La correlación entre melatonina y hormonas reproductivas

La melatonina, N-acetil-5-metoxitriptamina, es una hormona conocida por estar asociada con la modulación de los ritmos circadiano y estacional en muchas funciones biológicas del cuerpo. Esta hormona es liberada rítmicamente en la noche por la glándula pineal y su síntesis está bajo el control del oscilador endógeno en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el cual a su vez está sincronizado con el ciclo luz/oscuridad ambiental. Más aún, el tiempo y el intervalo de la producción nocturna de melatonina cambian de acuerdo a la duración de las noches. La secreción de melatonina es el reflejo interno del fotoperíodo externo. Entre otras acciones, la melatonina es conocida por integrar alteraciones rítmicas para controlar la fisiología circadiana y estacional en varios procesos como metabolismo, inmunidad, función cerebral y reproducción. Particularmente, el rol de la melatonina en el control de la fisiología reproductiva ha sido documentado en los últimos años. Este control es adquirido a nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG), el cual determina el desarrollo del ciclo reproductivo. La influencia de la melatonina en la síntesis y liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo es bien conocida, eventualmente regulando una variedad de respuestas fisiológicas en la función y actividad gonadal.

   La síntesis de melatonina involucra al triptófano como precursor que es convertido en serotonina después de hidroxilación y descarboxilación para producir melatonina. La regulación de la síntesis de melatonina en la glándula pineal es controlada por una ruta neural multisináptica que involucra al tracto retinohipotalámico y al  NSQ del hipotálamo. La información llega a la glándula pineal vía fibras simpáticas postganglionares periféricas. Las elevaciones nocturnas en estimulación noradrenérgica vía receptores β y α1 adrenérgicos en los pinealocitos, activa la proteína quinasa C (PKC) e incrementa el movimiento de Ca^2+, provocando un incremento en la concentración intracelular de cAMP. La acumulación de cAMP activa la proteína quinasa A (PKA) la cual a su vez incrementa la actividad de la arilalquil-amina-N-acetiltransferasa (AANAT). Una vez sintetizada, la melatonina es secretada directamente en el líquido cerebro espinal del tercer ventrículo y en la circulación sanguínea, alcanzando todos los tejidos del cuerpo en un corto período de tiempo.

   La melatonina es capaz de regular  varias funciones fisiológicas a partir del ciclo sueño/vigilia y la modulación de ritmos circadianos para el desarrollo neural y la protección y regulación del sistema inmune y las funciones endocrinas. Estas acciones son manejadas a través de la activación de receptores de membrana acoplados a proteína G, MT1 y MT2, y un potencial receptor citoplasmático MT3. Debido a la conexión entre receptores y proteínas Gαi/o, la modulación del segundo mensajero cAMP y los niveles de calcio y también la activación de subtipos de PKC son las rutas de señalización disparadas por la melatonina más aceptadas. Receptores de membrana de melatonina funcionales  han sido descritos en varias estructuras cerebrales y también en tejidos no neurales como sistema cardiovascular, sistema inmune, sistema endocrino, tracto gastrointestinal, hueso y órganos reproductivos. Adicionalmente, la melatonina también exhibe múltiples acciones a través de un mecanismo independiente de receptor.

   Un estudio, usando un protocolo de rutina constante, determinó una posible influencia de diferencia de sexo en el metabolismo y la excreción de melatonina. Los hallazgos indican que las hembras exhiben una mayor amplitud en el ritmo de los niveles plasmáticos de melatonina, pero no reporta diferencia entre hembras y varones en los niveles urinarios de 6-sulfatoximelatonina (aMT6), el principal metabolito urinario de la melatonina. Diferencias individuales en peso corporal, edad, consumo de cafeína, medicaciones, privación  de sueño y diferencias metodológicas en la medición de melatonina han sido asociadas con la variabilidad  en los niveles de melatonina. La presencia de receptores de melatonina en los órganos reproductivos humanos y la evidencia de receptores de hormonas sexuales en la glándula pineal sugiere una relevante interacción entre hormonas sexuales y melatonina.

   Muchos reportes apoyan un rol crítico de la melatonina sobre los niveles de hormonas reproductivas y, por tanto, en las actividades reproductivas a través de la activación de receptores localizados en el eje HHG. En hombres, las investigaciones no reportan diferencias en la síntesis de hormona luteotrópica (LH), hormona estimulante de folículo (FSH) y testosterona después de la administración de melatonina. Por el contrario, en mujeres, los hallazgos indican una clara respuesta de las hormonas reproductivas al tratamiento exógeno con melatonina. Por ejemplo, el tratamiento con melatonina aumenta la amplitud  del pulso de LH y los niveles de LH durante la fase folicular del ciclo menstrual. Adicionalmente, la administración nocturna de melatonina disminuye los niveles de FSH. Estos estudios proporcionan  evidencia convincente de un ajuste de hormonas del sistema reproductivo femenino por la melatonina.

   La melatonina secretada por la glándula pineal regula a la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), un componente central del eje HHG, afectando la secreción de hormonas reproductivas. Adicionalmente, la melatonina puede ajustar los niveles de hormonas reproductivas vía un circuito indirecto a través del sistema KISS-1/GPR54. El consenso actual es que los efectos de la melatonina sobre las hormonas reproductivas pueden ser coordinados por tres diferentes sitios de acción (1) Las neuronas hipotalámicas GnRH, (2) la hipófisis, (3) gónadas/órganos reproductivos.

   Los receptores de las hormonas reproductivas están presentes en la glándula pineal de roedores, bovinos y humanos, sugiriendo un posible rol de las hormonas reproductivas sobre la síntesis de melatonina. Es aceptado que los niveles plasmáticos de testosterona pueden ser indispensables para preservar el pico nocturno de melatonina. Por otra parte, en mujeres, está bien documentado que los niveles plasmáticos de melatonina disminuyen con la edad, alcanzando niveles mínimos en la menopausia. La secreción nocturna de melatonina incrementa en mujeres que usan anticonceptivos orales. Con respecto a la progesterona, la síntesis de melatonina disminuye en mujeres postmenopáusicas tratadas con progesterona durante el período de oscuridad. Por tanto, es posible sugerir que las hormonas reproductivas afectan el pico nocturno de melatonina, los niveles circulantes y la duración de la secreción. Es viable considerar que las alteraciones hormonales asociadas con la edad ajustan los niveles de melatonina a través de la regulación de actividad de la AANAT. También es posible que las acciones directas o indirectas de la melatonina apoyen las fluctuaciones de las hormonas reproductivas. La melatonina puede actuar en las células de Leydig del testículo y las células tecales del ovario.  La melatonina regula la secreción de testosterona, aumenta la respuesta de las células de Sertoli a  la FSH durante el desarrollo testicular y tiene un rol en el crecimiento celular, la proliferación y la actividad secretora de las células testiculares. Adicionalmente, esta hormona puede proteger al testículo contra la generación local  de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la agresión inflamatoria. También, la melatonina protege a los espermatozoides de la apoptosis. La melatonina  presenta un rol modulador del balance oxidante/antioxidante que mantiene la fertilidad masculina y la espermatogénesis, pues el microambiente testicular se caracteriza por baja tensión de oxígeno y estrés oxidativo debido a la abundancia de ácidos grasos insaturados y la presencia de sistemas generadores de ROS incluyendo las mitocondrias y una variedad de enzimas que participan en la espermatogénesis.

   La melatonina regula la esteroidogénesis a través de la proteína StAR. La melatonina también puede inducir la expresión de la 5-α reductasa, la cual es importante para la conversión de testosterona en la forma activa 5α-dihidrotestosterona. La melatonina también inhibe la expresión de la 3α- hidroesteroide deshidrogenasa, una enzima que cataliza la interconversión entre 5α- dihidrotestosterona y 3α-androstanediol. Adicionalmente, la melatonina incrementa significativamente la inhibina B, considerada un marcador de daño de las células de Sertoli. La melatonina tiene múltiples rutas de transducción para modular la fisiología de las células de Sertoli e influir en la espermatogénesis.

   La melatonina presenta varios efectos en los ovarios. (1) Influye en la acción de la LH, (2) juega un rol en el mantenimiento de la morfología folicular, importante para el proceso de ovulación, (3) la melatonina está involucrada en  la dinámica folicular, la ovulación, la degradación del cuerpo lúteo, la calidad del oocito y la esteroidogénesis. El nivel de estrógenos puede interferir con la actividad de los receptores de melatonina (MT1 y MT2) en células granulosas de ratas. Por tanto, los estrógenos pueden cambiar el efecto del receptor de melatonina sobre la señal cAMP. Consecuentemente, melatonina y estrógenos coparticipan en los procesos de crecimiento folicular, angiogénesis y mantenimiento de la calidad del oocito. Esto puede explicar la razón porque la concentración folicular de melatonina es tres veces mayor que la de la circulación. Adicionalmente, la melatonina juega un rol en la morfología del ovario, la dinámica folicular y la integridad del folículo ovárico. La melatonina puede mantener la salud folicular a través de la inhibición de la apoptosis de células granulosas. La melatonina también activa las rutas StAR y PI3K/AKT en las células tecales del ovario e influye en la producción de andrógenos. La ruta PI3K/AKT es importante para la esteroidogénesis y la apoptosis. Por tanto, la melatonina puede modular la acción de la LH en la esteroidogénesis y la apoptosis a través de esta ruta, al menos en las células tecales.

   Además de sus efectos autocrino y paracrinos, la melatonina actúa como un antioxidante directo e indirecto, su estructura molecular consiste en un anillo pirrólico que contiene electrones que fácilmente atrapan ROS y especies nitrosativas reactivas (NOS). Estas reacciones generan otras moléculas antioxidantes estables como 3-hidroximelatonina cíclica, N1-acetil-N2-formil-5-metoxikinuramina y N1-acetil-5-metoxikinuramina, cuyos potenciales de atrapamiento de radicales libres son aún mayores que los observados para la melatonina. Con relación a los efectos antioxidantes indirectos, la melatonina incrementa la expresión de enzimas antioxidantes como superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa. Adicionalmente, la melatonina por su naturaleza anfipática cruza libremente todas las membranas del organismo, alcanzando las mitocondrias donde su rol es crucial para eliminar radicales libres en la cadena trasportadora de electrones. La melatonina ejerce sus efectos antioxidantes  por mecanismos dependientes de receptor y mecanismos independientes de receptor.

   La transición endocrina en la menopausia se caracteriza por disrupción de los sistemas regulados por estrógenos como termo-regulación, sueño y ritmos circadianos. Está bien documentado que entre mujeres menopáusicas y postmenopáusicas, uno de los mayores problemas reside en la desregulación de los ciclos sueño/vigilia probablemente como resultado de una reducción no solo de estrógenos sino también de los niveles de melatonina. La administración de melatonina resincroniza los ritmos circadianos, afectando síntomas asociados con fluctuaciones hormonales. En ratas ovariectomizadas, el tratamiento con melatonina reduce la ingesta de alimentos y previene el incremento de peso corporal y colesterol, cambios metabólicos asociados con la menopausia y la postmenopausia. Basados en la evidencia disponible actualmente, es razonable sugerir que la melatonina es una alternativa terapéutica para el control de la complejidad de síntomas del climaterio relacionados con la deficiencia de hormonas esteroides en mujeres menopáusicas y postmenopáusicas.

   En conclusión, está claro que la melatonina interactúa con las hormonas esteroides sexuales de una manera recíproca, donde la acción de la melatonina influye pero también es influenciada por los esteroides sexuales. Esta comunicación depende de los niveles de melatonina, la edad, el estatus hormonal y las condiciones ambientales. Más aún, las rutas directas o indirectas involucradas en esta interacción tienen un alto nivel de complejidad. Clínicamente, la relación entre la melatonina y las hormonas esteroides sexuales es de particular importancia en la reproducción masculina y femenina así como también en la transición a la menopausia.

Fuente: Cipolla-Neto J et al (2022). The crosstalk between melatonin  and sex steroid hormones. Neuroendocrinology 112: 115-129.

 

Fisiología y fisiopatología de la irisina

Los miocitos o células musculares producen mioquinas (las cuales son citoquinas) en respuesta a la contracción muscular. Las mioquinas están involucradas en las regulaciones autocrinas del metabolismo muscular, mientras en otros tejidos y órganos como tejido adiposo,  cerebro e hígado son responsables de la regulación paracrina o endocrina a través de sus receptores. Los receptores de las mioquinas están presentes en músculo, corazón, hígado, tejido adiposo, páncreas, hueso, células inmunes y células cerebrales. La localización del receptor indica que las mioquinas tienen múltiples funciones. Adicionalmente a otras mioquinas que han sido encontradas en el músculo esquelético como IL-15, IL-6, IL-8, factor inhibidor de leucemia, FGF21, BDNF está la irisina, la cual fue reportada por primera vez en 2012. Fue reportada como una molécula capaz de inducir cambios en el tejido adiposo y activar la termogénesis. Desde su descubrimiento, la irisina ha sido objeto de extensa investigación debido a su función en varias condiciones fisiológicas.

   La irisina  deriva de la proteína FNDC5 a través de  su fragmento extracelular y es secretada en la circulación periférica. Los estudios iniciales demuestran que la irisina convierte el tejido adiposo blanco (TAB) en tejido adiposo marrón (TAM) principalmente regulando al alza la expresión de la UCP1 a través del aumento del gasto de energía. Recientemente se ha revelado que la irisina está involucrada en mejorar la tolerancia a la glucosa y ayuda a disminuir la resistencia a la insulina.

   Varios estudios han descubierto importantes roles biológicos de la irisina como la regulación de la conducta depresiva, la proliferación de osteoblastos y la masa ósea cortical. Se ha sugerido que la irisina también tiene algunos roles beneficiosos en el sistema nervioso central y que activa las rutas de señalización Akt y ERK1/2 en tejidos cerebrales. Más aún. La irisina regula algunos factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo neurogénesis alterada, estrés oxidativo, resistencia a la insulina y desbalance de factores neurotróficos. La irisina tiene un rol importante en varias condiciones, incluyendo neurogénesis en el hipocampo, inflamación, envejecimiento y otras condiciones metabólicas.

   La irisina es secretada principalmente por el músculo esquelético. Sin embargo, estudios inmunohistoquímicos demuestran que también se encuentra en páncreas, testículo, hígado y estómago. La secreción y síntesis de irisina son inducidas por el ejercicio y el PGC1α. El PGC1α es un co-activador de la transcripción multiespecífico, el cual es competente en múltiples regulaciones de genes en respuesta a señales nutricionales y fisiológicas en  tejidos como el TAM, músculo esquelético, hígado y corazón. Como la irisina es una mioquina inducida por el ejercicio, los niveles circulantes  aumentan en individuos con actividades inducidas por el ejercicio y disminuye progresivamente en los individuos sedentarios y menos activos. El ejercicio prolongado incrementa la expresión de PGC1α principalmente en músculo esquelético y corazón mejorando varios parámetros metabólicos, incluyendo la activación de AMPK, la fosforilación de PGC1α, la señal y sensibilidad a la insulina y la producción de FNDC5 y, por tanto, la secreción de irisina. La exposición al frío incrementa los niveles circulantes de irisina en humanos, sugiriendo que la irisina inducida por el ejercicio podría derivar  de la contracción muscular relacionada con escalofríos. Muchos estudios han confirmado que los niveles circulantes de irisina en el cuerpo son afectados por varios factores como dieta, enfermedades metabólicas y otros desórdenes patológicos.

   La irisina es una porción de la proteína de membrana celular conocida como FNDC5. La FNDC5 consiste en un péptido señal, un dominio fibronectina III (FNIII) y un dominio C-terminal. La FNDC5 comprende 209 residuos aminoácidos con una secuencia señal de 29 aminoácidos en el extremo N-terminal, seguida por un residuo fibronectina III de 94 aminoácidos, dos dominio irisina, un péptido de enlace de 28 residuos de aminoácidos, un dominio transmembrana de 19 residuos de aminoácidos y un dominio citoplasmático de 39 residuos de aminoácidos. La estructura de la irisina es homóloga a los dominios FNIII con un dominio N-terminal (30-123 residuos) y con un C-terminal compuesto por 124-140 residuos. La irisina es un péptido de 112 aminoácidos que incluye 94 residuos de aminoácidos del dominio extracelular de FNIII derivados del extremo C-terminal de FNDC5. En la irisina hay dos sitios de N-glucosilación, en la posiciones  Asn-7 Asn-52.

   Hay varias rutas de señalización intracelular a través de las cuales FNDC5/irisina lleva a cabo sus funciones biológicas. Las principales rutas a través de las cuales la irisina ejerce su acción en la marronización de TAB, la diferenciación neural y la proliferación de osteoblastos es la ruta de señalización MAPK. Adicionalmente, hay otras cascadas de señalización como las rutas AMPK, PI3K/AKT y STAT3/Snail, las cuales median otras funciones importantes de FNDC5/irisina. Las principales funciones del gen fndc5/irisina en el cuerpo son mediadas por p38 y ERK. Las rutas AMPK y PI3K/AKT median los efectos de la irisina en las actividades de proliferación, anti-inflamatoria  y anti-metastática. La irisina también estimula la ruta cAMP/PKA/CREB regulando la plasticidad neuronal. Por otra parte, la irisina puede inhibir la adipogénesis a través de la activación de la expresión de Wnt siguiendo la represión de factores de transcripción.

   Hasta el presente, el receptor para irisina no ha sido identificado completamente. Sin embargo, un estudio reciente sugiere que la familia αV de receptores integrina funciona como receptores de integrina en la grasa termogénica y osteocitos. La mayoría de los complejos integrina, incluyendo integrina β1-α1, muestran unión significativa con la irisina. Sin embargo, las integrinas αV/β5 muestran la más alta afinidad de unión. Estos datos sugieren que aunque ningún receptor específico para irsina ha sido identificado, ejerce su acción vía integrinas αV/β5 en hueso y tejido adiposo. Aunque las integrinas  αV/β5 funcionan como receptores de integrina en algunos tejidos, hay la posibilidad de otros receptores fuera de la familia integrina.

   Los roles más significativos de la irisina incluyen marronización de adipocitos blancos, proliferación neural y metabolismo óseo. Otros efectos de la irisina involucran la homeostasis de la glucosa y el metabolismo cardíaco. La obesidad resulta de un persistente balance energético positivo, lo cual ocurre cuando la ingesta de energía es mayor que el gasto de energía. Está asociada con el riesgo de enfermedades como diabetes mellitus, enfermedades cardíacas, etc. La acumulación de grasa en el tejido adiposo es importante para el almacenamiento de energía en el cuerpo. Sin embargo, la excesiva acumulación de grasa corporal provoca obesidad. La irisina induce la expresión de UCP-1 en las células grasas maduras, lo cual resulta en la reprogramación del TAB para tener el fenotipo del TAM por el proceso de marronización de TAB. La marronización del TAB es inducida por la irisina a  través de las rutas de señalización p38MAPK y ERK MAPK. La carencia de irisina está acoplada con una pobre respuesta de marronización y alteraciones glucosa/lípidos. La capacidad de la irisina para convertir células TAB en el fenotipo de células TAM puede ser un potencial blanco terapéutico para la obesidad y otras enfermedades asociadas.

   La irisina actúa como una hormona sensibilizadora de insulina y mejora el metabolismo hepático de glucosa y lípidos promoviendo las funciones de las células β pancreáticas y ayuda a mejorar la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. La irisina facilita la captación de glucosa  por los músculos esqueléticos y también mejora el metabolismo hepático de lípidos y glucosa. Hay una asociación inversa entre irisina y diabetes tipo 2 con reducidas concentraciones de irisina en pacientes diabéticos. En los pacientes diabéticos, las complicaciones vasculares debidas a disfunción endotelial son la principal causa de muerte. En la diabetes tipo 2, la irisina mejora la disfunción endotelial reduciendo el estrés oxidativo/nitrato a través de la inhibición de las rutas de señalización NF-κB/iNOS y PKC-β/NADPH oxidasa.

   El ejercicio físico muestra efectos beneficiosos en el funcionamiento del sistema nervioso. En ratones, el ejercicio moderado y regular aumenta la diferenciación y proliferación de neuronas, incrementa el período de supervivencia y estimula la migración neuronal. La irisina se encuentra en células de Purkinje, hipotálamo y líquido cerebroespinal. Varias evidencias demuestran que la irisina cruza la barrera hemato-encefálica, donde induce al BDNF, el cual está involucrado en la regulación de la plasticidad sináptica. Por otra parte, la irisina juega un rol crucial en la activación de la autofagia y exhibe un rol protector contra la inflamación. Está demostrado que la activación de las rutas de señalización Akt y ERK1/2 puede ser esencial para los efectos neuroprotectores de la irisina. Además del BNDF, la irisina regula otros factores que afectan la proliferación en hipocampo como la señal STAT3.

   La pérdida de masa ósea con la edad incrementa la susceptibilidad a fracturas. La osteoporosis incrementa la comorbilidad, reduce la calidad de vida y acorta el tiempo de vida. Estudios recientes en ratones demuestran que la irisina actúa directamente en el tejido óseo y el tratamiento con irisina recombinante incrementa la densidad mineral cortical y mejora la geometría y fuerza del hueso. El tratamiento con irisina incrementa el nivel plasmático de esclerostina, un producto específico  de los osteocitos que causa resorción ósea e inicia la  remodelación del hueso. Los estudios in vitro sugieren que la irisina promueve la proliferación de osteoblastos y aumenta los niveles de expresión de reguladores transcripcionales de los osteoblastos. La irisina ejerce  su efecto osteogénico a través de la activación de las rutas ERK y p38 MAPK. Además de estimular la remodelación ósea, la irisina también funciona como una hormona contrarreguladora, pues actúa directamente sobre progenitores de osteoclastos para aumentar la diferenciación y promueve la resorción ósea.

   La irisina también está implicada en la carcinogénsis, pero su rol en la progresión del cáncer es actualmente ambiguo. La irisina puede  revertir la característica del cáncer de células resistentes a la muerte promoviendo la actividad de la caspasa 3 y, por  tanto, la apoptosis. Un reporte demuestra que el nivel de irisina incrementa significativamente en pacientes con tumores renales, sugiriendo que la irisina puede ser usada como biomarcador para el diagnóstico de cáncer renal.  Aunque los datos disponibles sugieren que la irisina puede ser una posible sustancia para la regresión del cáncer disminuyendo los marcadores pro-inflamatorios relacionados con la obesidad, hay aún controversia con relación a los beneficios de la irisina y algunos estudios no demuestran efecto de la irisina en varios canceres.

   En conclusión, la principal función de la irisina es promover la marronización de adipocitos blancos. Los otros efectos fisiológicos beneficiosos ejercidos por la irisina incluyen propiedades anti-inflamatorias, efectos anti-metastáticos, efectos neuroprotectores y mitigación del estrés oxidativo. El receptor de irisina no es completamente conocido. Sin embargo, es probable que en algunos tejidos actúe a través de una clase específica de receptores integrina.  La irisina está involucrada en varias enfermedades como obesidad, diabetes tipo 2, osteoporosis, isquemia cerebral  y enfermedad de Alzheimer.

Fuente: Waseem R et al (2022). FNDC5/irisina: physiology and pathophysiology. Molecules 27: 1118.

 

La regulación de la foenixina

Desde su identificación hace ocho años, el péptido foenixina (PNX) ha sido relacionado con numerosos procesos fisiológicos y posibles aplicaciones terapéuticas. La PNX fue descubierta por Yosten y colaboradores usando un algoritmo bioinformático basado en los datos del proyecto Genoma Humano. La PNX fue detectada en mayor cantidad en el hipotálamo de la rata, pero también está presente en corazón, bazo, timo y páncreas entre otros tejidos. En el hipotálamo, la presencia de PNX ha sido identificada en varios núcleos incluyendo el núcleo arqueado (ARC), núcleo paraventricular (NPV), núcleo supraóptico y eminencia media. La PNX deriva del C-terminal de la proteína de membrana 20 (SMIM20), una proteína involucrada en la  respiración celular a través de su rol en el ensamble de la citocromo C oxidasa mitocondrial. La PNX es producida predominantemente en dos isoformas amidadas: un péptido de 14 aminoácidos (PNX-14) y un péptido con N-terminal extendido de 20 aminoácidos (PNX-20). La PNX-14 es idéntica en humanos, roedores y cerdos, mientras la PNX-20 difiere por un aminoácido en cerdos. Aunque los patrones de distribución de las isoformas PNX no han sido completamente aclarados, los estudios sugieren que las isoformas muestran un patrón de expresión tisular ligeramente diferente. Por ejemplo, PNX-20 es más altamente expresada en el hipotálamo, aunque PNX-14 y PNX-20 parecen funcionar de manera similar.

   Un estudio reciente reporta que la PNX estimula la expresión de los genes Gnrh y kisspeptina (kiss1) en neuronas hipotalámicas, lo cual indica que PNX es un regulador positivo del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). En la hipófisis, la PNX potencia la actividad de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y estimula la secreción de hormona luteinizante (LH). Estudios posteriores indican que la inyección de PNX podría impactar un amplio rango de procesos fisiológicos, incluyendo patrones de alimentación, inflamación, memoria, ansiedad y balance de agua.

   Tres potenciales receptores fueron identificados para la PNX y el receptor orfan acoplado a proteína G 173 (GPR173) se encontró que media los efectos de la PNX sobre la expresión de los genes Gnrh y Kiss1  en neuronas  hipotalámicas. El GPR173 es expresado en varios núcleos hipotalámicos, incluyendo ARC, NPV, núcleo ventromedial y área preóptica medial. Adicionalmente, el GPR173 es ampliamente expresado en tejidos periféricos, incluyendo corazón, páncreas y ovario.

   Además del control reproductivo, la PNX funciona en el control de la ingesta de alimentos y la homeostasis energética. La homeostasis energética es, en parte, controlada centralmente por neuronas hipotalámicas que gobiernan el apetito y el gasto de energía a través de la secreción de neuropéptidos. Por ejemplo, el neuropéptido Y (NPY) es un péptido orexigénico y la hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α) es un péptido anorexigénico. Estos neuropéptidos son secretados por el ARC y su acción en el NPV resulta en cambios en la ingesta de alimentos y el gasto de energía. Dado que la PNX es expresada en núcleos asociados con la homeostasis energética, incluyendo ARC y NPV, no es sorprendente que controle la ingesta de alimentos. La PNX también activa numerosas regiones cerebrales asociadas con la ingesta de  alimentos, incluyendo núcleo supraóptico y núcleo del tracto solitario (NTS) demostrando que sus receptores y actividad están ampliamente distribuidos a través del cerebro. Recientemente, se ha demostrado que la PNX no solo impacta la homeostasis energética por su acción en el cerebro sino también puede actuar sobre células intestinales. En células endocrinas del estómago MGN3-1, la PNX incrementa la secreción de ghrelina, mientras en las células enteroendocrinas STC-1, la PNX suprime la secreción de colecistoquinina, pero no tiene efecto sobre el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), el polipéptido inhibidor gástrico y el, péptido YY.

   Los datos emergentes demuestran que la expresión y secreción de PNX son controladas por factores metabólicos. La evidencia preliminar demuestra que la PNX se correlaciona con el índice de masa corporal en humanos. El incremento postprandial en PNX es alterado en ratas alimentadas con dieta rica en grasas, sugiriendo que los niveles elevados de grasas interfieren con la función normal de PNX contribuyendo a la patogénesis de la obesidad. Los nutrientes parece  que regulan la secreción de PNX en la periferia. En islotes pancreáticos, la exposición a altos niveles de glucosa incrementa la secreción de PNX, consistente con la teoría que la PNX podría ser anorexigénica. Estos estudios demuestran que la PNX está asociada con el peso corporal y puede ser regulada   por grasas y glucosa.

   Dado el rol de la PNX en el eje HHG, se podría esperar que el gen Pnx o la proteína PNX sean regulados por péptidos y hormonas reproductivos. La expresión del gen Pnx puede ser regulada indirectamente por estradiol a través de neuronas intermedias. Aunque el hipotálamo expresa PNX y GPR173 en niveles altos, ellos también están localizados en el ovario donde su expresión cambia con el desarrollo del folículo y el sistema parece ser gobernado por la maduración del oocito. La expresión de Pnx y GPR173 aumenta a través del desarrollo folicular con los niveles más altos en el folículo antral y el cuerpo lúteo.

   Múltiples estudios han sugerido que la PNX está involucrada en la respuesta fisiológica a diversos tipos de estrés. La PNX es expresada en neuronas del núcleo del tracto solitario, las cuales  están relacionadas con los circuitos del estrés debido a su conectividad con regiones del cerebro anterior implicadas en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). El estrés puede modular la sensibilidad neuronal a PNX, potencialmente a través de desensibilización o internalización de GPR173. Los niveles centrales de PNX incrementan en animales inmovilizados con estrés físico y psicológico. Los niveles plasmáticos de PNX son bajos en pacientes con anorexia nervosa, un tipo de estrés metabólico frecuentemente asociado con hipercortisolemia. Por tanto, el estrés puede regular y ser regulado por la PNX.

   Además del estrés psicológico y fisiológico, la evidencia corrobora los efectos protectores de la PNX en las rutas de estrés oxidativo e inflamatorias en ratas. La neuroinflamación y sus citoquinas, neurotransmisores y otras moléculas de señalización acompañantes se comunican a través de microglias, neuronas y astrocitos para intermodular la expresión celular de proteínas necesarias. Los neuropéptidos cuya expresión de  mARN y proteína cambian con estímulos inflamatorios incluyen péptido relacionado con el agouti (AgRP), NPY y nesfatina-1, los cuales se relacionan con la PNX en distribución anatómica  y función. Por tanto, por inducción de efectos protectores de la PNX en el cerebro, su expresión podría ser regulada por el contexto de inflamación para ayudar a restaurar la función fisiológica. Además del sistema nervioso central, los efectos anti-inflamatorios de la PNX confieren protección a órganos y sistemas sometidos a isquemia seguida por reperfusión. Es cardioprotectora activando quinasas y factores de supervivencia e inhibiendo la apoptosis y hepatoprotectora en ratones con enfermedad hepática grasa no alcohólica inducida por dieta rica en grasa. Por tanto, las acciones beneficiosas de la PNX en la inflamación implican que los marcadores inflamatorios contribuyen al control de la síntesis, liberación, degradación y disponibilidad tisular del péptido.

   Dos aspectos no explorados de la expresión del gen Pnx son el análisis de su región promotora y consideración de reguladores epigenéticos como micro ARN (miARN). Un análisis preliminar de la región reguladora de Pnx en ratones revela que hay numerosos elementos de respuesta para factores de transcripción relacionados con la reproducción y la inflamación. Hay también elementos de respuesta glucocorticoides que sugieren que las hormonas del estrés podrían regular la transcripción de Pnx. Cuando consideramos la regulación de Pnx, debemos también considerar que es deriva de la  SMIM20, una proteína de membrana relacionada con la función mitocondrial. Los miARN son críticos para la fertilidad y la pérdida global de expresión de miARN en células granulosas y útero causa infertilidad. miARN específicos tiene roles cruciales en la fertilidad. Por ejemplo, miR-30 controla el inicio de la pubertad a través de Mkrn3.

   En conclusión, la PNX es un péptido dinámico cuya regulación aún no está muy clara. La mayor evidencia de la regulación del gen Pnx está relacionada con la homeostasis energética donde la PNX parece ser regulada por el estatus nutricional y, en particular, por los ácidos grasos libres. La PNX también parce ser ansiolítica y anti-inflamatoria, aunque si estos procesos regulan directamente el sistema PNX y GPR173 requiere más investigación. La PNX es crucial para la función reproductiva a través de la estimulación de hipotálamo, hipófisis y ovarios, pero poco se conoce acerca de su regulación por hormonas y péptidos reproductivos. La pregunta ¿qué puede controlar la expresión de PNX? se mantiene. La respuesta es clave para delinear los roles fisiológicos de la PNX, definir su desregulación en estados fisiopatológicos y establecer potenciales usos terapéuticos para la PNX.

Fuente: Mcllwraith E K et al (2022). The regulation of phoenixin: A fascinating multidimensional peptide. Journal of the Endocrine Society 6:1-7.

 

Homeostasis metabólica

Uno de los principios subyacentes de la homeostasis metabólica son  los períodos de transición entre disponibilidad de nutrientes y escases de nutrientes. En los mamíferos esto es mantenido a través de un cuidadoso balance entre depósito de nutrientes durante períodos de alimentación y liberación de nutrientes almacenados durante el ayuno. La homeostasis metabólica es mediada a nivel de varios órganos periféricos claves incluyendo el tracto gastrointestinal, el cual es el primero que maneja los nutrientes ingeridos y contiene otro órgano como el microbioma intestinal. Las células de los islotes pancreáticos liberan hormonas metabólicas. El hígado, el músculo esquelético y los adipocitos funcionan como depósitos de nutrientes. Las acciones de todos estos órganos deben estar temporalmente coordinados para limitar, por ejemplo, la disglicemia debida a producción hepática o la dislipidemia debida a aumento de la lipólisis durante períodos de absorción de nutrientes. En humanos y posiblemente en todos los mamíferos, la homeostasis metabólica es determina a nivel del cerebro por el ciclo sueño-vigilia. Loa mamíferos difieren en su relación entre niveles de actividad y los períodos luz-oscuridad, con  algunas especies como  los humanos activos durante el día mientras otros, incluyendo roedores, son activos en la noche. Sin embargo, la relación causal entre vigilia y capacidad para ingerir nutrientes se mantiene a través de todas las especies y es, en gran parte, determinada por el reloj circadiano. El reloj circadiano tiene un rol  esencial en asegurar la homeostasis metabólica desde la perspectiva de la sincronización entre tejidos metabólicos periféricos claves durante el período de alimentación.

   El reloj circadiano es un asa de retroalimentación transcripcional-translacional autorregulado que existe en todas las células  nucleadas del cuerpo. En los mamíferos, la señal activadora  zeitgeber (ZT) para el reloj  es la luz, recibida a través de células especializadas en la retina y transportada al núcleo supraquiasmático del hipotálamo vía tracto retinohipotalámico. La importancia del reloj circadiano en la homeostasis metabólica es enfatizada por datos epidemiológicos que demuestran un incremento en el riesgo de disrupción metabólica o enfermedad (por ejemplo, resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 2) en trabajadores con turnos laborales cambiantes y aquellos con jet lag o exposición a la luz alterada así como en roedores con mutaciones de genes reloj específicos. El rol crítico del reloj en la homeostasis metabólica es enfatizado por hallazgos que demuestran que el polimorfismo en los genes reloj está asociado con alteraciones en el tiempo de la ingesta de alimentos, así como con obesidad, hiperglucemia y diabetes.

   El reloj en el núcleo supraquiasmático juega un rol integral en el metabolismo periférico a través de la regulación de la ingesta de alimento así como de los patrones diurnos en varias hormonas metabólicas (por ejemplo, cortisol y hormona de crecimiento). Aunque los tejidos periféricos expresan células reloj autónomas, también trabajan en sincronía con otros tejidos para mantener la homeostasis metabólica durante los períodos de alimentación y ayuno.

   Las células epiteliales intestinales (IEC) son el primer punto de contacto de los nutrientes ingeridos con un tejido metabólico, jugando un rol crítico en la digestión de macromoléculas y la absorción de productos digestivos. Las IEC no solo expresan la maquinaria reloj sino también exhiben múltiples ritmos circadianos sincronizados, muchos de los cuales están coordinados con la ingesta de nutrientes. Los genes para varias  enzimas así como varios transportadores minerales del “brush border” de IEC también exhiben ritmos circadianos, incrementando en asociación con el período de alimentación para aumentar la capacidad digestiva y absortiva. Más aún, la disrupción genética del reloj circadiano está asociada con patrones anormales de absorción de carbohidratos, grasas y proteínas en el intestino. Mientras algunos de estos genes parecen estar bajo el control regulador directo de las proteínas reloj, los impulsos vagales circadianos pueden afectar su expresión y un desvío en el tiempo de ingesta de nutrientes puede inducir un desvío paralelo en su expresión. En los años recientes, está claro  que el microbioma intestinal juega un rol en el entrenamiento de estos patrones de expresión de genes. Varios estudios sugieren a los ácidos grasos de cadena corta (SCFA por ejemplo, butirato) y el inositol-1,4.5 trifosfato, los cuales exhiben patrones circadianos de expresión relacionados con el tiempo de ingesta de nutrientes. Como una consecuencia, la ausencia total de microbioma en ratones libres de gérmenes  induce cambios en los patrones de absorción de nutrientes.

   Además de los enterocitos absortivos, las células enteroendocrinas también exhiben patrones circadianos. En ratas machos, los ritmos circadianos de colecistoquinina (de las células I), el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP de las células K) y neurotensina (de las células N) se correlacionan positivamente con el tiempo de ingesta de alimento y la capacidad de manejo de nutrientes, mientras el pico de ghrelina (de las células X/A) ocurre durante el período de ayuno/inactividad. Estudios recientes demuestran que los genes reloj así como el microbioma intestinal, son requeridos para el ritmo circadiano de la función intestinal de las células L. Las células L co-secretan múltiples hormonas derivadas de la misma prohormona (GCG) incluyendo la incretina y factor de saciedad péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), la hormona intestinotrófica GLP-2 y la anorexígena oxintomodulina. El ritmo de secreción de GLP-2, el cual se presume paralelo al de GLP-1, puede asistir en la coordinación del patrón de absorción de nutrientes pues el GLP-2 estimula la translocación del transportador sodio-glucosa-1 a la membrana del  brush borde del enterocito. Más aún, GIP-1 y GIP-2 aumentan la inserción del transportador de glucosa-2 en la membrana basolateral, incrementando la absorción de glucosa a través del epitelio intestinal, mientras GIP-1 adicionalmente sirve como hormona incretina. Las células intestinales L secretan un factor de saciedad adicional, péptido YY, el cual también es liberado en altos niveles durante el período de actividad en ratas. El ritmo normal de secreción de las células L sigue el patrón de la ingesta de alimentos, sugiriendo que la ingesta de nutrientes es un zeitgeber para las células intestinales L. La disbiosis intestinal incluyendo la inducida por alteraciones en el tiempo de alimentación, la composición de la dieta y administración de antibióticos están asociadas con un una profunda disrupción en el ritmo de secreción de las células L.

   Los humanos exhiben incremento en la secreción de insulina en el inicio del período de alimentación normal. La liberación circadiana alterada de insulina y la expresión de genes reloj en los islotes también ha sido demostrada en la diabetes tipo 2. Cambios en la sensibilidad a la insulina también afectan la función de las células β pancreáticas in vivo. Consistente con los estudios que demuestran patrones circadianos en la secreción de insulina, la co-secreción del polipéptido amiloide de los islotes (o amilina) es también circadiana y puede contribuir a los cambios rítmicos no solo en la secreción de insulina sino también en la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, los ritmos circadianos  en GLP-1 y GIP parecen estar coordinados y aumentar la respuesta de las células β a la ingesta de nutrientes con efectividad óptima durante el período normal de alimentación. El microbioma intestinal ha sido implicado en la regulación directa de la función de las células β a través de los receptores de SCFA, FFA2 y FFA3. Por tanto, se puede presumir que los patrones circadianos en los metabolitos microbianos pueden jugar un rol como zeitgeber de célula β contribuyendo al ritmo normal de secreción de insulina. Además de los efectos anabólicos de la insulina en hígado, músculo  esquelético y tejido adiposo, es conocido que estos diferentes tipos de células expresan relojes circadianos autónomos.

   En los hepatocitos, procesos como captación de glucosa y ácidos grasos son estimulados por insulina, mientras la gluconeogénesis y la lipólisis son reguladas al alza por glucagón entre otras hormonas catabólicas que también muestran ritmos circadianos (por ejemplo, hormona de crecimiento y cortisol). Sin embargo, el manejo hepático de nutrientes es también controlado temporalmente por la maquinaria del reloj circadiano. La sensibilidad hepática a la insulina, la cual normalmente aumenta durante  el período alimentación/actividad en humanos, es reducida en pacientes con diabetes tipo 2. A nivel molecular, la expresión de genes metabólicos hepáticos, incluyendo transportador de glucosa-2, glucógeno sintetasa, fosforilasa, receptor α activado por proliferador de peroxisoma (PPRA-α) y proteína-1 de unión al elemento regulador de esterol, es controlada por el reloj circadiano, resultando en ritmos que son coordinados apropiadamente con los estados de alimentación y ayuno. Las hormonas oxintomodulina y ghrelina también sirven como un enlace directo entre el intestino  y los ritmos circadianos en el hígado, notablemente a través de la modulación de la expresión de Per2. Los SCFA también entrenan el reloj hepático, lo cual sirve para sincronizar los ritmos circadianos hepáticos con la ingesta de nutrientes.

   El músculo esquelético es el principal tejido responsable de la captación de glucosa mediada por insulina y la resistencia a la insulina en este tejido es un contribuyente clave de la tolerancia a la glucosa alterada así como de diabetes tipo 2. La translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4) a la membrana plasmática es una función clave de la insulina en los miocitos y la captación de glucosa, por tanto,  está sincronizada con la ingesta de alimento a través del patrón circadiano en secreción de insulina. Sin embargo, las funciones del músculo esquelético son también reguladas por relojes celulares autónomos. La expresión rítmica del reloj regula la expresión del gen para GLUT4 y puede contribuir a los ritmos de capacidad respiratoria mitocondrial y secreción de mioquinas. Más aún, el regulador master de la biogénesis de músculo esquelético, proteína-1 de determinación de mioblastos, es también un blanco directo del reloj circadiano.

   Los otros dos efectores mayores del reloj circadiano son el tejido adiposo blanco (TAB) y el tejido adiposo marrón (TAM), los cuales son esenciales para el almacenamiento de energía (BAT) y la termogénesis sin escalofríos (TAM), respectivamente. Los genes del reloj circadiano expresados por BAT regulan el metabolismo de lípidos, con los genes para transportadores claves y enzimas metabólicas que exhiben ritmicidad circadiana bajo el control directo de BMAL1. Las funciones del TAB también son afectadas por las hormonas insulina y glucagón y posiblemente por su ritmo circadiano. Más aún, los ritmos en la ingesta de nutrientes como los de ácidos grasos libres, también contribuyen a la actividad circadiana del TAB. La disrupción del reloj circadiano inducida por dieta rica en grasas está  asociada con un incremento en la  infiltración de macrófagos en el TAB y elevada expresión de citoquinas pro-inflamatorias.

   La expresión de genes reloj en el TAM es afectada negativamente por la dieta rica  en grasas, con una amplitud disminuida en el ciclo de los componentes reloj, así como disminución en la expresión de la proteína desacopladora-1 (UCP-1), la cual también es afectada por la disrupción circadiana. El TAB también secreta un número de adipoquinas que afectan la función del TAM incluyendo las hormonas leptina y adiponectina, las cuales oscilan con un ritmo circadiano. La leptina aumenta la expresión de UCP-1 en el TAB incrementando el gasto de energía. Por el contrario, la adiponectina inhibe la expresión de UCP-1 en el TAM. El balance entre leptina y adiponectina con la leptina correlacionada positivamente y la adiponectina inversamente con la masa grasa, contribuye a la homeostasis metabólica durante el ciclo luz/oscuridad de 24 horas. La actividad del TAM también es afectada por los ácidos biliares y varias hormonas intestinales con ritmos circadianos, incluyendo colecistoquinina, la cual estimula al TAM a través del sistema nervioso simpático y la ghrelina que inhibe al TAM. Estos factores  coordinan la actividad circadiana del TAM con el ciclo alimentación-ayuno.

   Las asas de retroalimentación entre los tejidos regulados circadianamente también contribuyen a la homeostasis metabólica. Por ejemplo, la ingesta de nutrientes estimula la liberación de hormonas de las células L que sirven como factores de saciedad de corto plazo (GLP-1, oxintomodulina y péptido YY), mientras la ghrelina y el glucagón disminuyen con la alimentación. La interleucina-6 secretada por el músculo esquelético durante el ejercicio y la leptina liberada por el TAB estimulan la secreción de las células L, la leptina proporciona una señal orexigénica al cerebro para suprimir la ingesta de alimentos a largo plazo.

   En conclusión,  el uso de señales de retroalimentación positivas y negativas, tanto hormonales y metabólicas, entre los tejidos asegura que las rutas metabólicas periféricas estén sincronizadas con el tiempo de la ingesta de alimentos, optimizando la distribución de nutrientes y previniendo enfermedades metabólicas. Los relojes periféricos tienen un rol esencial en el mantenimiento  de la homeostasis metabólica como se pone evidencia no solo por la relación altamente sincronizada entre el intestino y su microbioma,  las células de los islotes pancreáticos, los hepatocitos, los miocitos y los adipocitos sino también por las consecuencias metabólicas de la disrupción circadiana en uno o más de estos diferentes tejidos.

Fuente: Brubaker BL, Martchenko A. Metabolic homeostasis: it´s all in the timing. Endocrinology 163: 1-12.