Hormona de crecimiento, IGF-1 y microbiota intestinal

El eje GH/IGF-1 juega un rol vital en la regulación  del crecimiento, el metabolismo y la homeostasis intestinal. La hormona de crecimiento (GH) es conocida por promover el crecimiento óseo con efectos anabólico sobre otros órganos (como los intestinos), efectos catabólicos sobre el tejido adiposo y potentes acciones diabetógenas. Numerosos estudios en humanos y modelos animales han demostrado que los niveles fisiológicos de GH mantienen la integridad intestinal (por ejemplo, disminuyendo la permeabilidad intestinal y la translocación bacteriana) y mejoran la función intestinal (por ejemplo, la absorción de nutrientes y la función inmune). En estos efectos, la GH actúa sinérgicamente con el –o independientemente del- factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) como se observa en el crecimiento óseo, el metabolismo y la homeostasis intestinal. La comunidad microbiana intestinal, también conocida como microbiota intestinal,   comprende trillones de microbios (bacterias, virus y hongos) que residen en el tracto gastrointestinal (GI) con la mayoría concentrada en ileum terminal y colon. La comunidad microbiana y su genoma, el cual es estimado que excede 500 veces al potencial del genoma humano, son conocidos como el microbioma intestinal. Dada la gran diversidad en la comunidad microbiana y su material genético asociado, el microbioma intestinal ha sido implicado en el sistema inmune del huésped, el sistema endocrino, el sistema nervioso, el metabolismo, el crecimiento y la homeostasis intestinal. Más aún, los productos microbianos, incluyendo ácidos grasos de cadena corta (SCFA), aminoácidos ramificados, dopamina, serotonina, vitaminas (principalmente vitamina K) y otros componentes bacterianos influyen en el huésped y sus sistema endocrino.

   La conexión entre bacterias y crecimiento del  huésped ha sido establecida en múltiples  estudios. Varios estudios reportan que los microbios comensales en el intestino pueden mejorar el crecimiento lineal y la ganancia de peso del huésped. Por ejemplo, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium y Escherichia coli promueven el crecimiento, incrementan la ganancia de peso, previenen la colonización de patógenos  e inhiben la disminución de masa muscular. Más aun, ciertos microbios han sido asociados con obesidad en ratones y humanos. La alimentación con formula láctea, incrementando la riqueza microbiana (número de poblaciones bacterianas) y la proporcionalidad de las poblaciones bacterianas en el microbioma intestinal infantil, ha sido asociada con incremento en el riesgo de ganancia de peso y obesidad.

   Múltiples estudios demuestran que el microbioma intestinal impacta el crecimiento del hueso cortical (formación y resorción). Los microbios intestinales y sus productos, como SCFA, regulan la producción de hormonas asociadas con la salud ósea, incluyendo esteroides sexuales, vitamina D y serotonina. Otro mecanismo por el cual los microbios pueden alterar la formación y resorción de hueso es a través del sistema  inmune. Algunos investigadores proponen un eje intestino-hígado-hueso, sugiriendo que ciertos microbios induce un fenotipo inflamatorio en el intestino, el cual suprime la formación de hueso y aumenta la resorción ósea a través de cambios en el hígado. Los microbios y los SCFA pueden regular el crecimiento óseo alterando los niveles plasmáticos y óseos de IGF-1.

   La disbiosis microbiana, o  carencia de diversidad en la comunidad microbiana intestinal, está implicada en varias enfermedades metabólicas e intestinales que causan insuficiencia secundaria del crecimiento. La inmadurez microbiana o un retardo en el desarrollo esperado de la comunidad microbiana, han sido asociados con enfermedades metabólicas que resultan en restricción del crecimiento. Los niños con desnutrición presentan baja estatura, dificultad para ganar peso aun después de la restauración de nutrientes y alteración de la microbiota intestinal (por ejemplo, disbiosis, inmadurez y niveles alterados de SCFA). Las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn en niños) están asociadas con restricción del crecimiento y un patrón microbiano único, incluyendo disminución de número y diversidad.  La anorexia nervosa también está asociada con  inmadurez microbiana y alteraciones en Firmicutes, Bacteroidetes y proteobacterias. Más aún, el desarrollo alterado de la riqueza y diversidad microbiana y la producción  de SCFA está asociado con obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2.

   Las enfermedades asociadas con disbiosis e inmadurez microbiana también resultan en disminución de la señal GH/IGF-1. La anorexia nervosa, la IBD y diabetes tipo 1 son ejemplos de estados de resistencia a GH debidos a restricción de nutrientes o un fenotipo inflamatorio en el hígado. En particular, la inflamación intestinal incrementa el nivel de TNF-α en el hígado, el cual inhibe la ruta STAT5b del receptor de GH (GHR). Más aún, la inflamación intestinal (como se observa en pacientes con colitis ulcerativa) no solo resulta en resistencia a GH en el hígado sino también localmente en el intestino. Por otra parte, la obesidad ha sido asociada con disminución de los niveles de GH e IGF-1. Colectivamente, estas enfermedades implican una relación entre la microbiota intestinal y el eje GH/IGF-1.

   La GH influye directamente en el crecimiento de varios órganos, incluyendo intestinos y huesos. La GH también estimula la producción de IGF-1, un potente factor de crecimiento que trabaja de manera sinérgica con la GH en el mantenimiento del crecimiento y el metabolismo. Muchos factores regulan a la GH, incluyendo hormonas y factores  externos (como el ayuno, los ácidos grasos libres, el ejercicio y el sueño). En términos de regulación endocrina, la secreción es promovida por  hormona liberadora de GH (GHRH),  ghrelina y leptina, mientras es inhibida por IGF-1 y la secreción hipotalámica de somatostatina. Ghrelina y somatostatina son secretadas por el hipotálamo y el tracto gastrointestinal (estómago e intestinos/páncreas, respectivamente). La leptina, como la ghrelina y la somatostatina, también ejerce un efecto sobre el hipotálamo, pero la leptina es producida principalmente en el tejido adiposo con una pequeña cantida producida en el estómago. Estas tres hormonas no solo regulan la secreción de GH sino que también tienen roles en la regulación del apetito, la función intestinal, el crecimiento óseo y han sido relacionadas con la microbiota intestinal.

   La ghrelina, un péptido acilado de 28 aminoácidos, es conocida por su rol en la estimulación del apetito, el metabolismo y la función intestinal. La ghrelina incrementa la adipogénesis, inhibe la secreción de insulina y regula la gluconeogénesis, la motilidad intestinal y la formación de hueso. La ghrelina también estimula la producción de GH. El receptor de secretagogo de GH (GHSR), un receptor acoplado  a proteína G al cual se une la ghrelina, fue descubierto en 1997 por su rol en la promoción de la secreción de GH. La ghrelina y el GHSR están asociados con la microbiota intestinal. Estudios recientes demuestran que ciertos microbios y metabolitos microbianos, como los SCFA, pueden alterar los niveles de ghrelina. En ratas, la ghrelina se correlaciona positivamente con Bacteroidetes y Prevotella y  se correlaciona negativamente con Bifidobacterium y Lactobacillus. En el intestino, los comensales Lactobacillus y Bifidobacterium han sido asociados con producción de SCFA, los cuales disminuyen los niveles de ghrelina en humanos y modelos animales y atenúan al GHSR-1α.  

   La leptina es otro péptido involucrado en la regulación del apetito, la adipogenésis, el metabolismo y la formacio0n de hueso. La inhibición de leptina, vía secreción de somatostatina en el hipotálamo a través de neuropéptido Y, provoca la supresión de la secreción de GH. Los individuos con deficiencia de GH y los individuos con anorexia nervosa tienen disminución de los niveles circulantes de leptina. El microbioma intestinal altera los niveles de leptina en el huésped. La leptina ha sido asociada positivamente con la presencia de Bifidobacterium y Lactobacillum en la microbiota intestinal y se correlaciona negativamente con la presencia de Clostridium, Bacteoidetes y Prevotella, en oposición a los efectos de la ghrelina. Otro potencial mediador entre la microbiota intestinal y la leptina parece ser SCFA con hallazgos contradictorios entre los estudios in vitro (relación directa) y los estudios in vivo (relación inversa). Otro estudio sugiere que la leptina también puede influir en la microbiota intestinal de manera independiente de la dieta. Este estudio demuestra que la leptina se une a su receptor en las células de Paneth, lo cual podría incrementar la producción de péptidos antimicrobianos e influir en la comunidad microbiana.

   La somatostatina, descubierta en 1973, tiene una función compleja en hipotálamo e intestino. A partir de la prosomatostatina, por “splicing” alternativo,  se obtienen dos isoformas de somatostatina, un péptido de 14 aminoácidos y un péptido de 28 aminoácidos. La somatostatina 14 es secretada principalmente por el hipotálamo e inhibe la secreción de GH  y hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la hipófisis. La somatostatina 28 es secretada por las células δ en el páncreas y las células D en el intestino delgado y ha sido implicada en la inhibición de la secreción de  insulina, glucagón, secretina, gastrina y otras hormonas. La somatostatina derivada del intestino previene la secreción de ácido gástrico, enlentece la motilidad intestinal y altera los niveles de ácidos biliares. Relativamente pocos estudios han enfocado la relación directa entre somatostatina y microbiota intestinal. En un modelo in vitro de colon, la comunidad microbiana metaboliza somatostatina y su análogo octreotide. En efecto la somatostatina es rápidamente metabolizada en el intestino por la comunidad microbiana con degradación completa a los cinco minutos. 

   Varios estudios han demostrado que los ratones libres de gérmenes tienen bajos niveles de IGF-1 y/o expresión de GHR. Más aún, los ratones libres de gérmenes con desnutrición crónica representan un estado de resistencia a la GH consistente con los hallazgos en humanos. Por el contrario, la colonización de la comunidad microbiana intestinal en ratones libres de gérmenes ha sido asociada con incremento en el crecimiento y los niveles de IGF-1. Estos estudios demuestran que la presencia de microbiota intestinal se correlaciona positivamente con los niveles de GH e IGF-1 para influir en el crecimiento y desarrollo del huésped.

   Varios estudios sugieren la posibilidad que el impacto de la microbiota intestinal sobre el eje GH/IGF-1 sea mediado específicamente a través de ciertos microbios como Lactobacillus. En uno de estos estudios, la adición de un microbio comensal (Lactobacillus plantarum o Acetobacter pomorum) en Drosophila juvenil incrementó factores de crecimiento comparables a la señal GH/IGF-1 en mamíferos. En pollos, sometidos a estrés térmico, la administración de L. plantarum resulta en mayor peso corporal, mejoría de la altura de las vellosidades intestinales e incremento de los niveles de los transcriptos Ghr e Igf1 en el hígado. Un coctel de probióticos (Lactobacillus, Pediococcus, Bifidobacterium y Enterococcus) también resulta en incremento de los niveles de mARN Igf1 en el hígado y un mayor crecimiento en pollos.

   Otros potenciales mediadores del impacto microbiano sobre el eje GH/IGF-1son los productos microbianos. Dado que Lactobacillus parece ser uno de los microbios claves en la alteración de los niveles de IGF-1 y los miembros de este género son conocidos productores de SCFA, no es sorprendente que el acetato, el propionato y el butirato alteren los niveles de GH e IGF-1. Los SCFA inhiben directamente la producción de GH a través de la ruta cAMP/PKA/CREB. El propionato parece tener un efecto inhibidor más potente que el acetato y el butirato  sobre la producción de GH.

   Otra frontera excitante en el entendimiento de la interacción entre la microbiota intestinal y el eje GH/IGF-1 es el tema de los miméticos microbianos. En este contexto, insulina y péptidos similares a IGF-1(VILP) han sido descubiertos en virus. Específicamente, insulina/VILP han sido descubiertos en cuatro virus diferentes de la familia Iridoviradae, los cuales existen en el viroma del intestino humano. La secuencia primaria de aminoácidos de los VILP es significativamente similar con la de la insulina y el IGF-1. Los VILP se unen al receptor de IGF-1 humano (con mayor afinidad que la insulina humana) y al receptor de insulina para ejercer acciones similares a  las de la insulina y el IGF-1, como incrementar la captación de glucosa y activar la fosforilación de AKT y ERK. Los estudios in vivo e in vitro demuestran que los VILP pueden estimular la proliferación celular y pueden actuar como mitógenos. Estos hallazgos demuestran la relación directa entre la microbiota intestinal y la señal insulina e IGF-1.

   En el año 2018, algunos estudios examinaron la asociación entre el IGF-1 y la microbiota intestinal en humanos. Uno de esos estudios comparó la microbiota intestinal humana y los parámetros inflamatorios (incluyendo IGF-1) entre jóvenes sanos y adultos mayores. En este estudio, el IGF-1 es significativamente diferente entre jóvenes y adultos y se correlaciona positivamente con  Bacteroidetes, Tenericutes y Leptospirae. El IGF-1 endocrino y local  tiene un efecto promotor sobre células epiteliales y enteroendocrinas. El IGF-1 también ha sido asociado con la maduración y diferenciación de células inmunes en el intestino. Estos hallazgos sugieren que el IGF-1 influye en la presencia de ciertos microbios en la microbiota intestinal.

   Varias funciones metabólicas de la microbiota intestinal están asociadas con la GH, incluyendo la producción de acetato y butirato, la biosíntesis de folato y la biosíntesis de heme B. Los hallazgos de los estudios con ratones sugieren que la GH influye en la composición y el desarrollo de la microbiota intestinal. En varios estudios, la acción de la GH disminuye Lactobacillus e incrementa Lachnospiraceae. La GH tiene varios roles en el ambiente intestinal, estimula la proliferación de enterocitos y  colonocitos y promueve la diferenciación de “stem cells” intestinales en células de Paneth y células enteroendocrinas. La GH también inhibe la translocación bacteriana, disminuye la permeabilidad intestinal. Todos estos cambios, a su vez, influyen en el ambiente anaeróbico y el pH de la luz intestinal, potencialmente creando un nicho para ciertas bacterias (Lactobacillus y otros productores de SCFA). Por otra parte, la GH ha sido asociada con respuesta inmune, producción de mucina  y engrosamiento muscular en el intestino. Adicionalmente, algunos estudios proponen un eje hígado-microbiota intestinal, un eje músculo-microbiota intestinal y un eje tejido adiposo-microbiota intestinal, todos estos tejidos son influenciados por el eje GH/IGF-1.

   La dieta es una consideración adicional en la relación entre el eje GH/IGF-1 y la microbiota intestinal. La nutrición no solo altera el eje GH/IGF-1, también se correlaciona con cambios marcados en la microbiota intestinal relacionados con  abundancia, riqueza, diversidad, madurez microbianas y en los niveles de metabolitos (SCFA, aminoácidos de cadena ramificada, amonio y neurotransmisores). Varias hipótesis han sido propuestas sobre cómo la dieta puede afectar esta relación bidireccional: (1) la dieta cambia la composición de la microbiota intestinal y los niveles de metabolitos microbianos, lo cual a su vez modula hormonas asociadas con el eje GH/IGF-1; (2) la dieta (por ejemplo, baja en proteínas y ácidos grasos libres) afecta los niveles de GH, IGF-1, ghrelina y leptina, lo cual a su vez influye en la composición de la microbiota intestinal; (3) la nutrición independientemente altera la microbiota intestinal y el eje GH/IGF-1, potenciando el impacto sobre ambos.

   En conclusión, la evidencia reciente sugiere una relación entre el eje GH/IGF-1 y la microbiota intestinal. Varios estudios indican un rol de la microbiota intestinal sobre los niveles de GH e IGF-1. Este rol puede ser mediado directamente a través de su producción de SCFA  y miméticos microbianos como somatostatina y VILP o indirectamente a través de su impacto sobre hormonas que modulan a la GH, el ambiente intestinal y el sistema inmune. La evidencia emergente también señala un rol del eje GH/IGF-1sobre la microbiota intestinal, potencialmente mediado por su impacto sobre el sistema inmune, el metabolismo y el ambiente intestinal. GH e IGF-1 han sido asociados con la presencia de ciertos  microbios, los cuales podrían alterar la madurez y la función metabólica de la comunidad microbiana. Las anormalidades en la acción de GH y la disbiosis microbiana  (o una carencia de diversidad) en el intestino han sido implicadas en restricción del crecimiento, desórdenes metabólicos (como desnutrición crónica, anorexia nervosa, obesidad y diabetes) y disfunción intestinal (como enfermedad de Crohn y cáncer de colon).

Fuente: Jensen EA et al (2020). Crosstalk between the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis and the gut microbiome: a new frontier for microbial endocrinology. Growth Hormone & IGF Research 53-54: 101333.