Efectos cardioprotectores de GLP1

La enfermedad cardiovascular (ECV) es uno de los más serios problemas relacionados con la salud en pacientes con diabetes tipo2, especialmente en los países occidentales. La investigación básica y clínica sobre cómo prevenir el inicio y la progresión de ECV en pacientes con diabetes tipo 2 ha sido una tarea urgente por décadas. El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) es una de las dos incretinas que son responsables de ≥50% de la secreción postprandial de insulina y ha sido intensamente investigado desde la perspectiva de la ECV debido a sus beneficios cardiovasculares en estudios pre-clínicos. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP)-4 y los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1R) son dos de las principales terapias basadas en GLP-1 que son ampliamente usadas clínicamente y que han ganado mucha atención por sus posibles beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Las investigaciones recientes demuestran que algunos agonistas del GLP-1R incluyendo liraglutide, semaglutide y dulaglutide reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con diabetes tipo 2 que tienen una historia de ECV o múltiples factores de riesgo de ECV. Por otra parte, las investigaciones hasta el presente no han demostrado que los inhibidores de la DDP-4, alogliptin, sitagliptin y linagliptin tengan beneficios sobre eventos cardiovasculares adversos. Aunque los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas del GLP-1R ejercen varios efectos biológicos a través de la activación de la señal GLP-1R,  la diferencia en los  resultados de las investigaciones es actualmente motivo de varios estudios.

   En respuesta a la ingesta de comida, el GLP-1 es liberado por el intestino como una hormona de 30 aminoácidos [GLP-1(7-36a)]. La degradación de GLP-1(7-36a) es rápidamente catalizada por la DPP-4, produciendo el metabolito no insulinotrópico GLP-1 (9-36a). El GLP-1 (7-36a) también es clivado por la endopeptidasa neutra 24.11 (NEP24.11) para formar el péptido no insulinotrópico GLP-1(28-36a). El agonista de GLP-1R liraglutide, el cual es resistente a la degradación por DPP-4, pero no por NEP24.11, reduce la ruptura cardiaca y el tamaño del infarto, y mejora el gasto cardiaco en ratones con infarto de miocardio agudo. El inhibidor de DPP-4, sitagliptin, y la deleción genética de Dpp-4 reducen la mortalidad después de infarto de miocardio, y mejoran la recuperación funcional después de un daño por isquemia-reperfusión ex vivo. Estos resultados inicialmente sugirieron que el incremento de la activación del IGF-1R por GLP-1 (7-36a) provoca efectos cardioprotectores. Sin embargo, una serie de evidencias sugieren ahora  que el GLP-1 ejerce acciones cardioprotectoras a través de rutas dependientes e independientes de GLP-1R. Un estudio en ratones encontró que el GLP-1 (7-36a) incrementa la presión del ventrículo  izquierdo después de lesión por isquemia-reperfusión en ratones normales, pero no en ratones con deficiencia de GLP-1R, mientras el GLP-1 (9-36a) aumenta significativamente la presión del ventrículo izquierdo después de lesión por isquemia-reperfusión en ambos tipos de animales. Las acciones cardioprotectoras del GLP-1 (9-36a) fueron bloqueadas por exendin (9-39) aunque fueron preservadas en los ratones con deficiencia de GLP-1R, sugiriendo que el GLP-1 (9-36a), o su metabolito, interactúa con un receptor aún no identificado diferente del GLP-1R para ejercer sus efectos cardioprotectores. Aunque la hipótesis del receptor dual para la acción cardioprotectora del GLP-1 y sus metabolitos ha sido discutida, los mecanismos moleculares aún no están claros.

   Un estudio reciente proporciona resultados que explican como el GLP-1 puede ejercer sus efectos cardioprotectores de una manera independiente de GLP-1R. Los investigadores encontraron que un metabolito de GLP-1 generado por la NEP24.11, GLP1 (28-36a), reduce el tamaño del infarto del miocardio, previene la disfunción cardiaca y protege las células vasculares coronarias del daño por estrés oxidativo en modelos in vivo e in vitro de lesión por isquemia-reperfusión. Este riguroso estudio demuestra que el GLP-1 (28-36a) entra en las células endoteliales de  arteria coronaria a través de micropinocitosis y se une a la proteína α mitocondrial trifuncional (MTPα)  desviando la utilización de sustrato del metabolismo oxidativo de ácidos grasos hacia la glucólisis y la oxidación de la glucosa para incrementar la producción de ATP. El incremento intracelular de ATP modula al sensor de ATP, adenil ciclasa soluble (sAC), produciendo cAMP y activando la proteína quinasa A (PKA) para ejercer citoprotección contra el daño oxidativo. Los efectos cardioprotectores del GLP-1 (28-36a) se pierden en los ratones con deficiencia de sAC, pero son comparables en ratones normales y ratones con deficiencia de GLP-1R, confirmando su independencia del GLP-1R. Con estos hallazgos, surgieron varias preguntas incluyendo su relevancia en la prevención del inicio y la progresión de ECV por agonistas GLP-1R en pacientes con diabetes tipo 2.

   Aunque los agonistas GLP-1R basados en el GLP-1 humano (por ejemplo, liraglutide, semaglutide y dulaglutide) que han mostrado efectos cardioprotectores son susceptibles a la degradación por NEP24.11, todavía no se sabe si los productos de la degradación pueden unirse a la MTPα y desviar la utilización de sustrato. Por otra parte, los agonistas GLP-1R basados en la exendin-4 (por ejemplo, exenatide y lixisenatide) que no han mostrado efectos cardioprotectores, son resistentes a la degradación por NEP24.11.  Aunque la exendin (9-39) puede bloquear los efectos  cardioprotectores del GLP-1 (9-36a), se desconoce si también puede bloquear los efectos cardioprotectores del GLP-1 (28-36a). Tampoco se conoce si  los agonistas GLP-1R basados en exendin-4 pueden unirse a la MTPα y desviar la utilización de sustrato. En vista que los niveles plasmáticos de GLP-1 (28-36a) no han sido investigados intensamente, sería de interés determinar si los niveles de GLP-1 (28-36a) que pueden ser activados por la administración de inhibidores de la DPP4, son suficientes para ejercer efectos cardioprotectores en la diabetes. Asimismo, se requiere determinar si el GLP-1 (28-36a) puede ser utilizado como una nueva terapia anti-ECV con menos efectos adversos que los asociados con los agonistas GLP-1R (por ejemplo, elevada frecuencia cardiaca).

   Los hallazgos sobre el GLP-1 (28-36a) arrojan luces sobre los efectos del GLP-1 en otros tipos de tejidos y células. Los estudios previos demostraron  los beneficios del GLP-1 y algunos agonistas GLP-1R sobre la enfermedad de hígado graso no alcohólico en ratones y humanos aunque el hígado carece de la expresión del GLP-1R convencional. Es posible que metabolitos del GLP-1 y ciertos agonistas GLP-1R interactúen con la MTPα, la cual es un regulador crítico de la β-oxidación de ácidos grasos y está íntimamente relacionada con la patogénesis del hígado graso no alcohólico. Los efectos del GLP-1 independientes del GLP-1R pueden también ser importantes en células y tejidos que expresan GLP-1R, incluyendo las células β pancreáticas. Es posible que la unión de MTPα con metabolitos de GLP-1 y potencialmente con agonistas GLP-1R pueda contribuir al mejoramiento de la función mitocondrial, la cual es  crítica para la secreción de insulina inducida por glucosa. Sobre la base de los hallazgos actuales, los diversos efectos del GLP-1 y las drogas basadas en GLP-1 en la diabetes necesitan ser reconsiderados para tomar en cuenta las contribuciones de las acciones dependientes e independientes de GLP-1R.

   En conclusión, el GLP-1 (7-35a) es liberado por el intestino después de la ingesta de una comida y rápidamente es degradado en la circulación sanguínea por la DPP-4, produciendo el metabolito no insulinotrópico GLP-1 (9-36a). El GLP-1 (7-36a), por acción de la NEP24.11, genera otro metabolito no insulinotrópico, GLP-1 (28-36a), el cual ejerce efectos cardioprotectores de una manera independiente de GLP-1R. El GLP-1 (28-36a) entra a las células endoteliales de las arterias  coronarias a través  de macopinocitosis y se une a la MTPα, desviando la utilización de sustratos para incrementar la producción de ATP y también modula a la sAC, y, por tanto,  produciendo cAMP y activando a la PKA para ejercer citoprotección contra el daño oxidativo.

Fuente: Yabe D (2020). Cardioprotective effects of GLP-1 (28-36a): a degraded metabolite or GLP-1´s better half?  Journal of Diabetes Investigation 11: 1422-1424.