por el reporte reciente  de impuberismo en humanos con mutaciones del gen Kiss1.  El patrón de activación de las neuronas Kiss1 durante la pubertad  ha sido documentado sobre la base de los siguientes hallazgos; i) un incremento del tono Kp endógeno, suficiente per se para activar completamente el eje GnRH/gonadotropinas;  ii) una elevación en la sensibilidad de los efectos estimuladores de las Kp en términos  de las respuestas GnRH/LH; iii) un aumento de la eficiencia de la señal GPR54 y resistencia a la desensibilización por estimulación Kp continua;  y iv) un incremento en el número de neuronas Kp y sus proyecciones hacia las neuronas GnRH.

Otra faceta del sistema Kiss1 que ha despertado considerable interés  ha sido la identificación  de señales reguladoras  y patrones interactivos de Kp. Los estudios sobre este punto han hecho posible la identificación de neurotransmisores  que son coexpresados con las Kp en poblaciones neuronales  específicas. Por ejemplo, la expresión de neuroquinina B (NKB) ha sido demostrada en las neuronas Kiss1 de numerosas especies. La relevancia de esa coexpresión  y de las acciones NKB (TAC3 en humanos) en  el cerebro reproductivo ha sido reforzada por los datos de estudios en humanos  que demuestran  que las mutaciones en el gen que codifica a la NKB  o a su receptor NKBR  (TAC3R en humanos)  están asociadas con impuberismo.  Para agregar más complejidad, la dinorfina-A (Dyn) también ha sido identificada en las neuronas que expresan Kiss1/NKB. La colocalización  Kiss1/NKB/Dyn  es una característica específica de la población de neuronas Kiss1 del núcleo arcuato. El término neuronas KNDy usado para referirse a esas neuronas enfatiza la colocalización de los tres neuropéptidos.  Las neuronas KNDy son elementos clave en la generación  de los pulsos de GnRH. Las Kp podrían operar como la señal responsable  de la activación directa  de las neuronas GnRH. A su vez, la NKB puede actuar sobre las neuronas KNDy  para estimular la liberación de Kp y, por consiguiente, inducir la secreción de GnRH de una manera indirecta. Esta posibilidad es apoyada, al menos parcialmente, por un importante número de evidencias experimentales. El tercer miembro del trío KNDy, la dinorfina, ha sido reconocido por mucho tiempo como inhibidor  de la secreción de gonadotropinas a través de su capacidad para reprimir la liberación de Kp en las neuronas GnRH. Entonces,  el balance y las acciones recíprocas de KNB y Dyn  podría ser un determinante de la secreción dinámica de Kp y por consiguiente  de la generación de la secreción pulsátil de GnRH y LH.

Por otra parte, la cantidad de los depósitos de energía  (grasa) y el estatus metabólico del organismo son reguladores clave del inicio de la pubertad. Esto es especialmente evidente en la hembra,  pues las reservas de energía son necesarias para el establecimiento de la pubertad y la fertilidad, específicamente el embarazo y la lactancia están acoplados a un marcado “drenaje”  metabólico. Sin embargo, este fenómeno también tiene lugar en el varón y  situaciones  de exceso de energía sostenido, como la obesidad, pueden estar asociadas con alteraciones de la pubertad. En este contexto, la evidencia experimental acumulada durante los últimos 15 años  ha documentado el papel esencial de la leptina en el control metabólico de la pubertad y la fertilidad. En diferentes especies, incluyendo humanos, se ha demostrado que la leptina más que un disparador opera como un factor permisivo para el desarrollo de la pubertad si se han alcanzado suficientes reservas energéticas en el cuerpo. Con relación a los sitios y los mecanismos de acción  de la leptina, la situación es menos clara. Por un lado, se asume que la leptina es capaz de modular el sistema neuronal GnRH. Por otro lado, esta acción parece ser indirecta, vía aferentes intermediarios, dado que las neuronas GnRH carecen de receptores funcionales de leptina.  El reconocimiento de tal modo indirecto de acción de la leptina sobre las neuronas GnRH  ha dado lugar a las preguntas sobre cuáles son los blancos primarios  y las rutas de los efectos de la leptina en el cerebro reproductivo. En este sentido, los potenciales modos de acción incluyen: (1) acciones directas de la leptina sobre las neuronas Kiss1, las cuales a su vez se proyectan a las neuronas GnRH; (2) acciones indirectas de la leptina sobre neuronas aferentes que se proyectan sobre las neuronas Kiss1; y/o (3) acciones de la leptina sobre núcleos hipotalámicos (o extra-hipotalámicos) que carecen de neuronas Kiss, como el núcleo premamilar ventral.  

En la cada vez más grande lista de potenciales modulares puberales, recientemente se ha incorporado al péptido nesfatina-1. Considerando que la obesidad frecuentemente está asociada con resistencia a la leptina y teniendo en cuenta la íntima asociación entre los mecanismos reguladores centrales del balance energético y la pubertad, y la posibilidad de rutas independientes de la leptina que modulen el inicio de la pubertad se ha explorado la hipótesis de que la nesfatina-1 puede jugar un rol en el control central  de la pubertad. Los estudios preclínicos han apoyado esta hipótesis.  La nesfatina-1 es un producto peptídico del gen NUCB-2, con efectos anoréxicos independientes de la señal de la leptina y con expresión en áreas hipotalámicas relacionadas con el control de la ingesta de alimentos: núcleo arcuato, núcleo periventricular,  e hipotálamo lateral. La expresión hipotalámica de NUCB-2/nesfatina-1 aumenta durante la transición puberal y las condiciones de balance energético negativo conocidas por perturbar la pubertad disminuyen los niveles del péptido en el hipotálamo.  La relevancia de la señal nesfatina-1 en el inicio de la pubertad es apoyada  por el análisis funcional de los efectos de su activación  o inactivación. En este sentido, la inyección central de dosis bajas  de nesfatina-1 produce incrementos moderados pero significativos  en los niveles circulantes de LH en ratas hembras peripuberales. Si además de su papel en la pubertad, la nesfatina-1está involucrada en el control del eje gonadotrópico en el adulto es algo que aún no ha sido definido.

Dada la intrincada naturaleza de la pubertad como un evento complejo sensible  a numerosos reguladores es viable pensar no sólo en el control transcripcional de las múltiples rutas sino también en elementos reguladores adicionales  como la epigenética y los microARN.  Estudios recientes han identificado una asociación de la edad de la menarquia con variabilidad en 6q21, en o cerca del gen Lin28B. Este hallazgo ha sido reforzado por el hecho de que el Lin28B está relacionado con el desarrollo mamario y la talla adulta. El Lin28B y su relacionado Lin28A son proteínas unidas a ARN  cuya principal función conocida  es bloquear el procesamiento de los microARN de la familia let7, a través de la inhibición de la maduración de los precursores let7. Además de los microARN, la evidencia preliminar sugiere que la regulación de los componentes clave  de las rutas centrales que gobiernan el inicio de la pubertad puede involucrar también mecanismos epigenéticos. Entre los diferentes mecanismos de control epigenético de la expresión de genes, los más relevantes y mejor caracterizados son la metilación de ADN  y la modificación de histonas. Las modificaciones epigenéticas pueden contribuir al control de los cambios transitorios y dinámicos  de las rutas neuroendocrinas que gobiernan el inicio de la pubertad. Esta posibilidad ha sido explorada recientemente y los datos reportan  cambios profundos en  los patrones de metilación del ADN en el hipotálamo durante la pubertad. Adicionalmente, el bloqueo farmacológico de la desacetilación de histonas en ratas hembras juveniles retarda  el tiempo de la pubertad.  Sobre la base de estos resultados se ha propuesto  que, en condiciones fisiológicas, los cambios epigenéticos podrían operar en el hipotálamo para inhibir la expresión de genes represores de la pubertad. En este contexto, y considerando su perfil biológico, es posible  que el gen Kiss1 esté bajo regulación  epigenética.

Fuente: Tena-Sempere M. (2012). Deciphering puberty: novel partners, novel mechanisms. European Journal of Endocrinology 167: 733-747.