Glucocorticoides y esteroidogénesis testicular

La experiencia clínica así como muchos estudios experimentales proporcionan evidencia que el exceso de glucocorticoides (GC), administrados o inducidos por el estrés, impacta la función testicular y por consiguiente la fertilidad masculina. En muchas situaciones, el estrés inhibe las funciones reproductivas. Estas acciones son mediadas por receptores glucocorticoides (GR). Los GR nucleares están presentes en casi todas las células del cuerpo, incluyendo receptores en cada nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). Adicionalmente, las acciones rápidas no genómicas de los GC también deben ser consideradas. La mayor parte de los datos experimentales han sido obtenidos en roedores, pero los resultados son de importancia también para la medicina humana pues los GC son usados terapéuticamente y pueden afectar considerablemente la fertilidad masculina.

   Las principales maneras que utilizan los GC para afectar y regular la función testicular pueden ser resumidas en: (1) Afectan la síntesis y liberación de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y hormona luteinizante (LH) a través de GR en neuronas hipotalámicas e hipofisarias, respectivamente. (2) Influyen en el número de receptores de LH en la membrana de las células de Leydig a través de GR locales. (3) Afectan la expresión y función de las enzimas esteroidogénicas en los testículos. (4) Regulan el acceso in situ de GC a sus células blanco en los testículos. (5) Promueven la apoptosis de las células de Leydig. 

   La esteroidogénesis testicular es gobernada por el eje HHG, mientras el balance de GH es mantenido por  el eje hipotálamo-hipófisis- adrenal (HHA). En ambos casos, la regulación tiene lugar  a través de asas de retroalimentación negativa y positiva y gracias a los GR en cada nivel. Las moléculas de señalización del eje HHG son capaces de modular la señal GC y al mismo tiempo a las hormonas del eje HHA. Los GC, pero también otras hormonas del estrés, influyen en el eje HHG.

   El tratamiento con GC en humanos provoca la inhibición de la secreción de LH inducida por GnRH. La evidencia indirecta de la inhibición mediada por GR de la secreción hipofisaria de LH  por GC demuestra que el antagonista de GR, RU486, atenúa la disminución aguda de LH circulante en ratas estresadas. La expresión de GR en las células gonadotropas de las hipófisis  fue confirmada con el hallazgo que  el tratamiento con GC reduce la expresión de LHβ inducida por GnRH.

   El reciente descubrimiento de las kisspeptinas (Kp) hipotalámicas y su antagonista parcial hormona inhibidora de gonadotropinas GnIH/péptido relacionado con RF amida 3 (RFRP-3) revela los sitios comunes en los ejes HHG y HHA. Estos péptidos difieren en su localización hipotalámica y regulan la secreción de GnRH de manera diferente: las Kp  estimulan directamente la síntesis y liberación de GnRH, mientras RFRP-3 actúa en hipotálamo e hipófisis suprimiendo la síntesis y liberación de GnRH y gonadotropinas, respectivamente. La expresión y la actividad de Kp y RFRP-3 aumentan y disminuyen con el estrés, respectivamente, confirmando el rol de las hormonas inducidas por el estrés, particularmente los GC. Por otra parte, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), el cual es el factor que maneja el eje HHA, es otro potente inhibidor de la secreción de GnRH y puede influir en la señal de las KP sobre las neuronas hipotalámicas.

   El receptor para GnIH es el receptor acoplado a proteína G 147 (GPR147), el cual inhibe la señal del cAMP. La GnIH  puede inhibir la síntesis y liberación  de gonadotropinas disminuyendo la actividad de las neuronas GnRH y también inhibiendo directamente la actividad de las células gonadotropas en la hipófisis. Por tanto, GnIH y GPR147 suprimen centralmente la secreción testicular de testosterona y la espermatogénesis actuando sobre el eje HHG. GnIH y GPR147 también son expresados en los testículos de  mamíferos y posiblemente actúan de una manera autocrina/paracrina para suprimir la secreción de testosterona y la espermatogénesis. La expresión de GnIH también es regulada por la melatonina, el estrés y el ambiente social en los mamíferos.

   La estimulación por LH de la esteroidogénesis testicular es mediada por receptores (LHR) acoplados a proteína G. En ratas hipofisectomizadas, el tratamiento con dexametasona o corticosterona provoca disminución del contenido testicular del receptor LH/hCG (gonadotropina coriónica humana). Algunos animales recibieron concomitantemente FSH para prevenir la disminución de las funciones testiculares inducida por la hipofisectomía. La pregunta que surgió de este estudio y todavía se mantiene abierta es si el efecto fue causado por la supresión mediada por GR de la expresión de LHR.

   El efecto de los GC sobre la esteroidogénesis testicular ha sido explorado en numerosos estudios. La disminución de la producción de testosterona después del tratamiento con GC fue una de las primeras observaciones. Posteriormente, algunos estudios compararon el efecto inhibidor de los GC sobre otros precursores esteroides en la biosíntesis de testosterona, los  cuales disminuyen en el  orden de androstenediona (80% de disminución) a 17α-hidroxiprogesterona (57%), con un menor efecto sobre la producción de progesterona (27%) y ningún efecto sobre la producción de pregnenolona. Los estudios en ratas demostraron definitivamente el efecto inhibidor de los GC sobre dos enzimas de la biosíntesis de testosterona, 3β y 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

   Los efectos de los GC sobre  la actividad enzimática y la expresión de los genes que codifican las enzimas de la biosíntesis de andrógenos  han sido estudiados en progenitores de células de Leydig de ratas de 21 días de edad, las cuales difieren de las células de Leydig adultas en varios aspectos. La actividad de tres enzimas mitocondriales de la biosíntesis de andrógenos, propiamente, la enzima que rompe la cadena lateral del colesterol, la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17α-hidroxilasa/20-liasa más una enzima que metaboliza andrógenos, la 5α-reductasa, fueron medidas con su expresión de proteína. También fue medida la expresión de la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR) que es la responsable del transporte de colesterol a través de la membrana mitocondrial interna. Generalmente, los GC disminuyen la actividad y expresión de las enzimas, aunque de manera diferente que en las células adultas. Los efectos fueron inhibidos por el antagonista de GR, mifepristone (RU486), confirmando la mediación del GR.

   En ratones, el estrés disminuye rápidamente la producción de testosterona. Los niveles de LH no son afectados 6 horas después del  estrés en contraste con la rápida disminución de testosterona 30 minutos después del estrés, acompañada con una disminución de cAMP intracelular. La reducción de testosterona es revertida por el RU486, lo cual sugiere un mecanismo no genómico a través de receptores de GC localizados en la membrana celular.

   La concentración de GC y su acceso a los tejidos blanco es controlada por la actividad de la enzima microsomal 11β-hidroesteroide deshidrogenasa (11β-HSD) que cataliza la oxidoreducción (interconversión) de cortisol a su metabolito cortisona, biológicamente inactivo. La enzima existe en dos isoformas, 11β-HSD1 y 11β-HSD2. La 11β-HSD1 funciona en ambas direcciones (oxidación o reducción) usando NADPH/NADP⁺ como cofactores, mientras la 11β-HSD2 posee exclusivamente actividad oxidativa con NAD⁺ como cofactor. La 11β-HSD1 es especialmente abundante en el hígado. La 11β-HSD2 ocurre selectivamente en varios tejidos como riñones y testículos. Ambas isoformas están presentes en las células de Leydig, pero la contribución de la 11β-HSD2 para regular el acceso de GC activos es mucho menor que la de la 11β-HSD1.

   Los estudios con animales demuestran que el mecanismo usado por la 11β-HSD1 difiere del que opera en las células de Leydig. En el hígado, la actividad reductiva es gobernada por la disponibilidad de NADH, generada por la hexosa-6-fosfato deshidrogenasa con glucosa-6-fosfato como sustrato. En las células de Leydig, la 11β-HSD1 está asociada con otra enzima, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD). Ambas enzimas están localizadas en la membrana del retículo endoplásmico liso. El precursor de testosterona, androstenediona, y  NADP son usados por 11β-HSD1 para generar NADP+, lo cual hace posible que la 11β-HSD1 pueda funcionar como una oxidasa que cataliza la oxidación de corticosterona a 11-dehidrocorticosterona, biológicamente inactiva.

   Los estudios usando cultivos de células de Leydig de ratas adrenalectomizadas reportan que la administración de corticosterona provoca un incremento en ligando FAS y receptor FAS, los jugadores claves en el inicio de la cascada de señalización caspasa, característica de la ruta apoptótica interna. Pequeños fragmentos de ADN, típico de la apoptosis, fueron vistos en las células de Leydig. La adición del inhibidor específico de caspasa, Ac-DEVD-CHO, provocó la supresión de la apoptosis. Estudios posteriores in vivo con ratas crónicamente estresadas proporcionaron  clara evidencia  que los GC inducen apoptosis vía GR  a través de un mecanismo genómico. El bloqueo de los GR intratesticulares disminuye la acción pro-apoptosis de los GC.

   En conclusión, los GC afectan la esteroidogénesis testicular. Las principales rutas responsables del efecto final de los GC son a través de sus receptores en el hipotálamo, células gonadotropas de la hipófisis y  células de Leydig del testículo. Los GC afectan la síntesis y liberación de GnRH y LH, y la expresión y función de enzimas esteroidogénicas. Adicionalmente, el acceso de GC a sus células blanco en el testículo es controlado por la actividad de la enzima local 11β-HSD. Los otros efectos incluyen reducción del número de LHR en la membrana de las células de Leydig y promoción de la apoptosis de células de Leydig.

Fuente: Hampl R, Stárka L (2020). Glucocorticoids afffect male testicular steroidogenesis. Physiological Research 69: S205-S210.