Desmina y mantenimiento de la homeostasis muscular

La desmina fue descrita por primera vez por Lazarides y Hubbard en los años 70 y es el principal componente de los filamentos intermedios (IF) en las células de músculo cardíaco,  estriado y liso. Los estudios iniciales concluyeron que el rol primario de esta red del citoesqueleto es proporcionar soporte estructural y mecánico. Sin embargo, investigaciones recientes revelan que la desmina IF influye en varios procesos biológicos, incluyendo miogénesis, contracción muscular y función mitocondrial. Otras dos redes del citoesqueleto, microtúbulos y microfilamentos, funcionan principalmente en tráfico intracelular y motilidad celular, respectivamente. A diferencia de microtúbulos y microfilamentos que están compuestos de la misma proteína en todos los tipos de células, las proteínas IF son codificadas por aproximadamente 70 genes diferentes que son expresados en un tipo de células. Su diversidad puede ayudar a acomodar las diferentes necesidades biológicas y biomecánicas de los distintos tipos de células.

   Los IF están estratégicamente posicionados en las miofibrillas en los discos Z, mientras extienden su envoltura nuclear al sarcolema y organelos membranosos como mitocondrias y retículo sarcoplásmico.  La yuxtaposición de mitocondrias y sarcómeros es particularmente relevante para la función muscular y específicamente para los músculos oxidativos como el corazón. El acoplamiento de mitocondrias y sarcómeros es crucial para optimizar la utilización de energía en estas células y la disrupción de la relación espacial entre estos dos organelos es una característica de disfunción muscular y enfermedad. Esta disrupción resulta principalmente de alteración de la integridad de IF desmina debida a mutaciones de la desmina.

   Las proteínas IF son altamente heterogéneas y pueden ser divididas por homología estructural, modo de ensamblaje intracelular y distribución de tejido en seis subclases. La mayoría de los genes (54 de 70) codifican los tipos I y II (que comprende las queratinas), mientras el tipo IV representa los neurofilamentos. Los IF tipo V representan lamins, los cuales están confinados al núcleo, mientras desmina (junto con vimentina, proteína acídica glial fibrilar, periferina y sincoilina) es un tipo III de proteína IF. Todas las proteínas IF exhiben una estructura tripartita con un dominio central en forma de hélice flanqueado por una cabeza N terminal y un dominio extremo C-terminal de longitud variable y naturaleza no helicoidal. Mientras la cabeza y el dominio central del monómero de desmina son importantes para la polimerización de la desmina, el dominio C-terminal parece estar involucrado en la determinación de la arquitectura global del ensamblaje de la red filamentosa madura.

    Los IF son filamentosos y altamente elásticos, una propiedad que es conferida por su estructura terciaria y cuaternaria. Esta estructura es extremadamente dinámica y rápidamente reacciona a varios estímulos extra e intracelulares. La fosforilación es una modificación post-translacional (PTM) de la desmina. Hay varios múltiples sitios de fosforilación en el monómero de desmina y la fosforilación en el dominio de la cabeza por varias quinasas facilita la solubilización de los filamentos de desmina. La desmina es fosforilada en múltiples sitios en el músculo esquelético durante la atrofia. En el corazón, los IF desmina son particularmente abundantes en los discos intercalados, las estructuras que acoplan mecánicamente dos miocitos cardíacos adyacentes. Este acoplamiento mecánico es mediado por complejos de proteínas de adhesión llamados desmosomas, los cuales proporcionan soporte mecánico y estructural al tejido muscular cardiaco. Los discos intercalados también son ricos en uniones gap, las cuales acoplan eléctricamente las células cardíacas y permiten la propagación de potenciales de acción de una célula a otra. La desmina también contribuye a la integridad muscular regulando la función mitocondrial.

   Los IF desmina son críticos para la arquitectura del músculo estriado porque se unen a las bandas Z y relacionan miofibrillas lateralmente y la membrana plasmática, mitocondrias, núcleo, túbulos T, SR y placa terminal motora. Estas asociaciones entre desmina IF y organelos celulares parecen ser mediada por varias proteínas adaptadoras. Los IF desmina intactos son requeridos para la integridad de las miofibrillas y proteger al músculo del daño impuesto por estrés mecánico. La pérdida de desmina durante la atrofia muscular podría ser un evento temprano que causa destrucción de miofibrillas y tasas desbalanceadas de síntesis y degradación de proteínas. Los IF tipo III regulan las cascadas de señalización que controlan apoptosis, motilidad, metabolismo, tamaño celular y proliferación.

   Las múltiples funciones de la desmina son activadas en paralelo para mantener la homeostasis muscular y adaptarse a factores fisiopatológicos. Los diferentes roles para la desmina pueden trabajar de una manera coordinada y balanceada. Alternativamente, ciertas funciones pueden ser preferidas y dominantes bajo ciertas condiciones fisiopatológicas. La disrupción o insuficiencia de estas funciones podría contribuir o aún causar patología muscular. Varias enzimas claves que afectan la integridad de la desmina (por ejemplo, a través de la PTM) pueden afectar la remodelación como una respuesta adaptativa o compensadora a un ambiente fisiológico alterado. Por tanto, aumentando la integridad de los IF desmina se podría restaurar la homeostasis celular en enfermedades del músculo cardíaco o esquelético.  

   En conclusión, la desmina es el filamento intermedio primario de músculo cardíaco, esquelético y liso. A través de la unión de las miofibrillas contráctiles al sarcolema y organelos celulares, la desmina IF contribuye a la integridad estructural y celular del músculo, la transmisión de fuerza y la homeostasis mitocondrial. Las mutaciones en desmina causan mala alineación de las miofibrillas, disfunción mitocondrial y alteración de la integridad mecánica provocando miopatías cardíacas y esqueléticas en humanos, a menudo caracterizadas por la acumulación de agregados proteicos. La evidencia reciente indica que los filamentos de desmina también regulan la proteoestasis y el tamaño celular. En músculo esquelético, los cambios en la dinámica de los filamentos de desmina pueden facilitar eventos catabólicos como una respuesta adaptativa a un ambiente cambiante. Adicionalmente, las modificaciones post-translacionales en el corazón emergen como determinantes claves de homeostasis y enfermedad.

Fuente: Agnetti A et al (2022). New roles for desmin in the maintenance of muscle homeostasis. The FEBS Journal 289: 2755-2770.                              

 

Prolactina, diabetes y alteración cognitiva

La evidencia convergente sugiere que la diabetes predispone a alteraciones cognitivas y resulta en demencia en modelos in vivo y en humanos con diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 (T1D), diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y diabetes gestacional. La prolactina (PRL) es un polipéptido con numerosas funciones, incluyendo regulación inmune, lactancia, reproducción, metabolismo, función cerebral y conducta. La PRL tiene el potencial de proteger contra la diabetes. La PRL tiene efectos antiinflamatorios en el sistema nervioso central (SNC) y puede suprimir la fosforilación tau inactivando a la glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK3β). La PRL también mejora la cognición, la memoria y el aprendizaje mientras reduce el estrés y la ansiedad. Varios genes asociados con la activación de microglías inducida por PRL pueden ser importantes para la neuroinmunomodulación del hipocampo o la protección de la célula neuronal.

   La PRL ha sido relacionada con el metabolismo de la glucosa. En altos niveles, la PRL inhibe la lipogénesis, pero en bajos niveles fisiológicos inhibe la lipólisis debido a un efecto específico de la PRL sobre la diferenciación de adipocitos vía estimulación del receptor activado por proliferador de peroxisoma-gamma (PPARγ). En la población de mediana edad y adultos mayores, los altos niveles circulantes de PRL están asociados con una menor prevalencia de diabetes y alteraciones de la regulación de la glucosa. Sin embargo, la hiperprolactinemia puede provocar resistencia a la insulina y alterar la función de las células de los islotes pancreáticos. La hormona PRL ha sido implicada como un factor diabetogénico en la patogénesis de la T2DM.

   La T1D autoinmune es causada por células T que infiltran autoantígenos y células B que producen autoanticuerpos específicos de los islotes, resultando en la destrucción de las células pancreáticas. Los linfocitos B producen citoquinas que manejan la diferenciación celular y regulan su exceso en la inflamación. Los linfocitos B también actúan como adyuvantes para la activación de células CD4⁺T. Los receptores de PRL (PRLR) se encuentran en una variedad de células inmunes (por ejemplo, monocitos, macrófagos, microglías, neutrófilos, células killer naturales y linfocitos). La PRL tiene la capacidad para mediar efectos en todas ellas. La PRL, como un inmunomodulador, puede jugar un rol en el inicio y progresión de desórdenes autoinmunes como T1D. la evidencia demuestra que los sujetos con prolactinoma son más propensos a desarrollar T2DM. La PRL promueve la secreción de insulina y la proliferación de células de los islotes pancreáticos. La prevalencia de macroprolactinemia en pacientes T2DM es mayor que en pacientes no diabéticos. Los pacientes con macroprolactinemia tienen mayores niveles de HbA1c que los pacientes T2DM sin macroprolactinemia. La PRL en niveles fisiológicos protege a las células β pancreáticas.

   La PRL es esencial para el mantenimiento del cuerpo lúteo durante el embarazo y la síntesis de leche durante la lactancia. Los niveles de PRL son mayores que los niveles fisiológicos durante el embarazo o la lactancia, lo cual es metabólicamente beneficioso.  En efecto, este cambio es parte de una respuesta homeostática a las demandas particulares de la madre y el niño más que un factor diabetógeno. Las mujeres con niveles disminuidos de PRL durante el embarazo tienen alto riesgo de desarrollar durante el postparto prediabetes o diabetes. Los estudios in vivo demuestran que la señal PRL juega un rol importante en la proliferación de células β pancreáticas durante el embarazo y protección contra la diabetes gestacional.

   En diabéticos, la angiopatía puede tomar la forma de microangiopatía, macroangiopatía o ambas. La retinopatía y la nefropatía son consecuencias microangiopáticas de la diabetes y han sido relacionadas con alteraciones cognitivas en pacientes diabéticos. La PRL es pro-angiogénesis, pero adquiere propiedades anti-angiogénesis cuando es fragmentada proteolíticamente a vasoinhibina, un fragmento de PRL capaz de prevenir la vasopermeabilidad, la vasodilatación y la angiogénesis.

   El efecto de la PRL sobre el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina depende de los niveles de PRL en la circulación. Los niveles fisiológicamente elevados de PRL, incrementando la sensibilidad hepática a la insulina y la masa de células β pancreáticas, puede aumentar la producción de insulina estimulada por glucosa. Las concentraciones fisiológicamente elevadas de PRL también tienen un efecto indirecto aumentando la producción hipotalámica de dopamina, la cual ayuda a mantener el balance energético y de glucosa.  El incremento en las concentraciones de PRL en T2DM puede representar un mecanismo compensador contra la hiperglucemia porque la PRL juega un rol crítico en el incremento en la actividad de las células pancreáticas para contrarrestar la resistencia a la insulina.

   La PRL es una hormona multifuncional en el cerebro. La expresión de PRL es regulada por el factor transcripcional 1 de la hipófisis, el cual es de importancia crítica para la producción de PRL en la hipófisis. Hay evidencia que la PRL es una potencial molécula para el tratamiento de alteraciones cognitivas. La PRL puede aumentar las capacidades de memoria, cognición y aprendizaje in vivo. Las altas concentraciones de PRL pueden activar la ruta de señalización SOCS 1 y 3 suprimiendo la activación de T-bet. La ruta de señalización PRL vía STAT3 promueve efectos antiinflamatorios y la producción de IL-10 en macrófagos, sugiriendo que la señal PRL vía STAT 3 tiene propiedades antiapoptosis y proliferativas. Potencialmente, la PRL podría modular la neuroinflamación o prevenir o retardar la progresión de la alteración cognitiva. Hay una fuerte asociación entre riesgo de demencia y diabetes, incluyendo T1DM, T2DM y diabetes gestacional. Los síntomas y pronóstico de la alteración cognitiva relacionada con diabetes difieren dependiendo del tipo de diabetes y la edad de inicio. Hay varios factores como hiperglucemia, hipoglucemia, cetoacidosis diabética y angiopatía que son considerados potenciales predictores de la función cognitiva en pacientes con T1DM. Los pacientes T1DM comúnmente experimentan hiperglucemia, hipoglucemia o ambos. Un estudio longitudinal reporta que la hiperglucemia está relacionada con disminución de la memoria de trabajo, mientras la hipoglucemia tiene un impacto sobre la capacidad verbal. La hiperglucemia aguda (niveles sanguíneos de glucosa > 15 mmol/l) en adultos con T1DM y T2DM está asociada con pobre rendimiento en actividades psicomotoras. La microangiopatía (retinopatía y nefropatía) o macroangiopatía (infarto de miocardio) pueden ocurrir en pacientes con T1DM. Por otra parte, laT2DM ha sido relacionada con un mayor riesgo de demencia (demencia vascular, declive cognitivo, alteración cognitiva leve).

   La alta presión sanguínea y la preeclampsia son riesgos conocidos de diabetes mellitus gestacional. No solo la madre sino también el feto puede ser afectado por la GDM. La GDM puede causar alteración cognitiva materna a través de neuroinflamación, resistencia a la insulina, hiperglucemia y estrés oxidativo.

   La insulina regula una variedad de procesos a través de la unión y activación del receptor de insulina y dos receptores tirosina quinasa relacionados. Los receptores de insulina y sus rutas de señalización comunes están ampliamente dispersos en el cerebro y sirven como reguladores de función cerebral, neurogénesis, metabolismo y balance energético. Varias partes del cerebro como hipocampo, hipotálamo, cerebelo, corteza cerebral, bulbo olfatorio y amígdala contienen los niveles más altos de receptores de insulina. Después de la unión de la insulina al receptor, el receptor se autofosforila y activa las proteínas sustrato de receptor de insulina (IRS), disparando la cascada fosfatidilinositol 3 quinasa/proteína quinasa B (PI3K/AKT). La AKT inhibe a la GSK3β, la cual ha sido relacionada con la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas. En condiciones de resistencia a la insulina, la ruta de señalización de la insulina es predominantemente inactivada por la fosforilación de serina en el receptor de insulina. Durante la neuroprotección, la PRL induce la activación de NFκB contra el estrés oxidativo. La señal PRL vía STAT3 tiene características anti-apoptosis y proliferativas.

   En conclusión, la evidencia convergente indica que la PRL y la diabetes juegan un rol importante en la fisiopatología de la alteración cognitiva. La ruta PI3K/AKT es central a los mecanismos moleculares que subyacen a la interacción de la PRL y la diabetes en la alteración cognitiva. La ruta PI3K/AKT podría ser la más involucrada en los mecanismos moleculares que explican cómo la PRL y diabetes interactúan en la alteración cognitiva.

Fuente: Nguyen HD et al (2022). Associations between prolactin, diabetes, and cognitive impairment: a literature review. Neuroendocrinology 112: 856-873.

 

El eje hígado-célula α

El glucagón fue descubierto en 1920 por Kimball y Murlin y es uno de los principales reguladores de la homeostasis de la glucosa junto con su contraparte hormonal, insulina. El glucagón incrementa los niveles de glucosa mientras la insulina disminuye los niveles de glucosa. Es probable que la relación de estas dos hormonas sea la que mejor determina la producción hepática de glucosa, aunque el rol relativo de las dos hormonas en la hiperglucemia diabética aun es debatido. La interacción entre insulina y glucagón depende del estado nutricional (por ejemplo, condición postprandial vs ayuno). Muchos pacientes con diabetes tipo 2 presentan incremento en los niveles de glucagón (hiperglucagonemia) y deficiencia relativa de insulina, por tanto, restaurar la señal glucagón e insulina puede ser fundamental en la terapia de la diabetes. Los niveles farmacológicos de glucagón no solo activan al receptor acoplado a proteína G (GCGR) del glucagón sino también al receptor del péptido similar a glucagón (GLP-1), aunque con menor potencia, pero con efectos combinados sobre el peso corporal y la secreción de insulina. Por tanto, los efectos diabetogénicos del glucagón mediados por la producción hepática de glucosa pueden ser en alguna extensión mitigados.

   El eje hígado-célula α es un asa de retroalimentación fisiológica en el cual varios aminoácidos estimulan la secreción de glucagón (aminoácidos glucagonotrópicos, algunos de los cuales también pueden estimular el crecimiento y la proliferación de células α), lo cual a su vez aumenta el transporte en los hepatocitos y el metabolismo de aminoácidos vía ureagénesis y gluconeogénesis. Es bien conocido que alanina y arginina estimulan la secreción de glucagón en humanos. El eje hígado-célula α también regula la homeostasis de aminoácidos y lípidos.

   La interacción entre el hígado y el páncreas es un concepto fisiológico establecido. La relación inversa entre secreción de células β y producción hepática de glucosa representa un mecanismo regulador esencial de los niveles sanguíneos de glucosa. En la diabetes tipo 2, el circuito hígado-páncreas es alterado, en parte debido a la disminución de sensibilidad y aclaramiento de insulina, lo cual eventualmente resulta en hiperglucemia e hiperinsulinemia. Una relación similar existe entre células α pancreáticas y producción hepática de glucosa.

   Los mecanismos por los cuales los aminoácidos estimulan las células α pancreáticas en general son desconocidos, la alanina incrementa la concentración intracelular de calcio por rutas desconocidas, la arginina, un aminoácido cargado positivamente, puede despolarizar la célula α. El transporte de aminoácidos electrogénicos (proporcionado por algunos transportadores de aminoácidos expresados por las células α) o el metabolismo de los aminoácidos en la célula α también puede despolarizar la célula α y activar rutas que resultan en secreción de glucagón. Adicionalmente, las células α expresan receptores ionotrópicos de glutamato, los cuales estimulan la secreción de glucagón. Los receptores acoplados a proteína G (GCPR) incluyendo al sensor de aminoácidos aromáticos GPR142 y al receptor sensible a calcio activado por L-aminoácidos (CaSR) también pueden mediar la secreción de glucagón inducida por aminoácidos.

   Después de la secreción, el glucagón se une a sus receptores hepáticos y aumenta la captación de aminoácidos a través del incremento de la expresión del sistema de transportadores de aminoácidos A y N. Adicionalmente, el glucagón aumenta el metabolismo de aminoácidos por incremento de la capacidad y tasa del ciclo de la urea. El ciclo de la urea tiene lugar en hepatocitos periportales y sirve para atrapar el amonio tóxico de todas las fuentes, incluyendo el catabolismo de aminoácidos, formando urea, una molécula no tóxica que es excretada por la orina. El glucagón incrementa la transcripción de varias enzimas requeridas para la ureagénesis. La ureagénesis es un proceso manejado por sustrato y la captación de aminoácidos estimulada por glucagón que probablemente juegue un rol importante. El glucagón parece tener un rol predominante en el control (agudo) de aminoácidos circulantes en comparación con la insulina.

   Como resultado de la captación y metabolismo (ureagénesis) de aminoácidos hepáticos, los niveles plasmáticos de aminoácidos disminuyen en condiciones de exceso de glucagón e incrementan durante la deficiencia de glucagón. Alanina, glicina, lisina y prolina son particularmente afectados por la señal glucagón, lo cual también es el caso en individuos con sobrepeso o tienen obesidad y son sometidos a una infusión de glucagón. Estos aminoácidos pueden ser la principal relación en el eje hígado-célula α, estimulan la secreción de glucagón y su metabolismo es afectado por la señal GCGR. Las células α son sensores de aminoácidos y procesan importantes señales de aminoácidos en las células β vía péptidos derivados del proglucagón. Esta comunicación célula α-célula β es requerida para la respuesta intacta de la insulina a la estimulación con proteína y para el mantenimiento de la euglucemia.

   El glucagón estimula la β-oxidación de ácidos grasos e inhibe la síntesis de triglicéridos, reduciendo el contenido hepático de triglicéridos. El mecanismo puede involucrar la inhibición de acetil-CoA carboxilasa mediada por la proteína quinasa A y la quinasa activada por AMP, resultando en disminución de los niveles de malonil–CoA e incrementa en la β-oxidación y entrada mitocondrial de ácidos grasos. Esto indirectamente puede disminuir la síntesis de triglicéridos por disminución de la disponibilidad de ácidos grasos. La alteración de la transcripción de genes relacionados con el metabolismo de lípidos también puede mediar la regulación del metabolismo de lípidos por glucagón.

   Varios receptores acoplados a proteína G con ácidos grasos como ligandos han sido identificados, incluyendo al receptor de ácidos grasos libres 1 (FFAR1/GPR40) y FFAR4 (GPR120). El FFAR1 responde a ácidos grasos de cadena media y larga, es expresado en las células β pancreáticas y puede estar involucrado en la secreción de insulina, pero también es expresado en células α y δ. El FFAR4 responde a ácidos grasos de cadena larga y es expresado en varios tejidos, incluyendo los islotes pancreáticos. La hiperglucagonemia es característica en diabetes tipo 2, pero los estudios sugieren que también es característica en individuos que tienen enfermedad hepática grasa. La hiperglucagonemia ha sido reportada en pacientes con estado terminal de enfermedad hepática grasa (cirrosis). Varios estudios han reportado independientemente una asociación entre enfermedad hepática e incremento en los niveles de glucagón y aminoácidos. Pequeños incrementos en la grasa hepática provocan elevaciones de glucagón y aminoácidos.

   Como en la resistencia a la insulina, el eje hígado-célula α puede constituir una respuesta reguladora vital para incrementar la resistencia al glucagón.  La disminución de la captación y el catabolismo de aminoácidos resultan en incremento en los niveles circulantes de aminoácidos, lo cual a su vez es balanceado por las células α con incremento en la secreción de glucagón. Sin embargo, como resultado del aumento de la secreción de glucagón, la producción hepática de glucosa también aumenta. El ayuno prolongado representa una condición especial con hiperglucagonemia. El incremento en la secreción de glucagón en esta situación puede ser apoyada por disminución de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina y posiblemente incrementando las concentraciones de ácidos grasos libres.

   En conclusión, además del rol del glucagón en la homeostasis de la glucosa, hay relaciones adicionales entre las células pancreáticas y los hepatocitos, colectivamente referidos como el eje hígado-célula α que puede ser de importancia para la salud y la enfermedad. La disrupción del eje hígado-célula α resulta no solo en disminución de la glucosa en ayunas sino también en reducción del recambio de aminoácidos y dislipidemia. El eje hígado-célula α ofrece una explicación para los efectos y complicaciones observadas en estudios con agonistas y antagonistas GCGR y probablemente explique el desarrollo de hiperglucagonemia en enfermedades metabólicas como diabetes y obesidad.

Fuente: Ritcher MM et al (2022). The liver-α-cell axis in health and in disease. Diabetes 71: 1852-1861.

 

El esqueleto en el envejecimiento

Una de las enfermedades más comunes asociadas con el envejecimiento es la osteoporosis, un desorden de fragilidad del esqueleto caracterizado por reducción de la fuerza ósea. La fuerza ósea refleja la densidad mineral ósea (BMD) y la calidad del hueso. Las reducciones en la fuerza muscular contribuyen a la morbilidad asociada con la edad  a través de un incremento en la susceptibilidad a las fracturas.

   El hueso es un tejido único que sirve funciones paradójicas a través de la vida. En la vejez, la forma más común de trauma resulta del impacto asociado con insuficiencia.  Cuando se aplica una fuerza que excede a la del hueso ocurre insuficiencia estructural en  la forma de fractura. Aunque parcialmente depende de la cantidad de hueso adquirida durante el desarrollo y crecimiento, la fuerza del esqueleto es una función de su masa, materia (matriz y mineral), macroarquitectura y microarquitectura (por ejemplo, conectividad trabecular, porosidad cortical). Numerosos factores contribuyen a la máxima fuerza ósea a través  de la vida, incluyendo factores genéticos, niveles de esteroides sexuales (particularmente estrógenos), nutrición, actividad física y estatus de vitamina D, mientras otros factores como estilo de vida no saludable, enfermedades y ciertos medicamentos (por ejemplo, glucocorticoides) pueden ser perjudiciales para la fuerza ósea.

   El principal indicador de fragilidad del esqueleto es la incidencia de una fractura por fragilidad definida como cualquier fractura que sigue a una caída. Además de la edad, numerosos factores pueden contribuir a la pérdida ósea e incrementar el riesgo de fracturas. Estos incluyen raza y etnicidad, factores del estilo de vida (tabaquismo, alcohol), desórdenes endocrinos (hiperparatiroidismo, hipercortisolismo), desórdenes genéticos (fibrosis quística) y medicamentos (glucocorticoides, anticonvulsivantes). La sarcopenia es la pérdida progresiva de masa y función muscular. Está asociada con fragilidad  y un mayor riesgo de caídas y fracturas. Para el diagnóstico de sarcopenia son esenciales las mediciones de masa muscular, fuerza muscular y rendimiento físico.

    A  través de la vida, el esqueleto es un órgano metabólicamente activo en continua remodelación con remoción de hueso viejo y dañado por los osteoclastos seguida por auto renovación y reparación por los osteoblastos. Las acciones de osteoclastos y osteoblastos son espacial y temporalmente   coordinados. A nivel celular, la remodelación ocurre en tres fases consecutivas: resorción cuando los osteoclastos digieren hueso viejo o dañado, reversión cuando las células mononucleares invaden el espacio y formación cuando los osteoblastos son reclutados al sitio de resorción para llenar con nuevo hueso y la cavidad excavada es  completamente reemplazada por nuevo hueso. A nivel microscópico, estos ciclos de remodelación ocurren continuamente en el esqueleto ajustando la masa, el tamaño y la forma para enfrentar las demandas mecánicas, responder al estrés o al daño y reparar la continua acumulación de microdaño que ocurre con el tiempo. Colectivamente estas funciones resultan de complejas interacciones de célula en el microambiente del hueso.

   Con el envejecimiento, el desbalance de remodelación maneja la pérdida de hueso y la alteración estructural en ambos sexos. Si el estado de balance negativo se mantiene sin corregir (por ejemplo, mediante intervención farmacológica),  la pérdida de hueso será continua a partir de superficies trabeculares,  endocorticales e intracorticales. Resultando, eventualmente en un esqueleto envejecido, osteoporótico. Las características del hueso osteopórotico incluyen pérdida de conectividad trabecular, adelgazamiento o remoción  completa de hueso trabecular, provocando en adelgazamiento cortical y aumento de remodelación de los canales de Havers, lo cual resulta en incremento de la porosidad trabecular. Mucho de esta pérdida de hueso refleja déficit asociado con la edad en la formación de hueso mediada por osteoblastos.

   El esqueleto adulto comprende aproximadamente 20% de hueso trabecular y 80% de hueso cortical. Dado que la pérdida de hueso trabecular generalmente ocurre más tempranamente y más rápidamente  que la pérdida de hueso cortical, la proporción de pérdida de hueso trabecular se desacelera efectivamente con el envejecimiento provocando una aceleración efectiva inherente de pérdida de hueso cortical que domina con el avance de la edad. La pérdida de hueso cortical asociada con el envejecimiento contribuye a una mayor prevalencia de fracturas, incluyendo una mayor proporción de fracturas no vertebrales en la vejez. Colectivamente, la pérdida de hueso trabecular y hueso cortical con el envejecimiento contribuye a la disminución  de la calidad y fuerza del hueso colocando a los adultos mayores en situación de alto riesgo de fracturas.

   La cavidad angosta del hueso es el único sitio de los humanos donde coexisten hueso y grasa adyacentes uno a otro.  Mientras el número de osteoblastos disminuye en la edad avanzada provocando reducción de la formación de hueso, el envejecimiento está asociado con acumulación de tejido adiposo. Los adipocitos se acumulan en la superficie endosteal y regiones que rodean el esqueleto apendicular. Dado que el hueso es un tejido que debe auto renovarse, la apoptosis es necesaria para la regeneración de nuevas células e iniciar la remodelación ósea. En humanos, la vida media de los osteoblastos en las superficies óseas es de 150 días y son regulados por una multitud de factores en el microambiente óseo. El envejecimiento contribuye a incrementar la apoptosis de osteoblastos y a reducir el número de osteoblastos, los osteocitos, por el contrario, son células de larga vida que sobreviven bajo circunstancias normales esencialmente hasta que su ambiente local es remodelado. La apoptosis de osteocitos resulta en el reclutamiento de osteoclastos para iniciar la remodelación y es exacerbada por el exceso de glucocorticoides y el envejecimiento. En estas condiciones, la apoptosis de osteocitos contribuye a la disrupción del sistema lacunar-canalicular, incluyendo pérdida de la conectividad de osteocitos así como deficiencia del flujo de líquido pericelular y resulta en deficiencia de la calidad del hueso. Por otra parte, la alteración de la autofagia de osteocitos que ocurre con exceso de glucocorticoides, envejecimiento del esqueleto o inflamación asociada a la obesidad puede exacerbar la apoptosis de osteocitos. Las células senescentes se acumulan en el microambiente óseo envejecido. Estas células dañadas contribuyen al envejecimiento del esqueleto a través de la liberación de factores asociados con la senescencia (por ejemplo, citoquinas inflamatorias, quimioquinas) que actúan como factores proresortivos.

    El calcio y la vitamina D juegan roles centrales en el mantenimiento del sistema musculoesquelético. En el envejecimiento, la hipovitaminosis D en hombres y mujeres está asociada con disminución de la fuerza muscular e incremento en el riesgo de fracturas óseas. El reemplazo de vitamina D mejora la densidad mineral ósea, la función muscular y puede reducir el riesgo de fracturas óseas por caídas. Es recomendable que todos los adultos de 70 años o más reciban 1200 mg de calcio por día y 800 UI  de vitamina D por día. Las fuentes de calcio en la dieta son diversas e incluyen productos de consumo diario y nueces, mientras la vitamina D está limitada a aceite de pescado y jugos fortificados. Las dosis excesivas de calcio o vitamina D pueden estar asociadas a eventos adversos, pero la ingesta diaria de calcio hasta 2000-2500 mg y la ingesta diaria de vitamina D hasta 4000 UI son consideradas seguras.

   En conclusión, el envejecimiento representa el principal factor de riesgo para enfermedades crónicas, incluyendo osteoporosis. El envejecimiento exacerba la pérdida ósea en ambos sexos y resulta en un desbalance entre resorción ósea y formación de hueso y está asociado con incremento en la adiposidad en el hueso, apoptosis osteoblasto/osteocito y acumulación de células senescentes. El estatus hormonal es otro determinante importante de la salud del esqueleto, con las concentraciones de esteroides sexuales, particularmente estrógenos, con efectos sobre la remodelación ósea. Los mecanismos que subyacen al envejecimiento del esqueleto son tan diversos como los factores que determinan la fuerza (y por consiguiente la fragilidad) del hueso.

Fuente: Sfeir JG et al (2022).  Skeletal aging. Mayo Clinic Proceedings 97:1194-1208.