Macrófagos en el sistema endocrino

Los macrófagos son células del sistema inmune innato que tienen propiedades únicas y funciones versátiles. Por una parte, estas células poseen capacidad para la locomoción y fagocitar y neutralizar una variedad de agentes dañinos incluyendo microbios y células apoptóticas. Por otra parte, funcionan como reguladores centrales del desarrollo de órganos, progresión de enfermedades y restitución de tejido después de un daño. Gracias a estas propiedades, los macrófagos forman una parte integral del sistema inmune y juegan un rol clave en numerosos procesos fisiológicos que ayudan a mantener la homeostasis general. Las investigaciones en las últimas dos décadas han demostrado que los macrófagos juegan roles claves en el desarrollo de los órganos endocrinos, la homeostasis endocrina, la respuesta de los órganos endocrinos a la infección, el daño y el cáncer, y la resolución de la inflamación. La plasticidad y adaptabilidad de los macrófagos en respuesta a varios estímulos los vuelve un blanco atractivo para la farmacoterapia.

   Los macrófagos tradicionalmente han sido considerados como una población homogénea de células fagocíticas derivadas de monocitos circulantes. Sin embargo, la evidencia acumulada ha demostrado que los macrófagos son multidiversos en origen y constituyen una población heterogénea  de células mieloides. Los macrófagos residentes en tejidos (MRT) derivan principalmente de células progenitoras embrionarias (saco vitelino e hígado fetal). En la mayoría de órganos, incluyendo glándulas endocrinas, el pool MRT es capaz de mantener su propia población independiente del pool de monocitos circulantes. Cuando los monocitos circulantes  migran a otros tejidos del cuerpo pueden diferenciarse en macrófagos derivados de monocitos (MDMo), los cuales también han demostrado enorme adaptabilidad y plasticidad y pueden experimentar programas moleculares diversos en respuesta a señales inmunológicas y microbianas específicas. La heterogeneidad funcional es tipificada por su polarización en numerosos fenotipos funcionales. Inicialmente,  la heterogeneidad funcional de los MDMo fue tipificada por su polarización en M1 y M2, mientras los macrófagos M1 son pro-inflamatorios, los macrófagos M2 son regenerativos. Sin embargo, numerosos experimentos revelan que este esquema de clasificación está sobre simplificado y que los fenotipos de activación de macrófagos no pueden ser incluidos completamente en un modelo lineal de activación de macrófagos.

   Actualmente, los MRT son conocidos como representantes de una población de células inmunes que en muchos órganos se mantienen independientes de las “stem cells” hematopoyéticas (HSC) derivadas de la médula ósea. Numerosos experimentos demuestran inequívocamente que las poblaciones MRT son establecidas antes del nacimiento y se mantienen independientes de los monocitos circulantes. Las células precursoras embrionarias del saco vitelino y el hígado fetal se establecen en varios órganos en ondas sucesivas en diferentes estadios de la vida fetal y dan origen a la mayoría de poblaciones de MRT. La primera onda (hematopoyesis primitiva) consiste en progenitores eritromieloides tempranos (PET) derivados del saco vitelino que dan origen a microglias y otros macrófagos derivados del saco vitelino. La segunda onda (hematopoyesis definitiva transitoria) consiste en PET derivados del saco vitelino que se alojan en el hígado fetal y posteriormente dan origen a macrófagos. La tercera onda (hematopoyesis definitiva) consiste en HSC inmaduras provenientes  de la región aorto-gónadas-mesonefros que se alojan en el hígado fetal y la médula ósea fetal y dan origen a monocitos derivados de HSC y eventualmente a MDMo. El tiempo exacto de estos eventos en humanos no está completamente dilucidado. Si los PET, los PET tardíos, los monocitos derivados de HSC o una combinación de los tres dan origen a todos los MRT (distintos a las microglias) no está firmemente establecido.

   La evidencia inicial para un rol de los macrófagos en el sistema endocrino se obtuvo en estudios con ratones de la cepa Csfm^op/op, los cuales sufren una completa deficiencia de la proteína CSF-1 en todos los tejidos del cuerpo como consecuencia de una mutación en el gen Csf1. La proteína CSF1 juega un rol clave en la diferenciación de células fagocíticas y los ratones Csfm^op/op tienen una ausencia casi completa de MRT en varios órganos del cuerpo. Estos ratones tienen anormalidades en sus glándulas endocrinas, lo cual implica que los macrófagos juegan un rol en el desarrollo y la función de los órganos endocrinos. Numerosos experimentos demuestran que los macrófagos juegan roles importantes en la morfogénesis de los tejidos, principalmente influyendo en los patrones neuronales y vasculares. Los macrófagos promueven la remodelación de la matriz extracelular, facilitan anastomosis vasculares formando uniones estrechas intercelulares con células endoteliales y proporcionan factores de supervivencia a las células endoteliales. Los macrófagos también participan en las interacciones neuro-inmuno-endocrinas formando asociación con las células neuronales. La interacción macrófago-neurona ha sido demostrada en  diversos tejidos, incluyendo intestino y tejido adiposo.

   Los estudios experimentales en ratones demuestran que los MRT en los islotes de Langerhans derivan mayoritariamente del saco vitelino embrionario, aunque una pequeña proporción puede derivar de monocitos circulantes. En el páncreas, los macrófagos pueden ser divididos en dos poblaciones fenotípicamente distintas: macrófagos residentes en los islotes y macrófagos peri-islotes. Los macrófagos residentes en los islotes son fuertemente positivos para integrina CD11c y juegan roles importantes en la morfogénesis de los islotes. Por el contrario, los macrófagos peri-islotes residen en la periferia de los islotes y son negativos para integrina CD11c. estos macrófagos exhiben altos niveles de expresión de la proteína F4/80, marcador de adhesión de la superficie de los macrófagos. Los macrófagos peri-islote juegan un rol en la homeostasis tisular y la secreción de insulina estimulada por glucosa, aunque pueden adquirir un fenotipo pro-inflamatorio M1 y contribuir al desarrollo de diabetes mellitus. La población de macrófagos en islotes en modelos de diabetes (principalmente CD11b⁺Ly6C⁺) es marcadamente  diferente de la población de macrófagos en islotes en condiciones basales (principalmente CD11b⁺Ly6C^-).

   El tejido adiposo es un tejido complejo compuesto por una colección heterogénea de adipocitos, fibroblastos, células endoteliales, preadipocitos, macrófagos de tejido adiposo (MTA) y otras células inmunes. En condiciones de reposo, los MTA constituyen ~10% de la fracción  vascular del estroma en el tejido adiposo blanco, aunque su población puede aumentar  dramáticamente en estados patológicos. Los MTA no representan una simple población homogénea  sino que están compuestos por MRT de origen embrionario y MDMo circulantes. Los MAT que expresan CD11b y Ly6C regulan la adipogénesis, la angiogénesis y la organización tisular. Los MTA atrapan restos celulares, protegen al tejido de la hipoxia y previenen la acumulación ectópica de remanentes de gotas de lípidos. Estas funciones de los MTA implican la adopción de un fenotipo metabólicamente activo y la formación de una estructura similar a corona a través de la compartamentalización extracelular de lisosomas. Los macrófagos  antioxidantes y los macrófagos ricos en hierro son otros dos fenotipos de MTA localizados en la estructura similar a corona y actúan en el estrés oxidativo y el estrés por hierro, respectivamente. Otro fenotipo de MTA implicado en la metainflamación en el tejido adiposo de personas obesas está representado por MTA CD9+ localizados en la estructura similar a corona y exhiben altos niveles de expresión de moléculas de superficie celular  CD16, CD206, AP-1B, NFκB, ll1a, ll18 y Tnf. En el tejido adiposo visceral humano, los MTA CD14⁺, CD16⁺, CD36⁺ tienen fenotipo pro-inflamatorio M1, mientras los MTA CD14⁺, CD16⁺, CD163⁺ tienen fenotipo M2. Más aun, algunos MTA CD11c⁺, CD206⁺ pueden tener un fenotipo intermedio o híbrido M1/M2.

   Los MTA son moduladores claves del metabolismo energético y la función mitocondrial en el tejido adiposo. En el tejido adiposo, los MTA y los adipocitos interactúan de múltiples maneras que determinan las características del microambiente del tejido adiposo. Los miARN 10a-5p producidos y liberados por los MTA pueden inducir adipogénesis estimulando stem cells de adipocitos PDGFRα+ y modulando la inflamación. La liberación de succinato por el tejido adiposo durante la hipoxia o la hiperglucemia puede promover la polarización de MTA M1 a través de la estimulación del receptor de succinato 1 (SUCNR1). Adicionalmente el GDF3 producido por MTA CD11c+ puede activar la ALK7 en los adipocitos para promover la acumulación de lípidos y regular la masa de tejido adiposo. La evidencia sugiere que el eje GDF3-ALK7 está relacionado con el metabolismo de lípidos dependiente de insulina y su disrupción puede jugar un rol en la patogénesis de síndrome metabólico.

   Los MTA también tienen una intrincada relación con el sistema nervioso periférico. La estimulación de receptores β-adrenérgicos en los adipocitos por catecolaminas estimula la lipólisis e induce proliferación de MTA. El incremento en la lipólisis genera un microambiente rico en lípidos con alta concentración de ácidos grasos libres que puede inducir respuestas inflamatorias por los MTA. Los macrófagos asociados con neuronas simpáticas representan una población única de MTA que tiene la capacidad para importar y degradar noradrenalina. Otros neuropéptidos como neuroéptido Y (NPY) y neuropéptido FF (NPFF) también influyen en el metabolismo de los adipocitos y la activación de MTA. Por tanto, el nicho de tejido adiposo es controlado a través de interacciones neuro-inmuno-endocrinas que involucran  a adipocitos, MTA y sistema nervioso.

   El tejido adiposo de animales y humanos obesos produce grandes cantidades de TNF-α en comparación con controles no obesos. Los ratones que carecen de la función TNF-α están relativamente protegidos contra la resistencia a la insulina inducida por la obesidad.  Estudios recientes involucran  el incremento en la producción de moléculas pro-inflamatorias por el tejido adiposo en varias complicaciones metabólicas asociadas con la obesidad. Actualmente, está demostrado que la fuente de estos mediadores pro-inflamatorios en el tejido adiposo de animales y humanos obesos son los MTA. La evidencia acumulada en las últimas décadas sugiere que la ingesta excesiva de calorías y ácidos grasos libres resulta en hipertrofia e hiperplasia de adipocitos en el tejido adiposo blanco. Estos cambios son una consecuencia de transformaciones inducidas por  la dieta en los procesos celulares de los adipocitos provocados por la lipotoxicidad y la  glucotoxicidad. El estrés de retículo endoplásmico (RE), el daño oxidativo y la hipoxia local  provocan remodelación del tejido adiposo y proliferación de MTA. Los ácidos grasos libres activan la ruta IRE1α en macrófagos y el exceso de glucosa activa las rutas ROCK/JNK y ROCK/ERK en macrófagos. Estas rutas favorecen la polarización de MTA en un fenotipo pro-inflamatorio M1, el cual favorece el desarrollo de un proceso de inflamación de bajo grado llamado “metainflamación” (inflamación metabólica). Estos cambios, a su vez, estimulan el secretoma del tejido adiposo que provoca resistencia a la insulina y se manifiesta clínicamente como síndrome metabólico. Cambios inflamatorios similares ocurren en el tejido adiposo con el proceso de envejecimiento (“Inflammaging”) y contribuyen a la patogénesis de enfermedades tan diversas como cáncer de mama. La activación de NLRP3 (Nod like receptor family pyrin domain-containig 3) inflamasoma es requerida para la producción de IL-1β e IL-18 por los macrófagos, las cuales pueden formar un asa de retroalimentación positiva en el tejido adiposo a través de mecanismos autocrinos y paracrinos   y representa una etapa clave en la metainflamación y la inflammaging. La activación del NLRP3 es un proceso que se lleva a cabo en dos etapas, la primera señal para la preparación mientras la segunda señal resulta en la activación.

   El secretoma de adipoquinas y la heterogeneidad celular en el tejido adiposo de individuos obesos son grandemente alterados a través de la remodelación del tejido adiposo. Los adipocitos en el tejido adiposo blanco de individuos obesos comienza a secretar pequeñas cantidades de TNF-α, lo cual incrementa la concentración local de TNF-α que a su vez induce a las células endoteliales y preadipocitos a producir MCP-1. El MCP-1 actúa como quimioatrayente para monocitos circulantes y promueve la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo de personas obesas. Las citoquinas pro-inflamatorias, en particular TNF-α, han sido implicadas como la principal causa de la reducción de adiponectina que se observa en los pacientes con obesidad. Los niveles de adiponectina se correlacionan inversamente con los niveles de Il-18. La adiponectina por sí misma ejerce una acción protectora contra la metainflamación y ejerce efectos inhibidores sobre el NLRP3 inflamasoma  a través de las rutas AMPK, autofagia, FoxO4 y NF-κB. A su vez, la IL-1β reduce la expresión y secreción de adiponectina, formando un asa de retroalimentación negativa. Por el contrario, los niveles de leptina aumentan en los individuos obesos y está demostrado que la leptina atrae macrófagos y promueve la adhesión de macrófagos al endotelio. La leptina activa las rutas JAK2-STAT3 y PI3K-AKT-mTOR en macrófagos, provocando un incremento en la captación de glucosa, regulación al alza de enzimas glucolíticas, disrupción de la función mitocondrial, aumento de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias y aceleración de la fagocitosis. Adicionalmente, el incremento en los niveles de resistina, apelina y visfatina también contribuye a la metainflamación y culmina en resistencia a la insulina.

   La metainflamación induce resistencia a la insulina en músculos esqueléticos y tejido adiposo a través de la disrupción de rutas de transducción de la señal insulina, lo cual ocurre como una consecuencia de estrés oxidativo, estrés RE y disfunción mitocondrial. En condiciones fisiológicas, la unión de la insulina a su receptor en adipocitos y miocitos resulta en incremento en la expresión de GLUT4, el principal transportador de glucosa en adipocitos y miocitos esqueléticos. El GLUT4 es capaz de captar glucosa en estas células, lo cual está acoplado a la utilización de este sustrato en procesos metabólicos. La disrupción de la transducción de la señal del receptor de insulina resulta en disminución de la expresión de GLUT4 y la reducción de los niveles de GLUT4 en tejido adiposo puede provocar resistencia a la insulina en hígado y músculos esqueléticos. En numerosos estudios, la acumulación de especies de lípidos (como diacilglicerol  y  ceramida) resulta en alteración de la señal insulina a través de disminución de la fosforilación de sustratos del receptor de insulina. La reducción de la función mitocondrial en tejido adiposo y músculo esquelético ha sido relacionada con resistencia a la insulina en adultos y el mecanismo subyacente está relacionado con oxidación de lípidos y estrés oxidativo. El punto final común de estas perturbaciones en los procesos celulares es resistencia a la insulina en tejido adiposo, hígado y músculos esqueléticos.

   La resistencia a la insulina es una característica de la diabetes mellitus tipo 2 y precede al desarrollo de la enfermedad. La obesidad está fuertemente asociada con resistencia a la insulina. Los individuos obesos tienen una alta densidad de macrófagos en los islotes de Langerhans, como una manifestación de la metainflamación en el páncreas. La liberación de citoquinas inflamatorias por los macrófagos en los islotes pancreáticos provoca disfunción de las células β y alteración de la secreción de insulina. Los macrófagos de los islotes pancreáticos alteran la función de las células β a través de la ruta de señalización dependiente del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Adicionalmente, los macrófagos intra-islote pueden fagocitar directamente gránulos secretores de las células β y alterar la secreción de insulina a través de mecanismos dependientes del contacto célula-célula. Estos mecanismos de disfunción de células β culminan en alteración de la secreción de insulina en el contexto de resistencia a la insulina inducida por obesidad, lo cual reduce la capacidad del cuerpo para utilizar glucosa y resulta en hiperglucemia.

   Los macrófagos son los leucocitos más abundantes en los ovarios y el balance entre sus fenotipos determina el medio inmunológico en el ovario. Los MRT en los ovarios juegan roles importantes en la foliculogénesis, la ovulación y la luteolisis. Adicionalmente, las células granulosas del ovario expresan receptores similares a Toll (TLR) que pueden unirse a patrones moleculares  asociados al daño (DAMP) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y secretar citoquinas quimiotácticas y pro-inflamatorias. La metainflamación subyace a la patogénesis del síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) y los macrófagos juegan un rol clave en este proceso. Los niveles del mARN de chemerina son regulados al alza en adipocitos  derivados de sujetos obesos. Los macrófagos de humanos y ratones expresan CMKLR1 (chemerin chemokine-like receptor-1), responsable del efecto quimiotático de la chemerina. En las pacientes con PCOS, la hiperandrogenemia incrementa los niveles de chemerina en los ovarios, lo cual promueve el reclutamiento de macrófagos CMKLR1⁺. Más aún, la liberación de citoquinas pro-inflamatorias por estos macrófagos puede incrementar la producción de andrógenos por las células tecales del ovario a través  de un aumento de la expresión de enzimas esteroidogénicas.  Esto genera un asa de retroalimentación positiva donde el reclutamiento de macrófagos CMKLR1⁺ y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias provocan disfunción mitocondrial, peroxidación de lípidos y estrés oxidativo en los folículos ováricos. En conjunto, estos cambios disparan apoptosis en células granulosas y atresia de folículos ováricos, lo cual provoca ciclos anovulatorios, una característica de PCOS.

   Los macrófagos testiculares desarrollan funciones tróficas en las que son requeridos para la diferenciación de las células de Leydig y también para regular la esteroidogénesis. El microambiente testicular es adecuado para los macrófagos residentes testiculares y contribuye al privilegio inmune del testículo. Los macrófagos testiculares exhiben una alta expresión de CD163 y secretan altos niveles de IL-10 y bajos niveles de TNF-α, similar a un fenotipo M2. Las células de Sertoli pueden influir en la composición del líquido intersticial testicular a través de la liberación de activina A y TGF-β que limitan la proliferación  de macrófagos y mantienen un fenotipo M2 en los macrófagos testiculares. Los andrógenos producidos por las células de Leydig modulan la liberación de TGF-β y activina A. Los macrófagos testiculares tienen relevancia en la patogénesis de la infertilidad y el hipogonadismo. La metainflamación también ha sido relacionada con la infertilidad a través de la disminución de los niveles de testosterona. La proliferación de macrófagos testiculares, la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y el reclutamiento de monocitos circulantes en los testículos y su diferenciación en macrófagos M1 tienen consecuencias adversas sobre la espermatogénesis. La disrupción del microambiente inmunoendocrino puede provocar desregulación de macrófagos testiculares, regulación a la baja de la esteroidogénesis en las células de Leydig e inhibición de la espermatogénesis. En conjunto esto culmina en hipoandrogenismo e hipogonadismo.  

   Los macrófagos están localizados en todas las zonas de la glándula adrenal y exhiben expresión de CD11c y kiM8. La evidencia experimental sugiere que los macrófagos adrenales tienen una función trófica y pueden jugar un rol en el desarrollo de la glándula adrenal. La evidencia experimental también sugiere que los macrófagos adrenales pueden estar involucrados en la regulación extra-hipofisaria de la función de la glándula adrenal a través de interacciones inmune-endocrinas intra-adrenales. Las citoquinas pro-inflamatorias, especialmente IL-1 y TNF-α influyen en la esteroidogénesis  en la corteza adrenal. Adicionalmente, las células cromafines de la médula adrenal pueden secretar neuropéptidos y quimioquinas que tienen efectos paracrinos sobre la corteza adrenal y también sobre los macrófagos.

   En la hipófisis, los macrófagos CD11b⁺F4/80⁺ están localizados en la adenohipófisis y tienen una función trófica. La densa población de macrófagos en el hipotálamo y la hipófisis representa un importante enlace entre los sistemas neural, endocrino e inmune. Los mediadores pro-inflamatorios pueden afectar la liberación de prolactina, FSH, LH, ACTH, TSH y hormona de crecimiento. Esto sugiere que el microambiente de citoquinas intra-hipófisis puede influir en la liberación de hormonas y la modulación de la función del sistema endocrino del cuerpo.

   En la glándula tiroides, los MRT derivan del saco vitelino embrionario y el hígado fetal. En condiciones fisiológicas, los MRT en la tiroides están involucrados en el recambio de coloide y ayudan a mantener la homeostasis. La evidencia experimental sugiere una relación bilateral entre células inmunes innatas y hormonas tiroideas. Las citoquinas producidas por los tirocitos influyen en el tamaño del bocio en respuesta a TSH activando o suprimiendo la actividad de los macrófagos. Por el contrario, las citoquinas producidas por los macrófagos, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TGF-β pueden afectar el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides en múltiples niveles  e influir en el estatus tiroideo del huésped en desórdenes tiroideos y no tiroideos. La evidencia experimental también sugiere que las hormonas tiroideas participan en la regulación de la maduración de los macrófagos.

   En conclusión, los macrófagos juegan roles importantes en los tejidos endocrinos del cuerpo en condiciones fisiológicas y patológicas. En las gónadas, los macrófagos están implicados en la foliculogénesis y la ovulación en los ovarios, mientras en los testículos juegan roles importantes en la espermatogénesis y la producción de testosterona. En el páncreas, la interacción macrófago-célula β influye en el inicio y severidad de la disfunción de células β y la insuficiencia de islotes pancreáticos. En la obesidad, las interacciones macrófago-adipocito están implicadas en la remodelación del tejido adiposo, resistencia a la insulina, liberación de adipoquinas y la inducción de metainflamación.

Fuente: Rehman A et al (2021). Role of macrophages in the endocrine system. Trends in Endocrinology and Metabolism 32: 238-256.

 La relación entre eritrocitos y diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) describe un grupo de desórdenes metabólicos caracterizados por hiperglucemia y defectos en la secreción de insulina y/o acción de la insulina. Factores hereditarios, obesidad, carencia de actividad física, dieta de mala calidad, estrés, urbanización, tolerancia a la glucosa alterada e hipertensión arterial puede incrementar el riesgo de diabetes. La hiperglucemia crónica en pacientes con diabetes está asociada con daño a largo plazo y disfunción de diferentes órganos, particularmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos, lo cual eventualmente resulta en diversas complicaciones diabéticas. Estas complicaciones no solo incrementan el riesgo de  morbilidad y mortalidad sino que también reducen la calidad de vida de los pacientes. A pesar de los avances en tecnología médica y la extensa investigación sobre diabetes, se mantiene una enfermedad metabólica que persiste a lo largo de la vida y es difícil de curar. Los eritrocitos o células sanguíneas rojas son las células que más consumen glucosa. En presencia de hiperglucemia de larga duración, la estructura, el metabolismo y la función de los eritrocitos inevitablemente experimentan una serie de cambios que afectan la hemoreología y la microcirculación. 

   Los eritrocitos son las células más abundantes en la sangre. Su flexibilidad permite que puedan pasar a través de los capilares libremente, transportando oxígeno a los tejidos y dióxido de carbono a los pulmones. La hemoglobina (Hb), la principal proteína transportadora de oxígeno, es la proteína más abundante en los eritrocitos. La membrana en los eritrocitos juega un rol importante en el mantenimiento de la estabilidad de la morfología y la función celular. La deformación, agregación y adhesión permiten a los eritrocitos transportar oxígeno. La forma bicóncava atípica y el pequeño volumen de los eritrocitos hacen una gran relación área de superficie/volumen que permite que el oxígeno y el dióxido de carbono entren y salgan de la célula rápidamente. Además de transportar oxígeno y dióxido de carbono, los eritrocitos también tienen funciones inmunes, como aumento de la fagocitosis, defensa contra infecciones, reconocimiento y transporte de antígenos y aclaramiento de complejos inmunes circulantes. Los eritrocitos son producidos en la médula ósea y liberados en la circulación sanguínea después de aproximadamente siete días de maduración. La producción de eritrocitos en la médula ósea ocurre con una tasa de más de 2 millones de células por segundo y es controlada por la eritropoyetina (EPO). La vida promedio de estas células es de 100-120 días y los eritrocitos envejecidos son degradados principalmente en el sistema retículoendotelial del bazo  y el hígado. La destrucción y generación de eritrocitos ayuda a mantener un balance dinámico y a mantener estable el número de eritrocitos en humanos. 

   Como componente importante de la circulación sanguínea, el eritrocito es un indicador sensible del estatus de salud del cuerpo.  Algunos parámetros del eritrocito, como la concentración de Hb, el hematocrito y la tasa de sedimentación de los eritrocitos (ESR) pueden ser medidos directamente de la sangre, mientras algunos parámetros como volumen celular medio (VCM), Hb celular media o concentración de Hb celular media solo pueden ser calculados a partir de múltiples medidas métricas. Estos parámetros reflejan el estado de los eritrocitos desde varios ángulos y pueden ser usados para explorar la morfología, estructura, función y producción de eritrocitos en el diagnóstico de algunas enfermedades. 

   La morfología normal de los eritrocitos es esencial para su supervivencia y capacidad para transportar oxígeno. En sujetos sanos, los llamados eritrocitos “en forma de bolo” considerados como las células más deformables, son los más abundantes (55%), seguidos por los discocitos (44%), los cuales son considerados células más rígidas. Las células deformadas, principalmente equinocitos y knizocitos, no exceden un valor promedio de 1%. Comparado con un control sano, el número de células deformadas no tiene diferencia significativa con diabéticos sin complicaciones vasculares. Sin embargo, en pacientes con vasculopatía hay un incremento significativo en discocitos (60%) y una disminución de células en forma de bolo. Los esferocitos son reportados en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) mientras esferocitos y equinocitos están presente en sangre periférica de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). La esferocitosis parece estar asociada con hiperglucemia, mientras los equinocitos en DMT2 pueden estar relacionados con un perfil plasmático anormal de lípidos y una concentración aumentada de lípidos peróxidos.  En un estudio reciente se reporta que con un incremento en la concentración de glucosa, el perímetro de los eritrocitos aumenta y el área de eritrocitos disminuye con el incremento de irregularidades en la membrana del eritrocito. En otro estudio, los pacientes diabetes tienen más acantocitos, formas deformadas y estomatocitos en comparación con los controles. Después de recibir tratamiento efectivo, la morfología de los eritrocitos fue restaurada a la morfología normal. Entonces, cuando el ambiente interno del cuerpo cambia, el número de eritrocitos bicóncavos disminuye y el número de eritrocitos deformado aumenta gradualmente, lo cual incrementa el riesgo de complicaciones diabéticas. 

   El volumen corpuscular medio (VCM) se refiere al volumen promedio de un eritrocito y usualmente es calculado indirectamente. Un valor alto del coeficiente de variación de VCM refleja mayor heterogeneidad del VCM, la cual usualmente es causada por perturbaciones en la maduración y degradación de eritrocitos. Incrementos en VCM y coeficiente de variación de VCM indican inconsistencias en el tamaño de los eritrocitos. En la práctica clínica, estas mediciones a menudo son combinadas para el diagnóstico diferencial de anemia. El VCM y el coeficiente  de variación se relacionan positivamente con la HbA1c y la ocurrencia de retinopatía diabética. El VCM es también un potencial factor de riesgo de enfermedad arterial periférica y está relacionado con la severidad de la enfermedad, por lo que puede ser usado como predictor de complicaciones diabéticas macrovasculares. Los valores altos de coeficiente de variación de VCM están asociados con incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular y enfermedad renal en adultos con diabetes. Los eritrocitos con alto coeficiente de variación de VCM usualmente tienen disminuida la deformidad y los niveles antioxidantes afectando el flujo sanguíneo en la microcirculación e incrementando la respuesta inflamatoria. Usualmente, el coeficiente de variación de VCM aumenta cuando la producción de eritrocitos es inefectiva (por ejemplo, deficiencia de hierro, anemia crónica y deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico) y disminuye cuando ocurre destrucción de eritrocitos (por ejemplo, hemólisis). 

   La hemorreología se enfoca primariamente en las características reológicas macroscópicas y microscópicas de la sangre y los vasos sanguíneos observando propiedades reológicas como viscosidad de la sangre, flujo sanguíneo, aglutinación, deformación y agregación de eritrocitos. Entre estas propiedades, la deformación, la agregación y la fluidez de la membrana de eritrocitos han sido relacionadas  con la diabetes y las complicaciones diabéticas.

   La deformidad es una propiedad inherente de los eritrocitos que afecta la viscosidad de la sangre. La deformación de los eritrocitos se debe a su especial forma dinámica  de la membrana celular que le permite llevar oxígeno a los tejidos y órganos a través de la microcirculación para asegurar una perfusión efectiva. La oxidación de la glucosa y la glicación de proteínas causadas por la hiperglucemia asociada a la diabetes pueden inducir varias modificaciones en las propiedades mecánicas y reológicas de los eritrocitos. Las altas concentraciones de glucosa resultan en glucosilación de la membrana del eritrocito y reducen su deformidad. La deformación de eritrocitos está disminuida en pacientes con DM y la consiguiente rigidez hace difícil que puedan pasar a través de los microvasos causando disturbios de la microcirculación. La deformidad de los eritrocitos también está disminuida en pacientes diabéticos con desórdenes del metabolismo de lípidos. La reducción de la deformidad de los eritrocitos disminuye su vida media y la agregación de eritrocitos dañados en los microvasos impide el flujo sanguíneo, lo cual eventualmente provoca hipoxia en los tejidos del cuerpo. En conjunto, estos factores incrementan la tasa de complicaciones diabéticas. 

   La agregación se refiere a la capacidad de los eritrocitos para adherirse unos con otros. El contenido total de proteínas (glucoproteínas en particular) de la membrana del eritrocito disminuye en pacientes con diabetes, mientras la actividad sialidasa aumenta, lo cual a su vez, disminuye los ácidos siálicos en la superficie del eritrocito. Como resultado, la carga negativa superficial  de la célula disminuye, y l agregación de eritrocitos aumenta. El aumento de agregación y adhesión dificulta que los eritrocitos se dispersen en células simples cuando la sangre fluye con una alta tasa de tensión. Los eritrocitos agrupados bloquean los vasos sanguíneos y causan perfusión insuficiente de los tejidos e isquemia e hipoxia que afectan seriamente el flujo sanguíneo y el transporte de oxígeno. El estrés de tensión crítico (ETC) es un parámetro clave que refleja la capacidad de agregación de los eritrocitos. En pacientes con nefropatía diabética, el ETC y la capacidad de agregación de los eritrocitos aumenta y la velocidad del flujo sanguíneo disminuye. Los pacientes con alto ETC tienen un mayor riesgo de desarrollar nefropatía diabética. Por tanto, el ETC también puede ser usado como indicador para explicar los cambios hemoreológicos en los pacientes con enfermedad microvascular diabética. La imagen microscópica de la tasa de agregación de eritrocitos en el pie diabético demuestra la formación de agregados globulares (patológicos) en plasma y suero. Por tanto, el estado de agregación de eritrocitos en plasma y suero podría ser usado como un factor de riesgo de pie diabético. 

   La fluidez de la membrana de los eritrocitos se refiere a la fluidez lateral relativa de proteínas y lípidos en la estructura de la membrana. Muchas funciones importantes de las biomembranas están relacionadas con la fluidez de la membrana, incluyendo el  metabolismo celular y la transducción de señal, esenciales para el mantenimiento de sus actividades normales. La fluidez de la membrana es una medida cuantitativa de lípidos en la membrana. Las fluctuaciones descontroladas de glucosa sanguínea y el estrés  oxidativo son comunes en pacientes con DMT1 y pueden dañar las células sanguíneas, particularmente afectan la fluidez de la membrana de los eritrocitos y causan complicaciones diabéticas. La estructura molecular de la bicapa de lípidos de los eritrocitos está alterada en pacientes con DM. La disminución de la fluidez de la membrana de los eritrocitos causada por un aumento de glucosilación no enzimática, especies reactivas de oxígeno y peroxidación de lípidos puede ser un indicador de retinopatía en pacientes con DMT1. El cambio de fluidez de los eritrocitos de pacientes diabéticos  incrementa su agregación y debilita su deformación provocando alteraciones en su metabolismo. Por tanto, el incremento en la agregación y la disminución de la deformación y fluidez causada por hiperglucemia puede provocar alta viscosidad y coagulación  sanguínea que resultan en desórdenes de la microcirculación y una importante causa de complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes.  

   La HbA1c es una de las producciones de glucosilación no enzimática y refleja el nivel promedio de glucosa sanguínea en el cuerpo en las 6-8 semanas pasadas. Clínicamente, la HbA1c usualmente es usada como un importante indicador diagnóstico de diabetes. Cuando la concentración de glucosa aumenta en la sangre, se une a la Hb en los eritrocitos. Una vez formada, la HbA1C no se descompone fácilmente. La HbA1c tiene alta afinidad por el oxígeno, por tanto, altas concentraciones de HbA1c dificulta la liberación de oxígeno a las células y reduce la función transportadora de oxígeno de los eritrocitos. Hay una correlación positiva entre HbA1c y retinopatía diabética causada por la reducida afinidad por el oxígeno de los eritrocitos. La hipoxia local también resulta en el engrosamiento de la membrana basal glomerular  e induce nefropatía diabética. Muchos estudios demuestran que las concentraciones de HbA1c están relacionadas con enfermedades macrovasculares y microvasculares. Cuando la HbA1c se combina con otros indicadores de eritrocitos, como la fluidez de la membrana, puede ser mejor indicador de retinopatía  diabética.

   La Hb fetal (HbF) es el mayor componente de Hb durante la vida intrauterina, disminuye rápidamente después del nacimiento para alcanzar una concentración de menos de 0,5% en niños normales y adultos. En comparación con la HbA, la HbF tiene menor afinidad por el 2,3-bifosfoglicerato, lo cual permite la transferencia prenatal de oxígeno de la madre al feto. Sin embargo, su fuerte unión con el oxígeno hace difícil que la oxihemoglobina F pueda disociarse del O2 y requiere una presión parcial de oxígeno mucho menor, lo cual disminuye el intercambio de oxígeno entre los vasos sanguíneos y los tejidos en el cuerpo. Generalmente, la HbF aumenta en algunas hemoglobinopatías, anemia hipoplástica, anemia perniciosa y leucemia. La HbF también aumenta en los eritrocitos de pacientes con DM. Para compensar los cambios, la HbF se une al oxígeno con una mayor afinidad y libera oxígeno en una presión parcial mucho menor. Esto mejora el estado hipóxico del cuerpo cuando disminuye la capacidad de transportar oxígeno de la HbA1c en los pacientes con diabetes.

   El contaje de eritrocitos es el número de eritrocitos por microlitro de sangre y puede ser usado para monitorear el tratamiento de desórdenes sanguíneos o medicaciones que afectan los eritrocitos. Un bajo contaje de eritrocitos indica disminución de células que transportan oxígeno en la sangre (anemia). En algunos casos, un alto contaje de eritrocitos puede indicar que el cuerpo está compensando una condición que disminuye la oxigenación en el cuerpo. En otros casos, la causa puede estar relacionada con enfermedades o drogas que alteran la producción de eritrocitos. La eritropoyesis puede ser estimulada por un incremento en la síntesis  de EPO en respuesta a la hipoxia de los tejidos (riñón, en particular). Algunos pacientes con diabetes tienen elevada la eritropoyesis  y la vida media de los eritrocitos es acortada por 13%. La hiperglucemia, el  aumento de  la ósmosis y estrés oxidativo alteran la concentración de hierro y proteínas adentro y afuera de los eritrocitos y activan la ruta de eriptosis en los pacientes con diabetes. Las principales rutas de eriptosis en los pacientes con diabetes incluyen las rutas de ión calcio, factor activador de plaquetas y caspasas, las cuales interactúan una con otra. La disminución del contaje de eritrocitos en pacientes con DMT2 está asociado con complicaciones microvasculares. En el estado inicial de la nefropatía diabética, la anemia causada por deficiencia de EPO usualmente es una manifestación clínica temprana antes de la insuficiencia renal y el contaje de eritrocitos podría  ser usado como un indicador de daño celular intersticial relacionado con nefropatía diabética antes de la disminución significativa de la función renal.

   La tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) se refiere a la velocidad de sedimentación de los eritrocitos (VSE) en la sangre y fluctúa en un rango estrecho en personas sanas, pero incrementa en muchas condiciones patológicas. La VSE y la proteína C reactiva (PCR) juegan un rol como biomarcadores inflamatorios en el monitoreo del tratamiento de la osteomielitis de pie diabético. En pacientes diabéticos, si la VSE es <30 mm/h la probabilidad  de osteomielitis es baja, pero si la VSE es >60 mm/h  y el nivel de PCR es >7,9 mlg/dl la probabilidad de osteomielitis es alta y el tratamiento debe ser considerado. Un índice de masa corporal alto está asociado con un incremento en los marcadores inflamatorios incluyendo niveles de PCR y la VSE en los pacientes con polineuropatía diabética. En pacientes con DMT2, la VSE está asociada con la severidad de la enfermedad renal diabética. Por tanto, la VSE también puede ser usada como un indicador para evaluar el progreso de los pacientes con diabetes. 

   La diabetes está asociada con metabolismo celular alterado, pero la relación entre metabolismo  alterado y el desarrollo de complicaciones diabéticas es desconocida. Los eritrocitos son importantes células consumidoras de glucosa y el transportador de glucosa GLUT1  es el mediador del transporte transmembrana de glucosa independiente de insulina basado en el gradiente de concentración en los eritrocitos. Cuando la concentración de glucosa sanguínea aumenta, más glucosa entra en el eritrocito y acelera las rutas metabólicas de glucosa. Debido a la carencia de mitocondrias, la glucólisis es la principal fuente de energía de los eritrocitos. El ATP, producto de la glucólisis, es la sustancia energética esencial para una variedad de reacciones bioquímicas en los eritrocitos y mantiene la función normal de los eritrocitos como intercambio transmembrana de iones y lípidos y la deformación de los eritrocitos. La tasa de captación de glucosa, la actividad enzimática y la producción y utilización de metabolitos y ATP están alteradas en  los eritrocitos de pacientes con diabetes. El aumento del metabolismo de la glucosa en los eritrocitos de pacientes diabéticos ayuda en el consumo del exceso de glucosa sanguínea y reduce la formación de productos finales glucosilados, además puede incrementar la producción de NADPH vía ruta de la pentosa fosfato para reducir el estrés oxidativo en los eritrocitos. Sin embargo, el exceso de glucosa en eritrocitos entra en la ruta poliol cuya la activación por la aldolasa reductasa (AR) está relacionada con la ocurrencia de complicaciones diabéticas. En la ruta poliol, la glucosa es reducida por la AR a sorbitol, el cual es oxidado a fructosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa, resultando en la acumulación de sorbitol y fructosa. La alta actividad AR y concentración de sorbitol juegan roles importantes en la patogénesis de la neuropatía diabética en pacientes con DMT2.  El óxido nítrico (NO) producido por los eritrocitos está involucrado en la deformación de la célula en la microcirculación y la disminución de la biodisponibilidad de NO en los eritrocitos provoca disminución de la deformación y aumento de la adhesión, resultando en desórdenes de la microcirculación. Estos cambios en varios metabolitos en los eritrocitos de pacientes diabéticos están involucrados en la ocurrencia de complicaciones. 

   El estrés oxidativo se refiere a un estado en el cual las funciones oxidativas y antioxidantes del cuerpo están fuera de balance. En condiciones hiperglucémicas ocurre la auto-oxidación de la glucosa, la cual es considerada el principal mecanismo para la formación de radicales libres en los eritrocitos. Los productos finales de glicación avanzada (AGE) son formados vía glicación no enzimática de proteínas y lípidos por azucares como glucosa y fructosa. Los AGE son considerados como oxidantes pre-deformidad que pueden activar varias rutas de señalización para producir  ROS. La DM a menudo es acompañada por dislipidemia y la disminución del nivel de  glutatión (GSH) en pacientes con dislipidemia es de 30% en comparación con personas normales y el nivel de peroxidación de lípidos es el doble. La hiperglucemia también reduce la capacidad antioxidante disminuyendo los niveles de antioxidantes de los tejidos como vitamina E, GSH, catalasa y SOD. Los eritrocitos son vulnerables al estrés oxidativo y la oxidación de proteínas estructurales (como proteínas del citoesqueleto y la membrana plasmática) y proteínas funcionales (como las enzimas) puede afectar la función de los eritrocitos. Por tanto, incrementar la capacidad antioxidante y mejorar la estructura y función de los eritrocitos pueden ser maneras potencialmente  efectivas para prevenir y tratar complicaciones de la DM. 

   En conclusión, los eritrocitos son las células más abundantes en la circulación sanguínea y las primeras en percibir los cambios en la composición del plasma. Los eritrocitos son células únicas porque pierden todos los organelos cuando maduran, solamente conservan algunas rutas metabólicas para obtener energía y reducir el consumo de energía para funciones claves. Esto hace que los eritrocitos sean altamente sensibles a cualquier desorden. Los desórdenes del metabolismo de la glucosa en los pacientes con diabetes afectan profundamente la estructura morfológica y las funciones fisiológicas  de los eritrocitos y resultan en insuficiente perfusión de la microcirculación, hipoxia y estrés oxidativo que promueven la ocurrencia de complicaciones diabéticas y reducen la calidad de vida de los pacientes diabéticos. La hiperglucemia de larga duración, un indicador de DM, afecta la estructura y función de los eritrocitos. Dado el importante rol de los eritrocitos en el desarrollo patológico de complicaciones diabéticas, la correspondiente detección de indicadores de los eritrocitos también se correlaciona con la ocurrencia y progresión de estas complicaciones y, por tanto, puede proporcionar una valiosa referencia para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la DM y sus complicaciones.  

Fuente: Wang Y et al (2021). The relationship between erythrocytes and diabetes mellitus. Journal of Diabetes Research Article ID 6656062. 

 

Irisina como regulador metabólico

La irisina fue descubierta por Boström et al en 2012 e identificada como una mioquina disparada por el ejercicio, que presumiblemente es clivada de la porción extracelular de la fibronectina 5 que contiene un dominio tipo III (FNDC5)  por una proteasa desconocida. La irisina posteriormente se dirige al tejido adiposo donde puede inducir la transición de tejido adiposo blanco (TAB) a tejido adiposo marrón (TAM) y regular el gasto de energía. Los estudios recientes demuestran que la irisina no solamente es una mioquina sino también una adipoquina, con importantes funciones autocrinas y paracrinas. La carencia de irisina está asociada con una pobre respuesta de marronización del TAB, alteraciones del metabolismo glucosa/lípidos y disminución de la masa ósea en ratones. Otros estudios demuestran que la irisina también juega un potencial rol en el metabolismo óseo, incluyendo mejoramiento de la osteoblastogénesis y aumento de masa ósea y densidad mineral ósea (MO) en muchas condiciones fisiológicas y patológicas. La relevancia de la irisina en humanos ha sido demostrada y  la reciente identificación del receptor de irisina (integrina αV/β5) en osteocitos facilita nuevas investigaciones entre irisina y salud ósea. Sin embargo, hay controversia con relación a los niveles fisiológicos y los efectos biológicos de la irisina.

   El ejercicio físico ha sido utilizado como una herramienta efectiva en la prevención y manejo de obesidad, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico, y sus complicaciones. La mayoría de las mioquinas son expresadas por la contracción muscular y median los efectos beneficiosos del ejercicio sobre el metabolismo. La irisina es una de estas mioquinas. Ejercicio induce la activación transcripcional del gen que codifica al coactivador γ del receptor activado por proliferador de peroxisoma-1α (PGC1α) y, por consiguiente, incrementa su expresión en músculo esquelético humano. El PGC1α incrementa la termogénesis en el TAM regulando la biogénesis mitocondrial y aumentando la producción de UCP-1, el biomarcador del TAM. La activación del PGC1α estimula la expresión de FNDC5. La FNDC5 es una proteína de membrana expresada en el cerebro y el músculo esquelético que es clivada por una(s) proteasa(s) desconocida(s) después del ejercicio y se libera una proteína (irisina) que consiste en la mayor  parte del dominio III de la fibronectina.  Los niveles circulantes de irisina aumentan en individuos con actividades inducidas por el ejercicio y progresivamente disminuyen en individuos menos activos y sedentarios. El ejercicio de larga duración incrementa significativamente los niveles de expresión de PGC1α y FNDC5 en músculo esquelético en animales alimentados con dieta rica en grasas y dieta normal en comparación con los controles sedentarios. En humanos, el nivel de irisina en suero aumenta significativamente con el entrenamiento, lo cual está asociado con una reducción del tejido adiposo visceral abdominal y  la masa grasa corporal. Un estudio prospectivo y clínico controlado demostró que el ejercicio de resistencia de baja intensidad incrementa significativamente la irisina circulante en adultos mayores. Sin embargo, la irisina circulante está asociada con adiposidad, tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en personas de mediana edad. Estos resultados implican que la edad del individuo es importante para los cambios en los niveles circulantes de irisina. Otros dos estudios en humanos reportan un significativo incremento en la concentración de irisina con el ejercicio de alta intensidad. 12 semanas de ejercicio aeróbico o aeróbico combinado con ejercicio de resistencia resultan en un incremento en los niveles de irisina en suero, aunque el ejercicio de resistencia por sí mismo  es capaz de promover la expresión de irisina. A pesar de los datos que apoyan la correlación entre FNDC5/irisina y ejercicio, numerosos estudios tienen hallazgos   contradictorios y opuestos a los resultados previos en animales y humanos. Es de hacer notar que el ejercicio físico mejora la calidad de vida y reduce la incidencia de varios desórdenes a través de varias rutas moleculares y mioquinas, pero FNDC5/irisina no es el único factor involucrado en este proceso. Varios genes son activados en el músculo esquelético por el ejercicio, lo cual puede contribuir a mejorar la salud.

   El tejido adiposo es altamente complejo y heterogéneo, con muchos roles fisiológicos y patológicos. TAB y TAM son dos tejidos adiposos típicos derivados de linajes diferentes y funciones inversas. La principal función del TAB es almacenar energía en forma de triglicéridos, mientras el TAM puede disipar energía como calor a través del desacoplamiento de la respiración mitocondrial. En años recientes, se ha descrito un tercer tipo de células termogénicas, llamadas adipocitos beige, con capacidad para incrementar la termogénesis. Los inducibles adipocitos beige son distintos de los clásicos adipocito marrones, pero exhiben varias características bioquímicas comunes como incrementar la expresión del gen UCP1 y la capacidad para disipar energía a través de una respuesta termogénica. La UCP1 existe en la endomembrana mitocondrial y desacopla el transporte de electrones de la producción de ATP. Muchas hormonas y citoquinas pueden promover el metabolismo de lípidos e incrementar el gasto de energía a través de mecanismos autocrinos o endocrinos. Entre ellas, la irisina es una adipomioquina que incrementa el gasto de energía y regula la termogénesis. La irisina y su precursor FNDC5 juegan un rol en la marronización del TAB y la activación de genes termogénicos. Además de la irisina, la hormona paratiroidea (PTH) es también un efectivo mediador transcripcional para regular el programa termogénico en adipocitos blancos o marrones. Más aún, la PTH tiene varios efectos metabólicos que parecen opuestos a los de la irisina.  En particular, un hallazgo pre-clínico reciente sugiere la existencia de una interrelación entre PTH y metabolismo de irisina. 

   Aunque está demostrado que la irsina juega un rol esencial en la inducción de la marronización del TAB y la regulación del gasto de energía en estudios en animales, la función de la irisina en humanos aún no está completamente dilucidada. Los estudios sobre la función de FNDC5/irisina en humanos son escasos y se mantiene la controversia si los resultados acerca de la marronización obtenidos en modelos de roedores pueden ser extrapolados a los humanos. Varias razones pueden, al menos en parte, explicar esta controversia. (1) El efecto marronizante de la irisina en humanos se observa solamente después de la formación de adipocitos maduros, lo cual puede explicar al menos parcialmente los reportes conflictivos de los efectos de la irisina sobre los adipocitos humanos. (2) La irisina puede ejercer efectos diferenciales dependiendo de localización/tipo del tejido adiposo. Los adipocitos derivados de diferentes células progenitoras exhiben distintos patrones de expresión de genes y pueden responder de diversas maneras a la irisina. (3) El programa de genes termogénicos inducido por la irisina es mediado por una ruta de señalización a través de la integrina αVβ5. La expresión de este receptor puede diferir en los distintos tipos de adipocitos y, por tanto, las respuestas a la irisina pueden ser diferentes.

   El potencial efecto protector de la irisina contra las enfermedades relacionadas con la obesidad puede ser parcialmente atribuido a sus propiedades anti-inflamatorias a través de la activación de varias rutas de señalización. La irisina cambia marcadamente la actividad de los macrófagos, mejorando su capacidad para la fagocitosis y reduciendo la intensificación de procesos conectados con la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por otra parte, la irisina puede atenuar directamente el proceso inflamatorio suprimiendo la expresión de citoquinas pro-inflamatorias.  La infiltración de macrófagos en el TAB está asociada con la obesidad causando un cambio fenotípico en estas células de un estado anti-inflamatorio M2 a un estado pro-inflamatorio M1. La irisina puede revertir este proceso estimulando la polarización de macrófagos de los tipos M1 a M2. Adicionalmente, la irisina reduce la expresión de TNF-α, Il-6, MCP1α y MIP1α, mientras aumenta la expresión de IL-10 en tejido adiposo visceral y subcutáneo en humanos. Además de adipocitos y macrófagos, la irisina también está involucrada en efectos anti-inflamatorios de otros tejidos y órganos.

   La FNDC5 es una proteína transmembrana que incluye un péptido señal, dos dominios fibronectina y un dominio hidrofóbico insertado en la membrana celular.  En humanos, se han identificado tres variantes del gen FNDC5 distribuidas con diferentes niveles de expresión en varios tejidos incluyendo corazón, cerebro, hígado, músculos esqueléticos, páncreas y ovarios. Actualmente, la mayoría de estudios ponen relativamente más atención a la irisina, mientras ignoran el rol importante de su precursor FNDC5 en la regulación del metabolismo energético. Sin embargo, la literatura disponible claramente indica la participación de FNDC5 en el mantenimiento de la homeostasis metabólica del cuerpo bajo diferentes condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. La desregulación de FNDC5 puede provocar un desbalance en el metabolismo sistémico y eventualmente resultar en el inicio de desórdenes metabólicos. Varios estudios describen incrementos en los niveles de FNDC5 en tejido muscular de ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas. Otros estudios demuestran que la sobre expresión de FNDC5 en ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas incrementa el gasto de energía, atenúa la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, y activa la lipólisis en tejido adiposo. Adicionalmente, un grupo de investigadores reporta una correlación positiva entre la expresión de FNDC5 y la citoquina anti-inflamatoria IL-10 y una correlación negativa con los niveles de TNF-α. La deficiencia de FNDC5 exacerba, mientras la sobre expresión de FNDC5 previene, la hiperlipemia inducida por dieta rica en grasas, la acumulación de lípidos en el hígado, la oxidación de ácidos grasos y la autofagia en el hígado a través de la ruta AMPK/mTOR. Además, la FNDC5 atenúa la hipertrofia cardíaca inducida por obesidad  a través de la inactivación de la inflamación cardíaca asociada a JAK2/STAT3 y el estrés oxidativo.

   En humanos, el gen FNDC5  tiene tres variantes que se distinguen por el péptido señal y los aminoácidos del C-terminal. El transcripto 1 representa la variante más larga, produce una proteína FNDC5 truncada en el codón ATG en el exón 3 y el péptido irisina carece de los primeros 44 aminoácidos de la FNDC5. Los transcriptos 2 y 3 inician la translación a partir de un  codón atípico ATA y tienen menor eficiencia translacional en comparación con el codón inicial ATG típico.

   En conclusión, aunque los estudios sobre las funciones fisiológicas y los niveles circulantes en humanos son controversiales, la irisina ha sido investigada por su potencial terapéutico para el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas  a través de la marronización del TAB. Los estudios también demuestran que la irisina está involucrada en otros efectos beneficiosos para la salud inducibles por el ejercicio como mejoramiento del consumo de energía, utilización de la glucosa y resistencia a la insulina. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a estos beneficios no están claros. La irisina se une directamente a receptores integrina αV/β5 para promover la supervivencia de osteocitos y la inducción de un programa termogénico en el tejido adiposo. Este ha sido un hallazgo importante para entender los mecanismos moleculares que subyacen al rol beneficioso de la irisina en varias condiciones fisiológicas y enfermedades. Sin embargo, como los receptores integrina son ampliamente expresados en varias superficies celulares in vivo, existe la posibilidad que otros receptores específicos para irisina puedan regular su actividad.

Fuente: Li H et al (2021). The effect of irisin as a metabolic regulator and its therapeutic potential for obesity. International Journal of Endocrinology Article ID 6572342.

 

Microbiota intestinal y respuesta del hueso a la PTH

El término “microbioma” se refiere a la colección de microorganismos, sus genomas y sus interacciones en un determinado ambiente. Las superficies expuestas del cuerpo están colonizadas con 100 trillones de bacterias, hongos y virus, creando un ecosistema diverso conocido como el microbioma humano. El tracto gastrointestinal presenta el mayor número de estos microorganismos, los cuales regulan la nutrición, el metabolismo y la función del sistema inmune en los humanos. La colonización microbiana del tracto gastrointestinal comienza en el nacimiento hasta alcanzar una comunidad taxonómica diversa en la adultez. Los microbios intestinales florecen en un ambiente que es rico en nutrientes y confieren efectos beneficiosos al huésped mejorando la extracción de energía de los alimentos, la exclusión de bacterias patógenas y la estimulación del desarrollo de los tejidos. Las bacterias de la luz intestinal también tienen una influencia beneficiosa en la homeostasis tisular en el intestino aumentando la proliferación y supervivencia tisular y reforzando la función de barrera. Estas observaciones demuestran que hay una asociación activa y dinámica entre los microbios que residen en el intestino y las células del huésped.

   La transmisión materna es el determinante clave de la composición de la microbiota intestinal en recién nacidos. En los niños, la microbiota intestinal alcanza una composición similar a la del adulto aproximadamente a los tres años de edad, a través de la transmisión materna y la cohabitación cercana. Este fenómeno es conocido como herencia microbiana. A los tres años de edad, la microbiota intestinal se vuelve resistente a la colonización por nuevos microorganismos. Una vez adquirida, la mayoría de las cepas son retenidas en un individuo por décadas. En adultos, las modificaciones de larga duración de la microbiota intestinal requieren cambios significativos en la dieta, cambios en el estatus de salud del huésped,  manipulaciones extensas como el tratamiento de larga duración con antibióticos o trasplantes de heces. La composición de la microbiota intestinal tiene profundos efectos sobre el estatus inmune del huésped e impacta el desarrollo y/o progresión de enfermedades inflamatorias. En este contexto, numerosos estudios han demostrado diferencias en la microbiota intestinal de pacientes con o sin una condición inflamatoria determinada, aunque no está claro si la disbiosis observada es una causa o una consecuencia de la enfermedad subyacente.

   La microbiota intestinal modula respuestas inmunes sistémicas. Por ejemplo, los microbios residentes en el intestino tienen una robusta influencia sobre la emergencia y/o el mantenimiento de células T CD4+. Otros ejemplos son los efectos de bacterias específicas sobre la emergencia de células  Th17 y el impacto de los Bacteroides fragilis en la diferenciación de células Treg. Las anormalidades en la composición de la microbiota intestinal (disbiosis) son suficientes para agravar patologías intestinales relacionadas con el sistema inmune como la enfermedad inflamatoria intestinal.

   Otra actividad clave de la microbiota intestinal es la producción de metabolitos que son capaces de viajar a órganos distantes y ejercer importantes efectos biológicos. Los derivados indol están entre los primeros metabolitos bacterianos descritos que influyen en la inmunidad intestinal. Por ejemplo, el 4-etilfenol sulfato, un metabolito producido por saprófitos intestinales, regula conductas humanas y ha sido implicado en el autismo. El factor de crecimiento  similar a insulina 1 (IGF-1), producido predominantemente en el hígado en respuesta a la ingesta de alimentos y regulado por microbios y productos microbianos, fue el primer metabolito identificado como un vínculo en el eje intestino-hueso. Otra molécula reguladora del hueso es el sulfuro de hidrogeno (H₂S), un transmisor gaseoso generado por células gastrointestinales y por bacterias residentes en el intestino. La microbiota intestinal aporta una porción sustancial de los niveles sanguíneos de H₂S. El H₂S, a su vez, puede modificar la composición de la microbiota intestinal. El H₂S ha sido implicado en la enfermedad intestinal inflamatoria y otras condiciones gastrointestinales patológicas. El H₂S estimula la formación de hueso y el desarrollo postnatal del esqueleto. Sin embargo, la familia de metabolitos producidos por las bacterias intestinales que ha recibido la mayor atención por su capacidad para llegar a órganos distantes e inducir potentes efectos reguladores son los ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Estos metabolitos emergieron como poderosos  controladores de células inmunes y, más recientemente, son reconocidos como reguladores de la resorción ósea y la formación de hueso.

   Los estudios en humanos y animales han implicado a la microbiota intestinal como regulador de la densidad mineral ósea en salud y enfermedad. Por ejemplo, un estudio con humanos describe una correlación entre diversidad de la microbiota intestinal y osteoporosis, mientras otro estudio demuestra que los sujetos con alta densidad mineral  ósea tienen pocos Bacteroidetes y  abundantes Firmicutes. La microbiota intestinal también es relevante para la respuesta del esqueleto a condiciones patológicas. Por ejemplo, la presencia de microbiota intestinal es requerida por la deficiencia de estrógenos y glucocorticoides para causar pérdida de hueso. Es también conocido que el tratamiento con antibióticos incrementa la densidad mineral ósea en ratones, mientras la  recolonización bacteriana después del tratamiento con antibióticos causa pérdida de hueso. El mecanismo por el cual los antibióticos incrementan la densidad mineral ósea incluye una disminución de IGF-1 en suero que reduce la formación de hueso e incrementa la resorción ósea debido a la activación de células inmunes por la microbiota intestinal y su posterior migración a la médula ósea.

   La hormona paratiroidea (PTH) juega un rol regulador clave en el metabolismo del calcio, defendiendo al organismo contra la hipocalcemia. La PTH actúa a través de la movilización de los depósitos de calcio del esqueleto por estimulación de la diferenciación de osteoclastos y, por consiguiente, promoviendo la resorción ósea. La excesiva producción crónica de PTH es causa de enfermedades del esqueleto y extra-esqueléticas. El hiperparatiroidismo primario y secundario es minimizado por la infusión continua de PTH (cPTH). Por el contrario, cuando la PTH es administrada diariamente, un régimen conocido PTH intermitente (iPTH), la hormona estimula marcadamente la formación de hueso trabecular y cortical. Aunque esta actividad formadora de hueso es antagonizada, en parte, por la estimulación de la resorción ósea, el efecto neto de la iPTH es el mejoramiento de la microarquitectura ósea y un incremento en la fuerza del hueso. Como resultado, inyecciones diarias de un fragmento activo de la PTH humana, conocido como teriparatide, disminuye el riesgo de fracturas en humanos y es una modalidad de tratamiento aprobada por la FDA para la osteoporosis postmenopáusica.

   La PTH actúa por unión al receptor PTH-PTHrP (PPR), el cual es expresado en células del estroma, osteoblastos, osteocitos y células T. Un mecanismo clave por el cual la PTH estimula la resorción ósea es la inducción de RANKL por los osteocitos. La PTH promueve la formación de hueso incrementando el número de osteoblastos. Esto se lleva a cabo a través de activación de células del linaje osteoblástico, el incremento en la proliferación y diferenciación de osteoblastos, la atenuación de la apoptosis de osteoblastos y el incremento de la señal del PPR en osteocitos. Las contribuciones relativas de cada uno de estos mecanismos en la actividad anabólica  de la PTH aún son controversiales.

   En años recientes emergió una conexión entre el sistema inmune y la actividad de la PTH en el esqueleto, revelando que las células T son requeridas para el mecanismo de acción de la cPTH en el hueso. Estudios adicionales revelaron que el hiperparatiroidismo primario en humanos y la infusión de cPTH en ratones promueven la diferenciación de células T CD4+ en células Th17 a través de una ruta dependiente de TNF, expandiendo el tamaño del pool de células Th17 en la médula ósea. Las células Th17 son un linaje de células pro-osteoclastogénicas de células CD4+  definidas por su capacidad para producir interleuquina (IL)-17. Las células TH17 inducen la osteoclastogénesis secretando IL-17, RANKL, TNF, IL-1 e IL-6. La IL-17 se une al receptor IL-17R y estimula la liberación de RANKL por osteoblastos y osteocitos. La IL-17 tiene un rol crítico en la pérdida de hueso inducida por la cPTH y actúa sobre los osteocitos para que liberen RANKL cuando son estimulados por PTH. Esta hipótesis concuerda con los reportes que indican que la cPTH induce la producción de RANKL por los osteocitos y la pérdida de hueso.

   En el ratón, las células TH17 son producidas predominantemente en la lámina  propia intestinal, donde su desarrollo es influenciado por la presencia de bacterias segmentadas filamentosas (BSF), las cuales forman esporas e inducen la diferenciación de células Th17. Varios patógenos que causan infección como Candida albicans y Citrobacter rodentium también expanden las células TH17 en intestino de ratón. En ratones sanos, los cuales tienen saprófitos pero carecen de una carga significativa de patógenos, las BSF son requeridas para la expansión intestinal de células Th17.  En humanos, aproximadamente 20 especies de bacterias saprófitas similares a BSF causan la expansión intestinal de células Th17. Entre ellas están: Bifidobacterium adolescentis, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella, Enterococcus faecalis y Acinetobacter baumanii.

   La PTH causa la expansión de células TH17 en el intestino delgado, estimulando su diferenciación de una manera dependiente de la presencia de BSF. Sin embargo, las BSF requieren la estimulación concomitante de elementos adicionales de la microbiota intestinal. Un mecanismo clave por el cual la PTH expande las células Th17 intestinales está relacionado con su capacidad para estimular la producción del factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) y para expandir las células T que producen TNF (TNF⁺ TCells) a través de un mecanismo mediado por componentes bacterianos como lipopolisacáridos (LPS) y flagelina. Las células Th17 expresan el receptor de esfingosina 1 fosfato (S1PR) y salen del tejido linfoide intestinal cuando son atraídas por la S1P circulante. Una vez en la circulación, las células TH17 actúan en sitios periféricos distantes (pulmones, riñones, articulaciones) con inflamación. La cPTH provoca la migración de células Th17 intestinales a la médula ósea, donde liberan IL-17 y causan pérdida de hueso. Los mecanismos responsables de la migración de células Th17 a la médula ósea son complejos e involucran al TNF. La primera etapa crítica es la capacidad de la cPTH para expandir las células TNF⁺T. Las células TNF⁺T también residen en el tejido linfoide intestinal y expresan S1PR1 y entran en la circulación sistémica atraídas por la S1P circulante. Las células TNF⁺T también expresan el receptor de quimioquinas CXCR3 que se une a CXCL9, CXCL10 y CXCL11, las cuales son ligandos expresados por varias células de la médula ósea, incluyendo células del estroma y monocitos. Una vez en la  circulación sistémica, las células TNF⁺T de origen intestinal alcanzan la médula ósea gracias al gradiente CXCR3/CXCL9/10/11, causando la expansión del pool de células TNF⁺T de la médula ósea y un  incremento en los niveles de TNF en la médula ósea. El TNF regula al alza la expresión de CCL20 por las células del estroma de la médula ósea. La CCL20 es el ligando para el receptor de quimioquina CCR6, el cual es expresado por las células Th17. Entonces, la regulación al alza de CCL20 manejada por el TNF causa la entrada de células Th17 en la médula ósea.  

   La iPTH incrementa marcadamente el volumen y la fuerza del hueso debido a una estimulación de la formación de hueso. La iPTH induce la proliferación y diferenciación de osteoblastos y atenúa la apoptosis de osteoblastos. Estas acciones de la PTH se deben a la capacidad de las células T para activar la señal Wnt en osteoblastos. La iPTH activa la señal Wnt a través de múltiples mecanismos,  incluyendo el bloqueo de la producción de osteocitos por la esclerostina, inhibidora de WNT, y la disminución de la producción de osteoblastos por el inhibidor de Wnt, Dkk1. Adicionalmente, el tratamiento con teriparatide e iPTH activa la señal Wnt induciendo la producción de Wnt10b, un ligando Wnt osteogénico secretado por las células T. Por otra parte, los efectos anabólicos de la iPTH en el hueso cortical son completamente independientes de  células T, debido al hecho que las células T no tienen contacto con la superficie periosteal y tienen limitada capacidad para comunicarse con los osteocitos. La iPTH causa un incremento en el número de células T reguladoras (Treg) en la médula ósea en humanos y ratones, las cuales son requeridas por la iPTH para ejercer su  actividad anabólica en el hueso. Las células Treg son supresoras de las células T CD4+ que juegan un rol esencial en el mantenimiento de la tolerancia inmune.  Por otra parte, la represión de células T CD8+ por las células Treg promueve la unión del complejo  NFAT1/2 y SMAD3 a la región promotora de Wnt10b que estimula la expresión del gen Wnt10b en las células T CD8+. El efecto regulador de la iPTH sobre la producción de Wnt10b ha sido confirmado en humanos.

   Las células Treg son importantes reguladores del remodelado óseo. Las células Treg residen preferencialmente en la superficie endosteal del hueso donde regulan la formación de osteoclastos, bloquean la resorción ósea y  previenen la pérdida de hueso inducida por ovariectomía. Adicionalmente, las células Treg son reconocidas como mediadoras de la actividad anabólica en el hueso del probiótico Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). La diferenciación de células T CD4+ en células Treg es inducida por AGCC. Muchas especies bacterianas de la microbiota intestinal de animales y humanos pueden digerir carbohidratos para generar los AGCC butirato, propionato y acetato. Esto sugiere que la generación de AGCC por la microbiota intestinal puede promover la diferenciación de células Treg en la médula ósea, lo cual es clave para la actividad anabólica de la iPTH en el hueso. Esta hipótesis ha sido validada en un estudio reciente que demuestra que la producción de cantidades permisivas de butirato por la microbiota intestinal es requerida por la iPTH para inducir anabolismo óseo en ratones. Este estudio demuestra claramente que la iPTH no induce  anabolismo óseo en ausencia de la microbiota intestinal. El butirato estimula la diferenciación de células Treg a través de múltiples mecanismos, incluyendo efectos independientes de receptor y activación de células dendríticas mediada por receptor. El receptor de butirato GPR43 juega un rol clave en el mecanismo por el cual el butirato potencia la actividad de la iPTH. Sin embargo, es importante señalar que cuando el butirato circula en concentraciones 2 o 3 veces por arriba del nivel fisiológico, como en el caso de ratones tratados con probióticos, este AGCC puede regular al alza directamente la diferenciación de células Treg, mientras que cuando el butirato circula en dosis fisiológicas, requiere estímulos adicionales como el tratamiento con iPTH para inducir la expansión de células Treg. Entonces, los niveles fisiológicos de butirato ejercen la función permisiva para la inducción de la expansión de células Treg por la iPTH.

   En conclusión, la PTH es una hormona calciotrópica crítica para el desarrollo del esqueleto. La microbiota intestinal juega un rol clave en las actividades de la PTH en el esqueleto. La PTH estimula la formación de hueso e induce anabolismo óseo a través de la ruta de señalización Treg/Wnt10b/Wnt. Las células T CD8+ de la médula ósea responden a la PTH y al AGCC butirato liberando Wnt10b. Más aún, la PTH y el butirato incrementan la producción de Wnt10b por las células T CD8+ a través de la expansión del pool de células Treg. La ingesta de alimentos interrumpe la secreción de PTH, causando que el patrón de liberación de PTH cambie de continuo  a intermitente. Solamente cuando la PTH es producida intermitentemente ejerce una actividad anabólica neta en el hueso. Esta actividad involucra a las células Treg y al Wnt10b. La generación de AGCC por la microbiota intestinal es un evento relacionado con la ingesta de alimentos y los AGCC actúan concertadamente con la liberación intermitente de PTH para la expansión del pool de células Treg y la estimulación de la formación de hueso.

Fuente: Pacifici R (2021). Rol of gut microbiota in the skeletal response to PTH. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 106: 636-645.

 

Neurotensina y regulación del peso corporal

La neurotensina (NT) es un pequeño péptido de 13 aminoácidos que ejerce un gran impacto sobre la fisiología. La señal NT está implicada en  la percepción del dolor, el sistema recompensa, la enfermedad psiquiátrica, el sueño, la contracción muscular, la presión sanguínea, la termorregulación y, más recientemente, el peso corporal. La función varía con la localización de la señal NT. Los reportes recientes demuestran mecanismos NT sitio-específicos que median diversos aspectos de la fisiología. Esta función parcelada de la NT proporciona elementos en el control del peso corporal, principalmente porque la NT en la periferia puede promover la ganancia de peso, pero la señal NT central favorece la pérdida de peso.

   Aunque la NT fue aislada originalmente a partir de cerebro de bovino, los primeros trabajos se enfocaron en sus acciones periféricas, donde puede ser hipotensora e inductora de la contracción de músculo liso incluyendo la motilidad intestinal. La mayor parte de la NT periférica es producida por la glándula adrenal y una población de células enteroendocrinas. Estas fuentes proporcionan el gran pool de NT circulante que tiene acceso a múltiples tejidos. La corta vida media de la NT en la circulación, aproximadamente 30 segundos en roedores, ha hecho difícil estudiar su rol como señal endocrina. Sin embargo, la grasa ingerida en la dieta causa una rápida y transitoria elevación en el plasma de NT liberada por las células enteroendocrinas. La NT promueve la absorción intraluminal de grasa, lo cual puede explicar porque los ratones NT “knockout” tienen reducida la captación de lípidos y están protegidos del desarrollo de   obesidad inducida por dieta. El sistema NT periférico coordina directamente el estatus energético y, en el plasma,  la NT aumenta rápidamente después de la ingesta de alimentos, pero horas más tarde usualmente regresa a los niveles basales.

   Dado que la NT coordina la ingesta de grasa de la dieta y la absorción intestinal de lípidos, los cambios en la dieta pueden afectar la función de la NT periférica y el peso corporal. La pérdida de la función de la NT por mutaciones ha sido descrita en pacientes con anorexia nervosa, un desorden que se caracteriza por alimentación auto-restringida y bajo peso corporal. La reducida NT periférica puede limitar la absorción de grasa que sumada a la restricción calórica auto-impuesta reduce el peso corporal. Alternativamente, la NT periférica puede interactuar con las dietas ricas en grasas para potenciar la absorción de grasa, la ganancia de peso y las secuelas metabólicas asociadas. La elevación de NT plasmática se correlaciona con el riesgo de desarrollar obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad hepática y cardiovascular relacionada con la obesidad, apoyando la interpretación que la NT periférica promueve la ganancia de peso. Por otra parte, los individuos obesos sometidos a cirugía bariátrica y pérdida de peso exhiben elevaciones en los niveles circulantes e intestinales de NT. Una posible explicación es que la producción de NT se eleva para compensar la mala absorción de lípidos inducida por la cirugía bariátrica. Dado que las dietas recomendadas post-cirugía son bajas en grasas, la elevación plasmática de NT puede no ser suficiente para aumentar la acumulación de grasa. Un efecto colateral del incremento plasmático de NT es aumentar el transporte de NT a través de la barrera hematoencefálica, incrementando sus niveles en las regiones del hipotálamo que regulan el balance energético. Mientras la NT en el intestino favorece la absorción de grasas y la ganancia de peso, en el cerebro la NT actúa reduciendo la ingesta de alimentos  e incrementando conductas de actividad física que favorecen la pérdida de peso corporal. Por tanto, es posible que la elevación plasmática de NT después de la cirugía bariátrica permita el acceso de NT al cerebro para invocar conductas mediadas centralmente que favorecen la pérdida de peso. La elevación plasmática de NT también ha sido reportada en individuos no obesos con cáncer de mama y colon, sugiriendo que los niveles de NT no solamente reflejan adiposidad o predisposición para ganancia de peso.

   La elevada NT plasmática puede acceder a algunas regiones cerebrales adyacentes a la barrera hematoencefálica que contribuyen a la saciedad, pero no a sitios cerebrales profundos ricos en receptores de NT e implicados en la supresión de la ingesta de alimentos. La mayor parte de la NT que actúa centralmente es producida en el cerebro y tiene acciones como neuropéptido en la transmisión nerviosa. La evidencia acumulada apoya que algunas, pero no todas, las neuronas NT y sus blancos que expresan receptor de NT restringen la ingesta de alimentos mientras promueven la actividad y el gasto de energía. Grandes dosis de NT administrada periféricamente y el péptido estructuralmente relacionado xenina atenúan transitoriamente la ingesta de alimentos en roedores hambrientos y en ayuno. La brevedad del efecto anoréxico puede ser atribuido a la corta vida media de los péptidos NT y xenina en la circulación. Comparativamente, el tratamiento sistémico con una forma más estable de NT produce una robusta reducción de la ingesta de alimentos de larga duración. Sin embargo, el tratamiento con NT o xenina por vía intracerebroventricular (ICV) también atenúa la actividad locomotora y promueve la conducta de reposo, contrarrestando el efecto anoréxico y la posible pérdida de peso. Estos efectos hipolocomotores son ejercidos por acción directa de la NT en el núcleo accumbens (NAc), donde la NT disminuye la actividad locomotora mediada por psicoestimulantes. Adicionalmente, la NT administrada ICV causa otros efectos que no son necesarios para modular el peso corporal como disminución de la presión sanguínea y la temperatura corporal.

   La administración farmacológica de NT en regiones cerebrales específicas sugiere que hay circuitos NT para modular funciones discretas y solo algunos están dedicados a la ingesta de alimentos y las conductas de actividad que afectan el peso corporal. Por ejemplo, la inyección de NT en la región periacueductal gris provoca analgesia, pero no altera la ingesta de alimentos. Por el contrario, la inyección de NT en el área tegmental ventral (ATV) o la sustancia nigra (SN) disminuye la ingesta de alimentos. La NT también ejerce efectos sitio-específicos sobre la actividad locomotora: la administración de NT en el ATV y el hipocampo incrementa la locomoción mientras la NT en el NAc disminuye la actividad locomotora y la respuesta psicoestimulante sin influir  sobre la ingesta de alimentos. VTA, SN, NAc e hipocampo son parte del sistema límbico, donde la dopamina modifica las recompensas emocionales y naturales (alimentos). Estos datos apoyan la noción que al menos algunos efectos anoréxicos mediados por NT ocurren por alteración de la señal dopamina. La NT también actúa en regiones hipotalámicas   específicas involucradas en la homeostasis de energía. Por ejemplo, el subgrupo de neuronas en el núcleo arqueado del hipotálamo que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y NT influye en el peso corporal, aunque el rol de la NT en estas neuronas es aún desconocido. La NT también activa directamente neuronas del núcleo arqueado que son parte del sistema melanocortina y algunas de las cuales tienen efecto anoréxico dependiente de la señal melanocortina. La NT actúa sobre otros centros homeostáticos, incluyendo el hipotálamo ventromedial, el núcleo paraventricular del hipotálamo o el núcleo del tracto solitario que también disminuyen la ingesta de alimentos. Los datos de los estudios recientes sugieren que la NT central no es requerida para el control de la alimentación, aunque es suficiente para modificarla. La distribución de las neuronas NT apoya esta noción pues se localizan principalmente en regiones cerebrales relacionadas con el sistema límbico que modulan la alimentación  más que en los núcleos hipotalámicos críticos para la homeostasis (núcleo arcuato, hipotálamo ventromedial, hipotálamo dorsomedial).

   Las neuronas NT del hipotálamo lateral (HL) son un grupo específico de todas las neuronas del HL que se proyectan ampliamente a través del cerebro y expresan NT y ácido γ-aminobutírico (GABA). Algunas neuronas NT del HL también expresan la forma larga del receptor de leptina y son vitales para la regulación del peso corporal mediada por leptina. La lesión de las neuronas NT del HL promueve la adiposidad, mientras la activación de las neuronas NT del HL suprime la ingesta de alimentos y promueve alerta, actividad física y gasto de energía que favorecen la pérdida de peso. Estos efectos ocurren, en parte, vía regulación de neuronas dopamina del ATV mediada por NT, pero las proyecciones a otros sitios también pueden contribuir a la alimentación regulada por NT.

   El cerebro recibe múltiples señales de la periferia relacionadas con el estatus energético, incluyendo niveles de glucosa y señales hormonales de energía suficiente (leptina, péptido similar a glucagón-1 (GLP1)) y deficiencia de energía (ghrelina). Mientras la ghrelina, la insulina y los niveles de glucosa no actúan directamente sobre las neuronas que expresan NT, hay evidencia que la hormona anoréxica leptina modula el sistema NT central. La leptina incrementa la expresión  de NT y el sitio de interacción entre la leptina y la NT es el hipotálamo lateral, donde un subgrupo de neuronas NT expresan la forma larga del receptor de leptina y son activadas por leptina. Específicamente, la leptina activa neuronas NT del HL que se proyectan y modulan la actividad de neuronas orexina y dopamina para alterar la alimentación y la actividad física. Actualmente, el HL parece ser el único sitio de interacción entre neuronas NT y leptina.

   La NT actúa a través de la unión a tres receptores: receptor neurotensina 1 (NTR1), -2 (NTR2) y -3 (NTR3/sortilina). NTR1 y NTR2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) y la unión de la NT altera el acoplamiento entre Gα y β-arrestina para cambiar la señal intracelular y la actividad neuronal. El NTR3/sortilina no es GPCR sino un receptor transmembrana que juega un rol en la salida de proteínas intracelulares. Las tres isoformas de NTR se encuentran en el cerebro, pero difieren en afinidad de unión a  NT, estructura y distribución, lo cual sugiere que contribuyen a diferentes aspectos de la fisiología mediada por NT. Aunque el NTR3/sortilina puede contribuir a  la analgesia mediada por NT y otras funciones, no está relacionado con el control del peso corporal. En la periferia, hay también algunos NTR que juegan un rol en la motilidad intestinal y posiblemente en el balance energético.

   El NTR1 es el receptor de alta afinidad para NT y también se une a xenina. El NTR1 es expresado en la membrana plasmática de un subgrupo de neuronas cerebrales adultas. Es la única isoforma de NTR que ha sido explícitamente relacionada con el balance energético y el peso corporal, aunque también media otras funciones como desarrollo neonatal, analgesia, recompensa y cardiorespiración. El NTR1 es generalmente aceptado como la isoforma NTR que modula la alimentación. El análisis  estructural del NTR1 sugiere que este GPCR puede acoplarse con Gα_q/11, Gα_i/o, Gα_s y β-arrestinas. Consistente con la señal GPCR general, el acoplamiento del NTR1 determina el efecto intracelular de la NT. El acoplamiento Gα_q incrementa la actividad de la inositol fosfatasa que aumenta el calcio intracelular y la activación de la proteína quinasa C. Por el contrario, el acoplamiento Gα_i/o puede reducir el nivel de cAMP mientras las β-arrestinas guían la internalización del receptor. Los datos farmacológicos apoyan un rol del NTR1 en la regulación de conductas que afectan el peso corporal. Los agonistas NTR1 suprimen la alimentación, pero los antagonistas NTR1 bloquean los efectos anoréxicos y locomotores de la NT en roedores adultos. Sin embargo, la NT central o sistémica o los agonistas NTR1 también producen una peligrosa hipotermia y vasodepresión. El NTR1 es expresado por algunas neuronas dopamina del ATV y la SN, donde es acoplado a Gα_q/11. La NT puede activar directamente neuronas dopamina que expresan NTR1 y promover su liberación  al NAc, donde la dopamina modula la alimentación, el movimiento y el peso corporal. Dado que las neuronas NT del HL se proyectan y modulan neuronas dopamina del ATV, estos datos apoyan un circuito neuronas NT del  hipotálamo lateral-NTR1: dopamina del ATV en la regulación del peso corporal.

   El NTR2 tiene menor afinidad por la NT que el NTR1, pero es más ampliamente expresado en el cerebro. El NTR2 es expresado en regiones que contribuyen a la alimentación, el movimiento y el peso corporal como hipocampo, hipotálamo, núcleo del lecho de la estría terminal y ATV. Sin embargo, el NTR2 es expresado predominantemente en astrocitos más que en neuronas. Los astrocitos son importantes moduladores de la alimentación, el metabolismo y el peso corporal, lo cual aumenta la posibilidad que los astrocitos que expresan NTR2 puedan contribuir a estos procesos. En el área preóptica, el NTR2 induce hipotermia a través de las acciones colectivas de los astrocitos que expresan NTR2 y las neuronas adyacentes que expresan NTR2. Se especula que las diferencias  en las concentraciones de NT en las regiones cerebrales pueden producir  respuestas fisiológicas opuestas a través de los NTR. Por ejemplo, una baja concentración de NT incrementa la señal excitadora en el ATV vía NTR1, mientras una alta concentración de NT reduce la señal excitadora vía mecanismo dependiente de NTR2.

   En conclusión, el péptido NT está implicado en una diversidad de procesos incluyendo analgesia, termorregulación, recompensa, alerta, presión sanguínea y modulación del peso corporal. La NT ejerce efectos opuestos sobre el peso corporal a través de su rol en la absorción de grasa en el intestino y el efecto anoréxico en el cerebro. Las nuevas técnicas sugieren que, aún en el cerebro, no todos los circuitos NT ejercen la misma función. Las alteraciones en NT han sido descritas en individuos con obesidad o desórdenes de la alimentación, sugiriendo que la alteración de la señal NT puede contribuir a disturbios del peso corporal.

Fuente: Ramirez-Virella J, Leininger GM (2021). The role of central neurotensin in regulating feeding and body weight. Endocrinology 162: 1-14.