Acciones de la leptina en la célula β del páncreas endocrino

La leptina  tiene una función importante en el control  de la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el peso corporal. Esta hormona también modula la homeostasis de la glucosa  a través de acciones centrales y periféricas. La leptina puede afectar directamente el metabolismo de la glucosa o interactuar con las acciones de la insulina en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Además de estos tejidos periféricos, la célula β del páncreas constituye un blanco importante de la acción de la leptina. Numerosos estudios in vivo e in vitro han demostrado que la leptina activa diversos eventos en la célula β.

La leptina, una hormona peptídica de 167 aminoácidos, es liberada principalmente por los adipocitos, pero también ha sido detectada en otros sitios como el tejido linfoide, la placenta y los ovarios. La forma larga del receptor de leptina (ObRb) ha sido identificada en los islotes pancreáticos de rata, ratón y humano. El receptor de leptina pertenece a la familia de receptores de citoquinas clase 1. La principal ruta de señalización  iniciada por esta familia de receptores involucra la activación de las proteínas JAK y STAT. En el caso del ObRb, la unión de la leptina al receptor activa la proteína JAK2, la cual posteriormente fosforila a los residuos tirosina intracelulares del receptor. Esto permite el reclutamiento y la fosforilación de la proteína STAT 3, la cual se dimeriza, migra al núcleo y actúa como un factor de transcripción, promoviendo la expresión de algunos genes como el del neuropéptido Y, por ejemplo. Sin embargo, hay otras rutas de señalización, cuya activación media la diversidad de efectos de la leptina en la célula β del páncreas. Estas incluyen, entre otras,  la PI3-kinasa (PI3K), la MAP-kinasa (MAPK), las c-Jun amino-terminal kinasas (JNK) y el óxido nítríco  (NO).

A pesar de algunos estudios iniciales contradictorios, en la actualidad  se acepta que  la leptina inhibe la secreción de insulina en las células β del páncreas. Este efecto ha sido confirmado en estudios in vivo e in vitro.  Varios eventos de señalización intracelular  están involucrados en esta acción inhibitoria de la leptina. En las células β, el acoplamiento estímulo-secreción comprende varias etapas. La glucosa es incorporada en el citoplasma a través de transportadores GLUT 2. El metabolismo de la glucosa en las mitocondrias permite un incremento de la relación ATP/ADP intracelular. Este incremento bloquea los canales de K⁺ dependientes de ATP (K_ATP), induciendo la despolarización de la membrana plasmática y la subsiguiente activación de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje (VDCC). Esta activación favorece el incremento citoplasmático de Ca²⁺ que dispara el mecanismo de  exocitosis para la liberación de insulina. La leptina inhibe el transporte de glucosa a través de los GLUT  2 y, por tanto, inhibe los eventos posteriores del acoplamiento estímulo-secreción. La leptina también  activa la reorganización de la actina del citoesqueleto, lo cual favorece la apertura de los canales K_ATP y la hiperpolarización de la membrana plasmática. Además del efecto sobre los canales K_ATP, la leptina inhibe la secreción de insulina a través de  la activación de la fosfodiesterasa 3B inducida por la PI3K, lo cual disminuye los niveles citoplasmáticos de cAMP. Esto podría afectar negativamente la ruta de señalización cAMP/ proteína kinasa A, involucrada en la regulación de los canales de Ca²⁺ y la exocitosis. La leptina puede también inhibir la ruta de señalización fosfolipasa C/proteína kinasa C, disminuyendo la exocitosis que es activada por  esta ruta.

Por otra parte, numerosos estudios han demostrado que la leptina inhibe la expresión del gen de insulina en las células β. Es conveniente señalar, sin embargo, que esta acción inhibitoria de la leptina sólo ocurre con concentraciones estimuladoras de glucosa. El efecto inhibitorio de la leptina sobre la expresión del gen de insulina no es mediado por la interacción directa de la proteína STAT con el promotor  de proinsulina. Por el contrario, se ha demostrado que el mecanismo responsable de la inhibición  involucra al supresor de la señal de citoquina 3 (SOCS3), cuya expresión es dependiente de la STAT. En este caso, el SOCS3 tiene una función diferente  a la que ejerce en otras células como regulador negativo de la ruta JAK/STAT.

La regulación de la masa de células β es esencial para la respuesta compensadora  del páncreas endocrino a situaciones que demandan una mayor secreción de insulina. La remodelación de la masa de células β es el resultado de varios procesos, incluyendo proliferación celular, neogénesis, tamaño celular y apoptosis.  Varios estudios han reportado efectos, protectores y perjudiciales, de la leptina en algunos de estos  procesos. La respuesta proliferativa de la leptina ha sido observada en células  de islotes fetales y se ha postulado que podría tener un rol en la masa de células β en el nacimiento. La leptina lleva a cabo esta acción a través de la activación de la ruta MAPK. Esta acción proliferativa de la leptina no ha sido detectada en experimentos con islotes adultos.  Por el contrario, estudios recientes indican que la leptina puede tener un rol negativo en la expansión de la masa de células β. Con relación a la apoptosis de las células β, algunos estudios reportan que la leptina incrementa la viabilidad de los islotes pancreáticos  a través de la supresión de la apoptosis, un proceso asociado con un efecto protector de la hormona contra la lipoapoptosis mediante  la disminución del contenido de triglicéridos y con la disminución de los niveles de NO como factor pro-apoptosis  a través de la disminución de la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible. Sin embargo, otros estudios han demostrado que la leptina induce la apoptosis de las células β a través de la activación de la ruta JNK y del incremento en la liberación de interleucina 1B.

En resumen, la célula β del páncreas endocrino es un blanco crítico de las acciones de la leptina. El receptor de leptina está presente en la célula β y su activación inhibe directamente la secreción de insulina. Los efectos de la leptina sobre la célula β también ocurren a largo plazo, pues la hormona inhibe la expresión del gen de insulina. La masa de células β también puede ser afectada por la leptina  a través de cambios en la proliferación, la apoptosis o el tamaño de las células. Esta diversidad de  funciones de la leptina en la célula β es resultado de la activación por parte de la hormona de diferentes rutas de señalización.

Fuente: Marroquí L et al. (2012). Role of leptin in the pancreatic β-cell: effects and signaling pathways. Journal of Molecular Endocrinology 49: R9-R17.

Leptina: una hormona con acción neuroprotectora

La leptina es una hormona polipeptídica producida por el tejido adiposo  que ejerce funciones muy importantes en el cuerpo. En el sistema nervioso central, además de la regulación del balance energético  y  funciones neuroendocrinas en el hipotálamo, la leptina tiene un importante papel en la modulación de la función neuronal del hipocampo con potenciales efectos beneficiosos en condiciones neuropatológicas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson,  la epilepsia y la isquemia.

Las funciones fisiológicas de la leptina son mediadas a través de la unión con un receptor del cual se conocen seis isoformas diferentes. Todas son proteínas de membrana con la excepción de la isoforma soluble, Ob-Re.  La forma Ob-R es la más grande  y la principal responsable de la señalización inducida por la unión de la leptina al receptor. La ruta de señalización mejor descrita involucra la activación coordinada del sistema JAK2/STAT3. La unión de la leptina a su receptor Ob-R estimula la activación  de la proteína JAK2, la cual a su vez fosforila residuos tirosina en el dominio intracelular  del receptor. La proteína STAT3 es un factor de transcripción que, al ser fosforilado, se dimeriza y es transportado al núcleo, donde ejerce un control sobre la transcripción de algunos genes. Esto favorece la activación de diferentes mecanismos moleculares críticos para los efectos de la leptina.  El mecanismo de señalización del receptor de leptina es regulado negativamente por la molécula  supresora de la señalización de citoquina 3 (SOCS3) y la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B). En particular, la SOCS3 bloquea la actividad de la proteína JAK2. La leptina modula la activación de sensores intracelulares de energía de las neuronas como AMP y NAD⁺, AMPK y sirtuina 1. Es bien conocido que la AMPK es una enzima involucrada en la regulación de la actividad metabólica celular. La AMPK regula, entre otros, la captación celular de glucosa, la β-oxidación de ácidos grasos y la biogénesis del transportador de glucosa GLUT 4. La leptina, a través de cambios  en la actividad AMPK en el hipotálamo, puede regular el metabolismo humano.

La regulación del apetito y el gasto de energía por la leptina tienen lugar  a través  de la inhibición de la síntesis y liberación de serotonina en neuronas del tallo cerebral. Este efecto es posible por la localización de receptores de leptina en las neuronas serotonérgicas del tallo cerebral. La leptina también es capaz de modular el sistema dopaminérgico mesolímbico. Los efectos neuroquímicos de la leptina sobre las neuronas dopaminérgicas incluyen el incremento del contenido de tirosina hidroxilasa y la regulación de la actividad del transportador de dopamina. Por otra parte, los estudios conducidos en modelos in vitro han demostrado que  la leptina  tiene acción   neuroprotectora no sólo en las  células dopaminérgicas mesolímbicas  sino también en otros  tipos de células y áreas del cerebro. En conjunto, estos datos sugieren una potencial aplicación de la leptina en el tratamiento de trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Alzheimer ha sido caracterizada como un proceso neurodegenerativo multifactorial con pérdida neuronal progresiva, gliosis y acumulación de dos marcadores de la enfermedad: placas seniles (agregados de β-amiloide) y mallas neurofibrilares  (proteína tau hiperfosforilada). La formación de agregados β-amiloide es resultado del clivaje anormal del precursor amiloide por las secretasas β y γ. La presencia de ácidos grasos libres, colesterol, lipoproteínas y APOE promueven la amiloidogénesis, mientras que la leptina facilita su eliminación. La leptina puede interferir con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer de diferentes maneras. a) La leptina puede reducir la amiloidogénesis, disminuyendo la actividad de la enzima responsable  del rompimiento del sitio β del precursor amiloide en las neuronas y, por tanto, disminuyendo la cantidad  de proteína β-amiloide. Se ha sugerido que este efecto puede ser indirecto, y estar relacionado con la actividad lipolítica de la leptina. b) La leptina regula la fosforilación de la proteína tau disminuyendo la actividad  de la glucógeno sintetasa kinasa-3β (GSK3β) a través de la activación  de las proteínas PI3K y  AKT que, a su vez, promueven la forma inactiva de la GSK3β y, por tanto, reducen los niveles de fosforilación de la proteína tau. La leptina también inhibe la actividad de la GSK3β activando la AMPK y reduciendo la actividad de los factores de transcripción SREPB1,2.  c) La leptina  mejora la función cognitiva. La  evidencia reciente indica que la leptina juega un papel importante  en la modulación de la plasticidad sináptica del hipocampo y afecta el tráfico de receptores de glutamato, especialmente NMDA y AMPA. La regulación de los receptores NMDA por la leptina es importante porque la potenciación de largo plazo inducida en la región CA1 del hipocampo ha sido implicada en el aprendizaje y la memoria. La activación sináptica de los receptores NMDA está asociada con un incremento postsináptico de Ca²⁺ intracelular, lo cual es crucial para la inducción de la potenciación de largo plazo en las sinapsis de la región CA1 del hipocampo. Experimentalmente se ha demostrado que el tratamiento de neuronas del hipocampo con leptina estimula la fosforilación  de la calmodulina kinasa II y facilita el desarrollo de la potenciación de largo plazo.

La leptina ejerce un efecto citoprotector contra la neurotoxina mitocondrial  MPP⁺ en modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson. En estos estudios se han propuesto dos rutas para el efecto  neuroprotector  de la leptina. La primera sugiere que la leptina, a través de la activación de la ruta de señalización  PI3K/AKT, favorece la supervivencia neuronal. Otro estudio sugiere que los efectos neuroprotectores de la leptina son mediados a través de la expresión de la proteína desacopladora  2 (UCP2) en las mitocondrias. La leptina favorece un incremento de la UCP2 que restaura los niveles de ATP y preserva el aporte de energía. Estos datos son interesantes porque demuestran la asociación entre la leptina y el incremento en la eficiencia mitocondrial. Por otra parte, se ha demostrado que  la leptina protege  a las células dopaminérgicas de la acción tóxica de la 6-hidroxidopamina, una conocida neurotoxina. Esta acción neuroprotectora de la leptina podría estar mediada por el incremento en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) inducido por la leptina.

En los últimos años ha aumentado el interés en la acción anti-epileptogénica de la leptina. Los datos actuales sugieren que la leptina es un anticonvulsivante endógeno. Esta hipótesis está basada  en la observación que los ratones deficientes en receptores de leptina son más susceptibles a la acción  del pentilenetetrazol, un agente proconvulsivante  usado en un modelo experimental de epilepsia.  Estos datos sugieren que los elevados niveles circulantes  de leptina pueden disminuir la excitabilidad neuronal y proporcionar  un efecto anticonvulsivante. En otro modelo experimental de epilepsia, la leptina fue capaz de proteger a las neuronas del hipocampo de la acción excitotóxica del kainato. Este modelo experimental favorece la actividad convulsivante  a través de la activación de los receptores de glutamato.   No se conoce como la leptina ejerce el efecto anticonvulsivante en este modelo. Sin embargo, se han propuesto varias hipótesis. El efecto anticonvulsivante de la leptina puede resultar de la modulación de los receptores de glutamato NMDA o a través de la activación  de canales de potasio activados por calcio que son  determinantes en la excitabilidad de las neuronas del hipocampo y  pueden contribuir a la descarga aberrante durante la actividad convulsivante. Otro potencial mecanismo involucrado en la propiedades anti-epileptogénicas  de la leptina  es la inhibición de la transmisión sináptica mediada por los receptores AMPA. Los receptores AMPA son permeables al Ca²⁺, lo que permite la activación de señales intracelulares específicas requeridas para la eficacia sináptica.

La leptina, además de los efectos beneficiosos en las enfermedades neurodegenerativas, ejerce un papel neuroprotector  en modelos de isquemia cerebral. En estos estudios, se ha demostrado que los mecanismos neuroprotectores  de la leptina involucran diversas rutas de señalización como ERK1/2, AKT, STAT3 y transcripción de NF-κβ. Con respecto al factor de transcripción NF-κβ, su activación es típica de moléculas neuroprotectoras y está asociada con la inducción del gen Bcl-xl, una proteína anti-apoptosis miembro de la familia BCL-2. Por lo tanto, las propiedades anti-apoptosis de la leptina en la isquemia podrían ser explicadas por una modificación de la relación Bcl-xl/Bax hacia un estado anti-apoptosis.

En resumen, la leptina, a través de la unión con su receptor, modula rutas claves como AMPK, GSK3β, STAT3 y otras involucradas en la neuroprotección. Adicionalmente, la leptina modula receptores de glutamato y mejora la cognición. La regulación o modulación de la función mitocondrial es otra área de interés en las funciones neuroprotectoras  de esta hormona. La activación y la regulación metabólica mitocondrial dependientes de leptina pueden ejercer efectos tróficos y protectores que contribuyen a la restauración  del estatus energético alterado de las neuronas en los desordenes neurológicos.

Fuente: Folch J. et al. (2012) Neuroprotective and anti-ageing role of leptin.  Journal of Molecular Endocrinology 49: R149-R156.

Las hormonas incretinas y la secreción de insulina

Las hormonas incretinas son péptidos intestinales secretados en respuesta a la ingestión de nutrientes que intervienen  en la regulación de la función de los islotes pancréaticos y de la glucemia. En los humanos, las principales hormonas incretinas son el péptido glucagonoide (GLP)-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).  Estas hormonas llevan a cabo el “efecto incretina” definido como el fenómeno en cual la glucosa ingerida por vía oral provoca una mayor liberación  de insulina por las células β de los islotes pancréaticos que la misma cantidad de glucosa administrada por vía intravenosa. Un fenómeno similar ha sido recientemente reportado para los lípidos.

El GIP es producido en las células K localizadas en la mucosa de la parte proximal del intestino delgado, principalmente en el duodeno.  Por el contrario, el GLP-1 es producido principalmente en las células L de la mucosa de ileum y  colon. Tanto las células K como las  L son  células endocrinas de “tipo abierto”, es decir, son estimuladas por el contacto directo con los nutrientes derivados de los alimentos ingeridos. Sin embargo, se  han reportado otros mecanismos de regulación de la secreción de hormonas incretinas. El GLP-1 deriva del tratamiento posttranscripcional del proglucagón  por la enzima convertasa1/3. En las células L, el proglucagón genera un péptido de 31 aminoácidos conocido como GLP-1(7-37). Este péptido puede ser amidado en el residuo glicina del extremo carboxilo terminal para dar origen a una segunda forma de GLP-1 (7-36)NH₁. En los humanos, las células L secretan principalmente la forma amidada del péptido. En el caso del GIP la convertasa 1/3 de las células K convierte al proGIP en un péptido biológicamente activo de 42 aminoácidos. Ambas hormonas son almacenadas en las células como péptidos intactos hasta el momento de la secreción. Una vez en la circulación, las hormonas incretinas son rápidamente degradadas en su extremo amino terminal por la enzima dipeptidil péptidasa 4 para formar los metabolitos GLP-1(9-37)/GLP-1(9-36)NH₁ y GIP (3-42). Esta rápida degradación explica la corta vida media del GLP-1 (1-2 minutos) y del GIP (2-3 minutos) intactos.

El estímulo más importante para la liberación de las hormonas incretinas en los humanos es probablemente la estimulación directa de las células K y L. La liberación de las hormonas incretinas está asociada fuertemente con la ingesta de alimentos. El factor desencadenante es la presencia de alimentos en l luz intestinal.  Los tres macronutrientes (carbohidrato, proteína y grasa) son capaces de estimular la liberación de hormonas incretinas, aunque con algunas diferencias en los patrones de respuesta. Así, los carbohidratos son un buen estímulo para la secreción de ambas incretinas,  el GLP-1 responde de forma similar a la ingestión de grasa o proteína, pero las proteínas son un estímulo más potente que las grasas para la liberación de GIP. La extensión de la respuesta está relacionada con la composición y el tamaño de la comida. También hay una variación diurna de la respuesta secretora, siendo ésta mayor cuando una comida idéntica es ingerida en la mañana que cuando es ingerida en la tarde.

El mecanismo exacto por el cual los macronutrientes causan la liberación de las incretinas no está completamente establecido; sin embargo, la interacción directa  entre los nutrientes ingeridos y las células K y L parece ser el principal mecanismo. Una vez estimulada la célula, los cambios en el potencial de membrana y la movilización de calcio intracelular  provocan la liberación de las incretinas. La regulación de la secreción de hormonas incretinas  por factores neurales ha sido sugerida a partir de estudios en animales que involucran vías vagales, simpáticas y neuronas no adrenérgicas no colinérgicas. Sin embargo, no está claro si estos mecanismos de regulación  tienen un rol significativo en los humanos. Por otra parte, se han reportado mecanismos paracrinos que pueden actuar para restringir la secreción de las incretinas, lo que sugiere la existencia un asa de retroalimentación local.

El rol convencional asignado a las hormonas incretinas es el de aumentar la secreción de insulina. El GLP-1 tiene efectos potentes sobre las células β del páncreas, aumentando la liberación de insulina estimulada por comida  (“efecto incretina”) de una manera dependiente de glucosa, estimula todos los estadios de la biosíntesis de insulina y mejora la función, en general, de las células β. También se ha sugerido un efecto protector de la célula β promoviendo  su diferenciación y proliferación al tiempo que reduce la apoptosis. El GLP-1 también ejerce un efecto indirecto sobre las células α inhibiendo la secreción de glucagón que es  mediado por la insulina, el cinc o el GABA liberados por las células β. En conjunto, las acciones  insulinotrópica y glucagonostática del GLP-1 ejercen una poderoso efecto sobre los niveles sanguíneos de glucosa. El GIP tiene las mismas acciones del GLP-1 sobre las células β, pero difiere en su acción sobre las células α pues es un estimulante de la secreción de glucagón. Adicionalmente, las hormonas incretinas ejercen acciones fisiológicas sobre otros tejidos, sobre todo el GLP-1. En este sentido, las hormonas incretinas retardan el vaciamiento gástrico, disminuyen el apetito y la ingesta de alimentos, mejoran la función del miocardio y, a través de estudios en roedores, se ha demostrado que tienen efectos neuroprotectores,  anti-ateroescleróticos y anti-osteoporóticos.

Fuente: Deacon CF y Ahrén B (2011). Physiology of incretins in health and disease. The Review of Diabetic Studies 8:293-302.

La glutamato deshidrogenasa y la secreción de insulina

La enzima glutamato deshidrogenasa lleva a cabo la desaminación oxidativa del glutamato endógeno, el cual está presente en alta concentración en las células β del páncreas. La enzima cataliza la reacción NADP + glutamato = NADPH + α-cetoglutarato + NH₄ en la matriz mitocondrial. La forma catalíticamente activa de la enzima es un hexámero compuesto por 6 monómeros  idénticos de peso molecular 5,7 x 10⁴. Cuando la concentración de hexámeros es alta, la enzima se polimeriza.  La glutamato deshidrogenasa, además de los sitios de unión para sustratos y productos, tiene sitios alostéricos.  La unión de leucina, ADP y succinil CoA a los sitios alostéricos incrementa la actividad  de la enzima y la polimerización de la cadena polipeptídica; mientras que la unión a estos sitios de GTP, palmitoil CoA y algunas drogas antiesquizofrénicas como el haloperidol disminuye  la actividad enzimática y causa la disociación de las cadenas polipeptídicas. En las mitocondrias, la glutamato deshidrogenasa puede formar un complejo trienzimático al asociarse con las enzimas aspartato aminotransferasa y malato deshidrogenasa para la  producción de oxaloacetato.

En las mitocondrias de las células β, la desaminación oxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogenasa puede estimular la liberación de insulina a través de un complejo mecanismo que incluye efectos indirectos  sobre otras enzimas. La desaminación oxidativa  del glutamato aumenta la concentración mitocondrial de α-cetoglutarato, y también las relaciones NADH/NAD y NADPH/NADP. Esto podría incrementar la producción de citrato en la matriz mitocondrial  porque tanto los nucleótidos de piridina reducidos como el  α-cetoglutarato  inhiben a la enzima isocitrato deshidrogenasa. La inhibición de la isocitrato deshidrogenasa  podría aumentar el nivel de isocitrato que, vía reacción aconitasa, se convierte en citrato. La generación de α-cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa también promueve la producción de oxaloacetato  y piruvato por las enzimas mitocondriales aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, respectivamente. El oxaloacetato  podría ser usado por la citrato sintetasa para generar citrato. Por otra parte, el piruvato, por acción de la piruvato deshidrogenasa, podría aportar acetil CoA para la generación de citrato por parte de la enzima citrato sintetasa. Adicionalmente, el piruvato, a través de la acción de la  piruvato carboxilasa, podría aportar oxaloacetato que puede ser utilizado por la citrato sintetasa en la producción de citrato. El oxaloacetato también puede derivar del malato por acción de la enzima malato deshidrogenasa. Finalmente, el α-cetoglutarato podría ser convertido en succinil CoA por el complejo enzimático α-cetoglutarato deshidrogenasa. El succinil CoA es un activador de la glutamato deshidrogenasa por lo podría aumentar la actividad de la enzima. La formación de citrato en la matriz mitocondrial es seguida por su transferencia al espacio extramitocondrial donde puede ser utilizado  para la síntesis  de acil-CoA de cadena corta y larga, los cuales son conocidos como señales que  aumentan la secreción de insulina.

Las reacciones descritas en el párrafo anterior podrían ser suplementadas  por la síntesis  de acetoacetato a partir de la leucina en la matriz mitocondrial.  El acetoacetato es transportado al espacio extramitocondrial donde es utilizado para la síntesis de acil CoA de cadena corta.

Fuente: Fahien LA y MacDonald MJ (2011). The complex mechanism of glutamate dehydrogenase in secretion insulin. Diabetes 60: 2450-2454.

Significado biológico de la heteromerización de los GPCR en el sistema neuroendocrino

Resumen

Las proteínas agrupadas en complejos de orden superior es un tema común en la biología que influye profundamente en la función de las mimas. La idea de que los receptores de siete  dominios transmembrana acoplados a proteína G (GPCR) podrían formar dímeros o complejos oligoméricos de orden superior fue planteado hace más de 20 años. Desde entonces, este fenómeno se ha investigado con diversas técnicas bioquímicas y biofísicas. La noción más reciente de la heteromerización de los GPCR describe la asociación específica de dos diferentes GPCRs. La  heteromerización de los  GPCR puede ser de importancia primordial en la neuroendocrinología, ya que esto puede explicar al menos algunos de los “crosstalks” funcionales descritos entre diferentes sistemas hormonales.

Es importante destacar que muchos heterómeros  de los GPCR tienen distintas propiedades funcionales en comparación con sus homómeros correspondientes. Los perfiles farmacológicos específicos de los heterómeros pueden ser explotados en el diseño de medicamentos y abrir nuevas opciones terapéuticas.  La heteromerización de los GPCR ha sido el sistema  de expresión heterólogo estudiado por primera vez. Hoy en día  se han incrementado las evidencias de los heterómeros de los GPCR en los sistemas endógenos  y están emergiendo las pruebas cruciales  que aportan la comprensión de la importancia de la  función fisiológica de la heteromerización de los GPCR.

Palabras claves: GPCR, heterómeros, interacción física directa, “crosstalk” funcional, endocrinología.

Fuente: Maud K y Ralf J (2011) Biological significance of GPCR heteromerization in the neuro-endocrine system. Frontier in Endocrinology 2: Artículo 2.

Reestructuración de la activación del receptor acoplado a proteína G

Resumen

Los receptores acoplados a proteínas G sirven como conductores principales de la transducción de señales,  uniendo las entradas extracelulares con diversas respuestas intracelulares. Por décadas ha sido evadida la caracterización estructural de estos receptores después de su identificación. Históricamente, la  estructura de la rodopsina ha servido de base para los estudios de relación estructura-función y los de modelaje por homología, sin embargo los avances en la biología del receptor han sufrido de una falta de conocimientos sobre la estructura específica para el receptor. La reciente explosión de descubrimientos de las estructuras GPCR confirma algunas características predichas por los modelos basados ​​en la rodopsina  y  lo más importante es que revela modelos inesperados de unión a ligando, así como aspectos críticos del proceso de activación del receptor. Las nuevas estructuras también prometen fomentar los estudios que prueban modelos emergentes para la función GPCR tales como la dimerización del receptor y la señalización del ligando polarizado.

Fuente: Martin A y Michel B (2012) Restructuring G-Protein-Coupled Receptor Activation. Cell 151:14-23

Acción neuroprotectora de la proinsulina

La proinsulina ha sido considerada una proteína de baja actividad metabólica desde su purificación en la década de los años 60 del siglo XX. Sin embargo, investigaciones recientes llevadas a cabo en embriones de pollo sugieren un rol de la proinsulina  en la supervivencia celular durante el desarrollo del sistema nervioso. Por otra parte, en modelos murinos de retinitis pigmentosa, se ha demostrado la capacidad de la proinsulina para prevenir la muerte celular y la degeneración de los fotorreceptores.

El descubrimiento de transcriptos de proinsulina durante el desarrollo pre-pancréatico sugiere que el páncreas no es la única fuente  de la proteína. La expresión del ARNm de proinsulina pre-pancréatica  y extrapancréatica es más baja que la observada en el páncreas maduro, pero puede ser detectada en embriones de pollo durante la gastrulación  y la neuralación. La proinsulina, detectada con anticuerpos anti-péptido C, está presente en células localizadas en las tres capas embrionarias, especialmente en el neuroepitelio.  A diferencia de lo que ocurre con los transcriptos pancréaticos, los niveles embrionarios  del ARNm de la proinsulina no son regulados por la glucosa, lo que sugiere mecanismos alternos de regulación que operan tempranamente  en el embrión. En cultivos  de células retinianas  la secreción de proinsulina al medio ocurre en pocas horas aún en ausencia de secretagogos. En estas células, la proinsulina se conserva intacta debido a la ausencia de la enzima convertasa PC2.

La potencial acción de la proinsulina en el desarrollo embrionario requiere de la disponibilidad de un receptor para la hormona. En este sentido, el receptor de insulina tiene una afinidad reducida por la proinsulina, aproximadamente una orden de magnitud menor que la de la insulina. Por otro lado, el receptor de los factores de crecimiento similares a insulina o IGFs no puede unir proinsulina en concentraciones fisiológicas. Es posible que la proinsulina se una a un receptor híbrido  compuesto por un monómero αβ del receptor de insulina  y un monómero αβ del receptor de IGFs. Este tipo de receptor se encuentra en tejidos embrionarios como la retina cuando la proinsulina es activa, pero su presencia disminuye en la medida que el tejido avanza en su maduración.Con la maduración de la retina, los receptores homodiméricos de insulina son más abundantes, pero la proinsulina se vuelve menos activa.

La proinsulina promueve la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células del sistema nervioso de embriones de pollo y ratón. Sin embargo, su rol primario parece ser la regulación de la supervivencia celular durante el desarrollo neural temprano con el consiguiente incremento en el número de neuronas. La proinsulina también puede activar procesos celulares en las retinas distróficas. La expresión transgénica de proinsulina humana retarda  la pérdida de la visión  en el modelo murino de retinitis pigmentosa, una acción que se correlaciona con la disminución de la muerte celular y la preservación de la capa de fotorreceptores, es decir, más conos y bastones y mejores conexiones sinápticas.

El envejecimiento es otro proceso potencialmente modulado por la actividad de la proinsulina. Es pertinente recordar en este punto que la resistencia a la insulina parece ser una característica de las enfermedades neurodegenerativas. La formación y el mantenimiento de sinapsis cerebrales mediados por el receptor de insulina, particularmente a través de la ruta  de la PI3K, puede contribuir a la función cerebral en condiciones normales. Ahora bien, estudios recientes han demostrado que la inhibición de la PI3K elimina el efecto pro-supervivencia celular de la proinsulina  en la retina del embrión de pollo.

Fuente: De la Rosa EJ y De Pablo F (2011). Proinsulin: from hormonal precursor to neuroprotective factor. Frontiers in Molecular Neuroscience 4: Artículo 20.