Vitamina D y sarcopenia

El término “sarcopenia” fue propuesto por Rosenberg en 1989 y deriva del griego “sarx” que significa carne y “penia” que significa pérdida. Originalmente, sarcopenia se refería solamente a la pérdida de masa muscular esquelética  con el envejecimiento. En 2010, el European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) definió sarcopenia como un síndrome que se caracteriza por la progresiva y generalizada pérdida de masa y fuerza de músculo esquelético con un riesgo de consecuencias adversas como minusvalía  física, pobre calidad de vida y muerte.  Por su parte, el International Working Group on Sarcopenia describe la sarcopenia como una pérdida asociada con la edad de masa y función de músculo esquelético. La sarcopenia ha sido asociada con la propensión a las caídas de los adultos mayores. De acuerdo con los reportes, los individuos sarcopénicos de 80 o más años de edad sufren tres veces más caídas que los individuos no sarcopénicos. Más aún, los resultados de nueve estudios prospectivos demuestran que las personas con una alta masa muscular esquelética y velocidad rápida para caminar tienen mayor longevidad y  menos riesgo de sufrir sarcopenia.

   La sarcopenia se clasifica en primaria o secundaria según los factores etiológicos. La sarcopenia es considerada primaria  cuando no hay otra causa específica aparte del envejecimiento, mientras se considera secundaria cuando además del envejecimiento hay factores causales aparentes. La sarcopenia puede ocurrir secundaria a una enfermedad sistémica, especialmente enfermedades inflamatorias como procesos malignos y enfermedades endocrinas como la diabetes. La inactividad física también contribuye al desarrollo de sarcopenia. Más aún, la sarcopenia puede desarrollarse como resultado de desnutrición o mala absorción intestinal.

   El método de diagnóstico de sarcopenia más ampliamente aceptado, y recomendado por el EWGSOP, considera la reducción en masa y función (fuerza y capacidad física) muscular como el criterio estándar.  Esto ha sido desarrollado por una segunda convención (EWGSOP2) que enfatiza la baja fuerza muscular como el indicador primario de sarcopenia. Cuando la baja fuerza muscular es detectada, aumenta la posibilidad de la presencia de sarcopenia. El diagnóstico es confirmado cuando la baja fuerza muscular está acompañada por baja cantidad o calidad muscular.  Si el rendimiento físico también es pobre, la sarcopenia  es considerada severa. La masa muscular apendicular es la más comúnmente explorada usando absorptiometría con rayos X de energía dual y análisis de impedancia bioeléctrica. La velocidad al caminar (<08 m/s) y la prueba de caminata de 400 m (>6 min) son recomendadas para la evaluación del rendimiento físico. El Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS) ha revisado los valores para criterio diagnóstico: la baja fuerza muscular es definida como <28 kg y <18kg para hombres y mujeres, respectivamente; el rendimiento físico reducido en la prueba  de caminata es una velocidad <1 m/s y un tiempo ≥12 s.

   La prevalencia de sarcopenia depende de los criterios usados para el diagnóstico y dado que  actualmente no hay criterios usados universalmente, la prevalencia puede varias ampliamente. Por ejemplo, en un estudio con 2123 participantes con edades entre 70 y 84 años, la prevalencia de sarcopenia en hombres y mujeres fue de 21,3% y 13, 8%, respectivamente. En otro estudio, la prevalencia de sarcopenia en adultos mayores fue de 33,9% para hombres y 29,3% para mujeres.

   La vitamina D es una molécula soluble en grasas que puede actuar como hormona a través de un receptor nuclear (VDR). La función más importante de la vitamina D está en la regulación de la concentración de Ca²⁺ en la circulación sanguínea y su deficiencia en el organismo provoca enfermedades como raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. Estudios recientes demuestran que la deficiencia o insuficiencia de vitamina D se correlaciona positivamente con el riesgo de varias enfermedades incluyendo sarcopenia, enfermedades cardiovasculares, obesidad y cáncer.

   La vitamina D es producida primariamente en la piel con la exposición a los rayos ultravioleta (UV). Un producto de la síntesis de colesterol, 7-dehidrocolesterol, es convertido en previtamina D por la irradiación con luz ultravioleta B (UVB) de longitud de onda de 290-320 nm. La previtamina D a su vez es convertida en vitamina D de una manera no enzimática a  temperatura corporal. Sin embargo, se requiere ingerir vitamina D con la dieta para compensar la insuficiente síntesis de novo de vitamina D en la piel. La vitamina D de la dieta se divide en dos grupos: vitamina D3 (colecalciferol) presente en pescado y yema de huevo, y vitamina D2 (ergocalciferol que se encuentra en los champiñones. Aproximadamente 80% de la vitamina D es sintetizada en la piel por la exposición a la UVB y el resto deriva de la dieta. La vitamina D es absorbida en el intestino delgado, incorporada en quilomicrones y transportada vía vasos linfáticos a las venas para su distribución en el cuerpo. En la circulación, la vitamina D se une a proteínas y es transportada al hígado donde es metabolizada. El metabolismo de la vitamina D es mediado por citocromo P450 oxidasas (CYP). En el hígado, la vitamina D es hidroxilada en la posición 25 por la CYP2R1 o la CYP27A1 para producir 25-hidroxivitamina D [25(OH)D]. Los niveles plasmáticos de 25(OH)D son usados para determinar la suficiencia de vitamina D. La 25(OH)D es hidroxilada en posición C1α por la CYP27B1 en el riñón, produciendo 1α, 25dihidroxivitamina D [1,25(OH)₂D], la cual se une al VDR nuclear, un factor de transcripción dependiente de ligando. La 1,25(OH)₂D regula la expresión de múltiples genes blanco de VDR. 25(OH)D y 1,25(OH)₂ son metabolizadas por la CYP24A1, inactivadas y excretadas en parte en heces y orina.

   La deficiencia de vitamina D reduce la absorción de calcio y fósforo en el tracto intestinal. La causa primaria de deficiencia de vitamina D es la disminución de su síntesis en la piel, la cual puede ser causada por inadecuada exposición UV, excesivo uso de protector solar y limitada actividad física. La deficiencia de vitamina D también está asociada con disminución de la ingesta de vitamina D, envejecimiento y desórdenes hepáticos o renales. El estado nutricional de vitamina D es evaluado midiendo la concentración plasmática de 25(OH)D. Una concentración de 30 ng/ml es indicativa de insuficiencia de vitamina D y una concentración de 20 ng/ml o menos refleja deficiencia de vitamina D. La hipervitaminosis D, exceso de vitamina D, es responsable de hipercalcemia, disfunción renal y nefrocalcinosis. Sin embargo, la vitamina D es relativamente segura y la hipervitaminosis D se presenta por un consumo sustancial de vitamina D durante un período de varios meses. Más aún, los niveles elevados de 1,25(OH)₂D debidos al incremento de la ingesta de vitamina D inhiben la actividad de la enzima renal CYP27B1 y estimulan la actividad de la enzima CYP24A1, provocando disminución de los niveles plasmáticos de 1,25(OH)₂D.

   El VDR forma complejos con proteínas co-factores; estos complejos regulan la expresión de genes en numerosos procesos fisiológicos. Una vez que la 1,25(OH)₂D se une al VDR como ligando, el VDR interactúa con el receptor retinoide X (RXR) y posteriormente a los elementos de respuesta a vitamina D (VDRE) localizados en los genes blanco. El VDR activado induce la expresión del gen de la CYP24A1, la cual inactiva a la 1,25(OH)₂D por hidroxilación en C 24, como una maquinaria de retroalimentación negativa. El receptor potencial vanilloide transitorio, subfamilia V, miembro 6 (TRPV6), un canal de calcio en la membrana mucosa del intestino delgado, también es un gen blanco del VDR. Otros genes blanco del VRDR incluyen al factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y al receptor activador del ligando NF-κB (RANKL), involucrados en la homeostasis de calcio y fósforo. Recientemente, la distrobrevina alfa (DTNA), un miembro del complejo de proteínas asociadas a distrofina (DPAC), también fue identificada como gen blanco del VDR en músculo esquelético. Más aún, la 1,25(OH)2D incrementa la expresión del mismo VDR.  Por otra parte, la vitamina D también es capaz de actuar de una manera independiente del VDR. En este contexto, el metabolito 25(OH)D induce la degradación del  complejo SREBP/SCAP sin VDR y por consiguiente suprime a la proteína ligadora del elemento regulador de esterol-2 (SREBP-2), un factor de transcripción que induce la síntesis de colesterol.

   Una correlación positiva entre la concentración plasmática de 25(OH)D y la función muscular ha sido demostrada en varios estudios. Concentraciones plasmáticas de 25(OH)D <39 ng/ml (75 nM) y <20 ng/ml (50nM) son indicativas de insuficiencia y deficiencia de vitamina D, respectivamente. En un estudio con una muestra de 80 mujeres mayores de 65 años, la insuficiencia de vitamina D fue reportada en 89% y la deficiencia de vitamina D en 28%. En las mujeres con niveles insuficientes o deficientes de vitamina D, 56,3% experimentaron caídas durante un período de observación de tres meses. En otro estudio, un meta-análisis para investigar los efectos de la suplementación de vitamina D (20 µg/día, 800 UI/día) sobre caídas y fracturas óseas en la vejez, reveló que la suplementación de vitamina D disminuyó el riesgo de caídas en 22% en comparación con calcio solo o placebo. Los adultos mayores con baja concentración plasmática de  25(OH)D  son susceptibles a sarcopenia. Por otra parte, la expresión de CYP24A1 incrementa con la edad en el riñón de rata. La reducción de la actividad física con la edad resulta en una disminución en la capacidad para sintetizar vitamina D y una disminución de la producción de previtamina D por la piel. Estos factores culminan con bajas concentraciones plasmáticas de 25(OH)D en los adultos mayores. Otra consecuencia del envejecimiento es la reducida capacidad para sintetizar 1,25(OH)₂D en los riñones.

   Los pacientes sarcopénicos a menudo se vuelven obesos (obesidad sarcopénica) como resultado de la correlación negativa que existe entre concentración plasmática de 25(OH)D y masa grasa corporal. La deficiencia de vitamina D frecuentemente se observa en personas obesas. Está demostrado que la vitamina D inhibe la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros. La baja concentración de 25(OH)D podría significar que hay un reducido efecto inhibidor sobre la diferenciación de preadipocitos y, por tanto, es probable la obesidad.

   Los estudios sobre suplementación de vitamina D demuestran un incremento en la fuerza muscular debido a la suplementación. La suplementación de vitamina D es más efectiva en casos con baja concentración de 25(OH)D, como los adultos mayores. El VDR muscular aumentó 30% y el tamaño de las fibras musculares aumentó 10% en mujeres adultas mayores (edad promedio 78 años) que tomaron vitamina D oral en una dosis de 100µg/día (400 UI/día) durante cuatro meses, pero los beneficios de la suplementación de vitamina D no se limitan a la vez. La administración de vitamina D puede ser usada para la prevención y terapéutica de la sarcopenia. Las diferencias en los efectos de la suplementación de vitamina D pueden ser debidas a varias razones como la cantidad y el tipo de vitamina D usados, la duración de la intervención y el estado de la suficiencia de vitamina de los sujetos.

   La expresión de VDR y CYP27B1 se observa en músculo esquelético neonatal y dañado, y en menor extensión en el músculo esquelético maduro. Los ratones VDR “knockout” (KO) tienen reducción de masa muscular, tamaño de las fibras musculares y fuerza muscular. Adicionalmente, la expresión de los genes de la ATPasa  de transporte de calcio en el retículo sarcoplásmico (SERCA) y la calbindina, involucradas en la regulación de la concentración intracelular de calcio, disminuye en el músculo esquelético de ratones VDR-KO. Por otra parte, la vitamina D puede suprimir la actividad de factores de transcripción relacionados con la atrofia muscular. El incremento en la expresión de FOXO1 (forkhead box protein 01) comúnmente se observa durante la atrofia muscular en múltiples condiciones fisiopatológicas como malnutrición, inactividad física y cáncer. FOXO1 y su análogo FOXO3a son conocidos por inducir atrofia muscular a través de mecanismos que incluyen aumento de la degradación de proteínas y autofagia. La 1,25(OH)₂D suprime la actividad transcripcional de FOXO1. Más aún, la 1,25(OH)₂D suprime la expresión de los genes blanco de FOXO1, atrogina1 y catepsina L, las cuales inducen atrofia en los miocitos. En condiciones de inactividad física, la deficiencia de  vitamina D acelera la pérdida de masa muscular e incrementa la expresión de FOXO1 y sus genes blancos. En adultos mayores, la vitamina D y la actividad física muestran efectos interactivos sobre el rendimiento físico y la fuerza muscular.

   La evidencia reciente indica que la vitamina D puede estimular la síntesis de proteína a través de la señal del complejo blanco de rapamicina de mamífero-1 (mTORC1) e inducir hipertrofia de músculo esquelético. La sobre expresión de VDR en ratas induce hipertrofia muscular. Por el contrario, la deficiencia de vitamina D en ratas inhibe la señal mTORC1 y contribuye a la disminución de la síntesis de proteína en músculo esquelético.

   La disfunción mitocondrial resulta en inflamación crónica debido al incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), provocando el deterioro cualitativo/cuantitativo del músculo esquelético, lo cual es una de las principales causas del inicio de la sarcopenia. Los reportes sugieren que la suplementación con 1,25(OH)₂D mejora la fosforilación oxidativa mitocondrial en músculo esquelético de humanos con deficiencia de vitamina D. Más aún, la 1,25(OH)₂D aumenta la tasa de consumo de oxígeno de las mitocondrias y activa a la piruvato deshidrogenasa en humanos. La regulación de la respiración mitocondrial depende del VDR y el silenciamiento del VDR en células de músculo esquelético reduce la tasa de consumo de oxígeno mitocondrial y la producción de ATP derivado de la fosforilación oxidativa. En un estudio con adultos mayores con edades de 60-80 años, la vitamina D redujo la acumulación intramiocelular de lípidos en combinación con el entrenamiento aeróbico.  Entonces, la 1,25(OH)₂D puede tener efectos beneficiosos sobre el músculo esquelético regulando la función mitocondrial.

   La Dietary Reference Intake de Estados Unidos y Canadá especifica la ingesta adecuada de vitamina D. Las cantidades recomendadas son: 15 µg/día (600 UI) para personas hasta  70 años; 20 µg/día (800 UI) para persona de 71 o más años. De acuerdo con la International Osteoporosis Foundation (IOF) se requiere una ingesta diaria de vitamina D  de 20-25µg/día (800-1000 UI) para prevenir caídas y fracturas ósea en la vejez. En varios países se han elaborado programas para fortificar alimentos con vitamina D como leche, margarina y yogurt. Un estudio reciente reporta que la nanoemulsión (233nm) de vitamina D incrementa 5,3 veces la eficiencia del transporte del transporte de vitamina D en las células cuando se compara con la suspensión de vitamina D libre.

   En conclusión, a menudo en la vejez hay una disminución progresiva en la masa y función de los músculos esqueléticos, una condición conocida como sarcopenia, la cual reduce la calidad de vida. La prevención y el manejo de la sarcopenia son importantes para mejorar la salud y la esperanza de vida de los adultos mayores. Recientemente, la vitamina D, una vitamina soluble en grasas, ha atraído la atención debido a su importancia en la sarcopenia. En el músculo esquelético, la vitamina D a través del VDR suprime la expresión de genes relacionados con la atrofia (atrogina-1 y catepsina L). Posiblemente, esto es activado  por la capacidad de la vitamina D para reprimir la actividad transcipcional de FOXO1, el cual activa los genes involucrados en la degradación de proteína.

Fuente: Uchitomi R et al (2020). Vitamin D and sarcopenia: potential of vitamin D supplementation in  sarcopenia prevention and treatment. Nutrients 12: 3189.

 

Glucocorticoides y esteroidogénesis testicular

La experiencia clínica así como muchos estudios experimentales proporcionan evidencia que el exceso de glucocorticoides (GC), administrados o inducidos por el estrés, impacta la función testicular y por consiguiente la fertilidad masculina. En muchas situaciones, el estrés inhibe las funciones reproductivas. Estas acciones son mediadas por receptores glucocorticoides (GR). Los GR nucleares están presentes en casi todas las células del cuerpo, incluyendo receptores en cada nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). Adicionalmente, las acciones rápidas no genómicas de los GC también deben ser consideradas. La mayor parte de los datos experimentales han sido obtenidos en roedores, pero los resultados son de importancia también para la medicina humana pues los GC son usados terapéuticamente y pueden afectar considerablemente la fertilidad masculina.

   Las principales maneras que utilizan los GC para afectar y regular la función testicular pueden ser resumidas en: (1) Afectan la síntesis y liberación de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y hormona luteinizante (LH) a través de GR en neuronas hipotalámicas e hipofisarias, respectivamente. (2) Influyen en el número de receptores de LH en la membrana de las células de Leydig a través de GR locales. (3) Afectan la expresión y función de las enzimas esteroidogénicas en los testículos. (4) Regulan el acceso in situ de GC a sus células blanco en los testículos. (5) Promueven la apoptosis de las células de Leydig. 

   La esteroidogénesis testicular es gobernada por el eje HHG, mientras el balance de GH es mantenido por  el eje hipotálamo-hipófisis- adrenal (HHA). En ambos casos, la regulación tiene lugar  a través de asas de retroalimentación negativa y positiva y gracias a los GR en cada nivel. Las moléculas de señalización del eje HHG son capaces de modular la señal GC y al mismo tiempo a las hormonas del eje HHA. Los GC, pero también otras hormonas del estrés, influyen en el eje HHG.

   El tratamiento con GC en humanos provoca la inhibición de la secreción de LH inducida por GnRH. La evidencia indirecta de la inhibición mediada por GR de la secreción hipofisaria de LH  por GC demuestra que el antagonista de GR, RU486, atenúa la disminución aguda de LH circulante en ratas estresadas. La expresión de GR en las células gonadotropas de las hipófisis  fue confirmada con el hallazgo que  el tratamiento con GC reduce la expresión de LHβ inducida por GnRH.

   El reciente descubrimiento de las kisspeptinas (Kp) hipotalámicas y su antagonista parcial hormona inhibidora de gonadotropinas GnIH/péptido relacionado con RF amida 3 (RFRP-3) revela los sitios comunes en los ejes HHG y HHA. Estos péptidos difieren en su localización hipotalámica y regulan la secreción de GnRH de manera diferente: las Kp  estimulan directamente la síntesis y liberación de GnRH, mientras RFRP-3 actúa en hipotálamo e hipófisis suprimiendo la síntesis y liberación de GnRH y gonadotropinas, respectivamente. La expresión y la actividad de Kp y RFRP-3 aumentan y disminuyen con el estrés, respectivamente, confirmando el rol de las hormonas inducidas por el estrés, particularmente los GC. Por otra parte, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), el cual es el factor que maneja el eje HHA, es otro potente inhibidor de la secreción de GnRH y puede influir en la señal de las KP sobre las neuronas hipotalámicas.

   El receptor para GnIH es el receptor acoplado a proteína G 147 (GPR147), el cual inhibe la señal del cAMP. La GnIH  puede inhibir la síntesis y liberación  de gonadotropinas disminuyendo la actividad de las neuronas GnRH y también inhibiendo directamente la actividad de las células gonadotropas en la hipófisis. Por tanto, GnIH y GPR147 suprimen centralmente la secreción testicular de testosterona y la espermatogénesis actuando sobre el eje HHG. GnIH y GPR147 también son expresados en los testículos de  mamíferos y posiblemente actúan de una manera autocrina/paracrina para suprimir la secreción de testosterona y la espermatogénesis. La expresión de GnIH también es regulada por la melatonina, el estrés y el ambiente social en los mamíferos.

   La estimulación por LH de la esteroidogénesis testicular es mediada por receptores (LHR) acoplados a proteína G. En ratas hipofisectomizadas, el tratamiento con dexametasona o corticosterona provoca disminución del contenido testicular del receptor LH/hCG (gonadotropina coriónica humana). Algunos animales recibieron concomitantemente FSH para prevenir la disminución de las funciones testiculares inducida por la hipofisectomía. La pregunta que surgió de este estudio y todavía se mantiene abierta es si el efecto fue causado por la supresión mediada por GR de la expresión de LHR.

   El efecto de los GC sobre la esteroidogénesis testicular ha sido explorado en numerosos estudios. La disminución de la producción de testosterona después del tratamiento con GC fue una de las primeras observaciones. Posteriormente, algunos estudios compararon el efecto inhibidor de los GC sobre otros precursores esteroides en la biosíntesis de testosterona, los  cuales disminuyen en el  orden de androstenediona (80% de disminución) a 17α-hidroxiprogesterona (57%), con un menor efecto sobre la producción de progesterona (27%) y ningún efecto sobre la producción de pregnenolona. Los estudios en ratas demostraron definitivamente el efecto inhibidor de los GC sobre dos enzimas de la biosíntesis de testosterona, 3β y 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

   Los efectos de los GC sobre  la actividad enzimática y la expresión de los genes que codifican las enzimas de la biosíntesis de andrógenos  han sido estudiados en progenitores de células de Leydig de ratas de 21 días de edad, las cuales difieren de las células de Leydig adultas en varios aspectos. La actividad de tres enzimas mitocondriales de la biosíntesis de andrógenos, propiamente, la enzima que rompe la cadena lateral del colesterol, la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17α-hidroxilasa/20-liasa más una enzima que metaboliza andrógenos, la 5α-reductasa, fueron medidas con su expresión de proteína. También fue medida la expresión de la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR) que es la responsable del transporte de colesterol a través de la membrana mitocondrial interna. Generalmente, los GC disminuyen la actividad y expresión de las enzimas, aunque de manera diferente que en las células adultas. Los efectos fueron inhibidos por el antagonista de GR, mifepristone (RU486), confirmando la mediación del GR.

   En ratones, el estrés disminuye rápidamente la producción de testosterona. Los niveles de LH no son afectados 6 horas después del  estrés en contraste con la rápida disminución de testosterona 30 minutos después del estrés, acompañada con una disminución de cAMP intracelular. La reducción de testosterona es revertida por el RU486, lo cual sugiere un mecanismo no genómico a través de receptores de GC localizados en la membrana celular.

   La concentración de GC y su acceso a los tejidos blanco es controlada por la actividad de la enzima microsomal 11β-hidroesteroide deshidrogenasa (11β-HSD) que cataliza la oxidoreducción (interconversión) de cortisol a su metabolito cortisona, biológicamente inactivo. La enzima existe en dos isoformas, 11β-HSD1 y 11β-HSD2. La 11β-HSD1 funciona en ambas direcciones (oxidación o reducción) usando NADPH/NADP⁺ como cofactores, mientras la 11β-HSD2 posee exclusivamente actividad oxidativa con NAD⁺ como cofactor. La 11β-HSD1 es especialmente abundante en el hígado. La 11β-HSD2 ocurre selectivamente en varios tejidos como riñones y testículos. Ambas isoformas están presentes en las células de Leydig, pero la contribución de la 11β-HSD2 para regular el acceso de GC activos es mucho menor que la de la 11β-HSD1.

   Los estudios con animales demuestran que el mecanismo usado por la 11β-HSD1 difiere del que opera en las células de Leydig. En el hígado, la actividad reductiva es gobernada por la disponibilidad de NADH, generada por la hexosa-6-fosfato deshidrogenasa con glucosa-6-fosfato como sustrato. En las células de Leydig, la 11β-HSD1 está asociada con otra enzima, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD). Ambas enzimas están localizadas en la membrana del retículo endoplásmico liso. El precursor de testosterona, androstenediona, y  NADP son usados por 11β-HSD1 para generar NADP+, lo cual hace posible que la 11β-HSD1 pueda funcionar como una oxidasa que cataliza la oxidación de corticosterona a 11-dehidrocorticosterona, biológicamente inactiva.

   Los estudios usando cultivos de células de Leydig de ratas adrenalectomizadas reportan que la administración de corticosterona provoca un incremento en ligando FAS y receptor FAS, los jugadores claves en el inicio de la cascada de señalización caspasa, característica de la ruta apoptótica interna. Pequeños fragmentos de ADN, típico de la apoptosis, fueron vistos en las células de Leydig. La adición del inhibidor específico de caspasa, Ac-DEVD-CHO, provocó la supresión de la apoptosis. Estudios posteriores in vivo con ratas crónicamente estresadas proporcionaron  clara evidencia  que los GC inducen apoptosis vía GR  a través de un mecanismo genómico. El bloqueo de los GR intratesticulares disminuye la acción pro-apoptosis de los GC.

   En conclusión, los GC afectan la esteroidogénesis testicular. Las principales rutas responsables del efecto final de los GC son a través de sus receptores en el hipotálamo, células gonadotropas de la hipófisis y  células de Leydig del testículo. Los GC afectan la síntesis y liberación de GnRH y LH, y la expresión y función de enzimas esteroidogénicas. Adicionalmente, el acceso de GC a sus células blanco en el testículo es controlado por la actividad de la enzima local 11β-HSD. Los otros efectos incluyen reducción del número de LHR en la membrana de las células de Leydig y promoción de la apoptosis de células de Leydig.

Fuente: Hampl R, Stárka L (2020). Glucocorticoids afffect male testicular steroidogenesis. Physiological Research 69: S205-S210.

 

La excreción de energía en la regulación del peso corporal

La obesidad se desarrolla como  resultado de un balance energético positivo sostenido. Esta explicación etiológica supone que el consumo de energía debe exceder a la combustión calórica para que ocurra la ganancia de peso. Sin embargo, no todos los nutrientes ingeridos son absorbidos por el tracto gastrointestinal. Una fracción de los alimentos consumidos terminan siendo excretados por las heces. Más aún, los nutrientes que alcanzan la circulación sanguínea pueden escapar del cuerpo cuando son filtrados a través los riñones. Esta excreción colectiva o pérdida de nutrientes representa un componente que generalmente no se toma en cuenta en la regulación del balance energético. Entonces, concretamente: la ganancia de peso solamente ocurre cuando la cantidad de energía absorbida (y retenida), excede al número de calorías que son oxidadas. El hecho que las calorías de los alimentos puedan “desaparecer” en heces (y orina) es un componente poco estudiado del balance energético. Potencialmente, es también una variable que protege a algunos individuos de la obesidad mientras hace a otros proclives a la ganancia de peso.

   Si la ingesta de alimento excede al gasto de energía, el balance energético se vuelve positivo. Sin embargo, esto es cierto solamente si la cantidad de energía consumida también excede al número de calorías que escapan de la absorción en los intestinos y los macronutrientes que contienen energía que se pierden por los riñones. Aparte de la excreción de energía, las calorías pueden perderse a través de la actividad de termogénesis  no inducida por ejercicio y la  termogénesis inducida por alimentos. La energía remanente, es  decir, la energía que no se pierde o no es desechada termina siendo almacenada como lípidos en el tejido adiposo o como glucógeno en, por ejemplo, el hígado. La pérdida fecal de energía varía entre los individuos, pero aproximadamente 2-10% de la energía total ingerida se pierde en los humanos sanos. En respuesta a la sobre alimentación, una gran pérdida fecal de energía puede disminuir significativamente el balance positivo mientras una pequeña pérdida fecal de energía provoca un aumento del balance positivo.

   Los estudios de sobre alimentación en humanos demuestran que la ganancia de peso varía sustancialmente entre los individuos. En este contexto, un estudio clásico reporta ganancia de peso en el rango de 4,3-13,3 kg en doce parejas de gemelos monocigotos que fueron sobre alimentados con un total de 84000 kcal por un período de 100 días. Recientemente, dos fenotipos humanos han sido propuestos para explicar esta variabilidad. Mientras los individuos “ahorradores” ganan peso fácilmente durante los períodos de superávit de calorías, los individuos “despilfarradores” son menos propensos a la adiposidad a pesar de estar expuestos a un ambiente obesogénico. Los sujetos ahorradores tienden a conservar energía durante la baja alimentación y la sobre alimentación. En consecuencia, ellos tienen una propensión natural para ganar peso  y, adicionalmente, son menos proclives a la pérdida de peso. Por el contrario, los individuos  con fenotipo despilfarrador pierden más energía tanto con un régimen de dieta como cuando comen en exceso.  Por tanto, no solo pierden peso más fácilmente, sino que también ganan peso con más dificultad. Desde un punto de vista evolucionista, el fenotipo ahorrador parece que ha sido ventajoso porque favoreció la supervivencia asegurando energía e incrementando los depósitos de grasa durante períodos de limitada disponibilidad de alimentos.

   Las alteraciones en la disipación de energía, como los procesos que producen calor, tradicionalmente han sido usadas para explicar porque los humanos responden de diferentes maneras a las perturbaciones en el balance energético. Después de varias décadas de investigación, los científicos siguen  debatiendo sobre la extensión en que la ganancia de peso es contrarrestada por un incremento adaptativo en el gasto de energía que excede al esperado por las necesidades obligatorias de una mayor masa corporal. En un estudio reciente,  8 semanas de sobre alimentación (40% por encima de las necesidades energéticas) solamente disparó una inducción de gasto de energía de 23 kcal/24 horas, en promedio. Los investigadores concluyen que la adaptación metabólica no confirió resistencia a la ganancia de peso. Los sujetos con mayor inducción de gasto de energía fueron aquellos que ganaron la mayor cantidad de peso durante la sobre alimentación.  Estos hallazgos apoyan la noción que el incremento adaptativo en el gasto de energía no es un mecanismos protector esencial contra la adiposidad inducida experimentalmente, lo cual sugiere la existencia de otros sistemas de defensa contra la ganancia de peso.

   Un estudio usando bomba calorimétrica demostró que, en promedio, 5% a 0,5% de la energía ingerida se pierde por heces y orina., con una variación interindividual de 2-9% de pérdida de energía por las heces. Durante la sobre alimentación, la pérdida fecal de energía es en promedio de 6% y durante la baja alimentación es de 9% mientras  la pérdida urinaria de energía es, en promedio, 1% y 2%, respectivamente. Estos resultados se corresponden con los resultados de un estudio previo con humanos sin enfermedades de mala absorción que reporta una extracción de 89-99% de  la energía ingerida. Si estos datos son representativos y si las calorías excretadas en las heces durante los períodos de balance energético positivo se correlacionan con la ganancia de peso, la pérdida fecal de energía podría explicar la variación en la ganancia de peso en una gran proporción de la población. En otras palabras,  un importante componente de la resistencia a la obesidad puede estar en la liberación de las hormonas de la saciedad no relacionadas con el intestino y reflejar una menor producción de energía en los humanos delgados.

   Algunos investigadores consideran que la excreción de energía puede ser alta en los individuos con delgadez constitucional (DC). Esta condición se caracteriza por un porcentaje normal de grasa corporal pero con un peso corporal muy bajo (índice de masa corporal <18 kg/m²). Estos individuos reportan un deseo de ganancia de peso y los datos indican que ingieren la misma cantidad absoluta de energía que los individuos con peso corporal normal. Más aún, el gasto de energía total y el gasto de energía en reposo parecen ser similares a los de los sujetos controles cuando se corrigen las diferencias en masa libre de grasa. Los individuos con DC y los controles no difieren en la excreción fecal de grasa, pero  todavía  se desconoce si  la excreción alterada de otros macronutrientes explica parcialmente este fenotipo. Dado que la variación interindividual en la absorción de carbohidratos y proteínas parece  variar más que la absorción de lípidos, sería interesante saber si la pérdida fecal total de energía difiere entre los sujetos EC y los controles. Un estudio  reciente de  análisis metabolómico  de orina de sujetos con EC sugiere que una mayor excreción urinaria de aminoácidos y metabolitos intermediarios puede contribuir a la resistencia a la ganancia de peso.

   Los tratamientos anti-obesidad en humanos, específicamente los desarrollados para excretar energía a través de la alteración de la digestión intestinal de los lípidos (orlistat) o la reabsorción renal de glucosa (inhibidores de SGLT2) muestran modestos, aunque significativos, beneficios sobre el peso corporal. Por otra parte, antes del mayor uso del bypass gástrico en Y de Roux y la gastrectomía en manga vertical, la obesidad severa era tratada quirúrgicamente con bypass yeyunoileal, un procedimiento que incrementa la excreción fecal de energía en un nivel comparable con mala absorción (350-850 kcal/día). Es evidente que la energía metabolizable, o “valor combustible” de los macronutrientes varía entre los individuos. Por otra parte, el contenido de fibra dietética y el procesamiento mecánico de los alimentos afectan la digestibilidad de los alimentos. Adicionalmente, factores como la actividad física, el estrés, la edad y el consumo de alcohol también pueden influir en la cantidad de energía que es extraída de los alimentos. Considerando la evidencia acumulada recientemente, incluyendo las nuevos aportes sobre la pérdida fecal y urinaria de energía, la retención de nutrientes y la excreción de calorías emergen como dos componentes que potencialmente afectan el peso corporal humano.

   En conclusión, la ingesta de alimentos y el gasto de energía son los típicos determinantes  del peso corporal. Sin embargo, las observaciones recientes indican que un tercer, y a menudo olvidado, factor, la pérdida fecal de energía puede influir en el balance energético. La excreción de macronutrientes modula la homeostasis energética y tiene un potencial impacto sobre la propensión a ganar peso.  Sin embargo, la contribución exacta de estos factores no está claramente definida y poco se sabe acerca de la extensión en que la pérdida de energía en heces y orina contribuye a las diferencias fisiológicas entre los fenotipos ahorrador y despilfarrador.

Fuente: Lund J et al (2020). Role of energy excretion in human body weigth regulation. Trends in Endocrinology & metabolism 31: 705-708.

 

Efectos cardioprotectores de GLP1

La enfermedad cardiovascular (ECV) es uno de los más serios problemas relacionados con la salud en pacientes con diabetes tipo2, especialmente en los países occidentales. La investigación básica y clínica sobre cómo prevenir el inicio y la progresión de ECV en pacientes con diabetes tipo 2 ha sido una tarea urgente por décadas. El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) es una de las dos incretinas que son responsables de ≥50% de la secreción postprandial de insulina y ha sido intensamente investigado desde la perspectiva de la ECV debido a sus beneficios cardiovasculares en estudios pre-clínicos. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP)-4 y los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1R) son dos de las principales terapias basadas en GLP-1 que son ampliamente usadas clínicamente y que han ganado mucha atención por sus posibles beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Las investigaciones recientes demuestran que algunos agonistas del GLP-1R incluyendo liraglutide, semaglutide y dulaglutide reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con diabetes tipo 2 que tienen una historia de ECV o múltiples factores de riesgo de ECV. Por otra parte, las investigaciones hasta el presente no han demostrado que los inhibidores de la DDP-4, alogliptin, sitagliptin y linagliptin tengan beneficios sobre eventos cardiovasculares adversos. Aunque los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas del GLP-1R ejercen varios efectos biológicos a través de la activación de la señal GLP-1R,  la diferencia en los  resultados de las investigaciones es actualmente motivo de varios estudios.

   En respuesta a la ingesta de comida, el GLP-1 es liberado por el intestino como una hormona de 30 aminoácidos [GLP-1(7-36a)]. La degradación de GLP-1(7-36a) es rápidamente catalizada por la DPP-4, produciendo el metabolito no insulinotrópico GLP-1 (9-36a). El GLP-1 (7-36a) también es clivado por la endopeptidasa neutra 24.11 (NEP24.11) para formar el péptido no insulinotrópico GLP-1(28-36a). El agonista de GLP-1R liraglutide, el cual es resistente a la degradación por DPP-4, pero no por NEP24.11, reduce la ruptura cardiaca y el tamaño del infarto, y mejora el gasto cardiaco en ratones con infarto de miocardio agudo. El inhibidor de DPP-4, sitagliptin, y la deleción genética de Dpp-4 reducen la mortalidad después de infarto de miocardio, y mejoran la recuperación funcional después de un daño por isquemia-reperfusión ex vivo. Estos resultados inicialmente sugirieron que el incremento de la activación del IGF-1R por GLP-1 (7-36a) provoca efectos cardioprotectores. Sin embargo, una serie de evidencias sugieren ahora  que el GLP-1 ejerce acciones cardioprotectoras a través de rutas dependientes e independientes de GLP-1R. Un estudio en ratones encontró que el GLP-1 (7-36a) incrementa la presión del ventrículo  izquierdo después de lesión por isquemia-reperfusión en ratones normales, pero no en ratones con deficiencia de GLP-1R, mientras el GLP-1 (9-36a) aumenta significativamente la presión del ventrículo izquierdo después de lesión por isquemia-reperfusión en ambos tipos de animales. Las acciones cardioprotectoras del GLP-1 (9-36a) fueron bloqueadas por exendin (9-39) aunque fueron preservadas en los ratones con deficiencia de GLP-1R, sugiriendo que el GLP-1 (9-36a), o su metabolito, interactúa con un receptor aún no identificado diferente del GLP-1R para ejercer sus efectos cardioprotectores. Aunque la hipótesis del receptor dual para la acción cardioprotectora del GLP-1 y sus metabolitos ha sido discutida, los mecanismos moleculares aún no están claros.

   Un estudio reciente proporciona resultados que explican como el GLP-1 puede ejercer sus efectos cardioprotectores de una manera independiente de GLP-1R. Los investigadores encontraron que un metabolito de GLP-1 generado por la NEP24.11, GLP1 (28-36a), reduce el tamaño del infarto del miocardio, previene la disfunción cardiaca y protege las células vasculares coronarias del daño por estrés oxidativo en modelos in vivo e in vitro de lesión por isquemia-reperfusión. Este riguroso estudio demuestra que el GLP-1 (28-36a) entra en las células endoteliales de  arteria coronaria a través de micropinocitosis y se une a la proteína α mitocondrial trifuncional (MTPα)  desviando la utilización de sustrato del metabolismo oxidativo de ácidos grasos hacia la glucólisis y la oxidación de la glucosa para incrementar la producción de ATP. El incremento intracelular de ATP modula al sensor de ATP, adenil ciclasa soluble (sAC), produciendo cAMP y activando la proteína quinasa A (PKA) para ejercer citoprotección contra el daño oxidativo. Los efectos cardioprotectores del GLP-1 (28-36a) se pierden en los ratones con deficiencia de sAC, pero son comparables en ratones normales y ratones con deficiencia de GLP-1R, confirmando su independencia del GLP-1R. Con estos hallazgos, surgieron varias preguntas incluyendo su relevancia en la prevención del inicio y la progresión de ECV por agonistas GLP-1R en pacientes con diabetes tipo 2.

   Aunque los agonistas GLP-1R basados en el GLP-1 humano (por ejemplo, liraglutide, semaglutide y dulaglutide) que han mostrado efectos cardioprotectores son susceptibles a la degradación por NEP24.11, todavía no se sabe si los productos de la degradación pueden unirse a la MTPα y desviar la utilización de sustrato. Por otra parte, los agonistas GLP-1R basados en la exendin-4 (por ejemplo, exenatide y lixisenatide) que no han mostrado efectos cardioprotectores, son resistentes a la degradación por NEP24.11.  Aunque la exendin (9-39) puede bloquear los efectos  cardioprotectores del GLP-1 (9-36a), se desconoce si también puede bloquear los efectos cardioprotectores del GLP-1 (28-36a). Tampoco se conoce si  los agonistas GLP-1R basados en exendin-4 pueden unirse a la MTPα y desviar la utilización de sustrato. En vista que los niveles plasmáticos de GLP-1 (28-36a) no han sido investigados intensamente, sería de interés determinar si los niveles de GLP-1 (28-36a) que pueden ser activados por la administración de inhibidores de la DPP4, son suficientes para ejercer efectos cardioprotectores en la diabetes. Asimismo, se requiere determinar si el GLP-1 (28-36a) puede ser utilizado como una nueva terapia anti-ECV con menos efectos adversos que los asociados con los agonistas GLP-1R (por ejemplo, elevada frecuencia cardiaca).

   Los hallazgos sobre el GLP-1 (28-36a) arrojan luces sobre los efectos del GLP-1 en otros tipos de tejidos y células. Los estudios previos demostraron  los beneficios del GLP-1 y algunos agonistas GLP-1R sobre la enfermedad de hígado graso no alcohólico en ratones y humanos aunque el hígado carece de la expresión del GLP-1R convencional. Es posible que metabolitos del GLP-1 y ciertos agonistas GLP-1R interactúen con la MTPα, la cual es un regulador crítico de la β-oxidación de ácidos grasos y está íntimamente relacionada con la patogénesis del hígado graso no alcohólico. Los efectos del GLP-1 independientes del GLP-1R pueden también ser importantes en células y tejidos que expresan GLP-1R, incluyendo las células β pancreáticas. Es posible que la unión de MTPα con metabolitos de GLP-1 y potencialmente con agonistas GLP-1R pueda contribuir al mejoramiento de la función mitocondrial, la cual es  crítica para la secreción de insulina inducida por glucosa. Sobre la base de los hallazgos actuales, los diversos efectos del GLP-1 y las drogas basadas en GLP-1 en la diabetes necesitan ser reconsiderados para tomar en cuenta las contribuciones de las acciones dependientes e independientes de GLP-1R.

   En conclusión, el GLP-1 (7-35a) es liberado por el intestino después de la ingesta de una comida y rápidamente es degradado en la circulación sanguínea por la DPP-4, produciendo el metabolito no insulinotrópico GLP-1 (9-36a). El GLP-1 (7-36a), por acción de la NEP24.11, genera otro metabolito no insulinotrópico, GLP-1 (28-36a), el cual ejerce efectos cardioprotectores de una manera independiente de GLP-1R. El GLP-1 (28-36a) entra a las células endoteliales de las arterias  coronarias a través  de macopinocitosis y se une a la MTPα, desviando la utilización de sustratos para incrementar la producción de ATP y también modula a la sAC, y, por tanto,  produciendo cAMP y activando a la PKA para ejercer citoprotección contra el daño oxidativo.

Fuente: Yabe D (2020). Cardioprotective effects of GLP-1 (28-36a): a degraded metabolite or GLP-1´s better half?  Journal of Diabetes Investigation 11: 1422-1424.

 

Hormona de crecimiento, IGF-1 y microbiota intestinal

El eje GH/IGF-1 juega un rol vital en la regulación  del crecimiento, el metabolismo y la homeostasis intestinal. La hormona de crecimiento (GH) es conocida por promover el crecimiento óseo con efectos anabólico sobre otros órganos (como los intestinos), efectos catabólicos sobre el tejido adiposo y potentes acciones diabetógenas. Numerosos estudios en humanos y modelos animales han demostrado que los niveles fisiológicos de GH mantienen la integridad intestinal (por ejemplo, disminuyendo la permeabilidad intestinal y la translocación bacteriana) y mejoran la función intestinal (por ejemplo, la absorción de nutrientes y la función inmune). En estos efectos, la GH actúa sinérgicamente con el –o independientemente del- factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) como se observa en el crecimiento óseo, el metabolismo y la homeostasis intestinal. La comunidad microbiana intestinal, también conocida como microbiota intestinal,   comprende trillones de microbios (bacterias, virus y hongos) que residen en el tracto gastrointestinal (GI) con la mayoría concentrada en ileum terminal y colon. La comunidad microbiana y su genoma, el cual es estimado que excede 500 veces al potencial del genoma humano, son conocidos como el microbioma intestinal. Dada la gran diversidad en la comunidad microbiana y su material genético asociado, el microbioma intestinal ha sido implicado en el sistema inmune del huésped, el sistema endocrino, el sistema nervioso, el metabolismo, el crecimiento y la homeostasis intestinal. Más aún, los productos microbianos, incluyendo ácidos grasos de cadena corta (SCFA), aminoácidos ramificados, dopamina, serotonina, vitaminas (principalmente vitamina K) y otros componentes bacterianos influyen en el huésped y sus sistema endocrino.

   La conexión entre bacterias y crecimiento del  huésped ha sido establecida en múltiples  estudios. Varios estudios reportan que los microbios comensales en el intestino pueden mejorar el crecimiento lineal y la ganancia de peso del huésped. Por ejemplo, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium y Escherichia coli promueven el crecimiento, incrementan la ganancia de peso, previenen la colonización de patógenos  e inhiben la disminución de masa muscular. Más aun, ciertos microbios han sido asociados con obesidad en ratones y humanos. La alimentación con formula láctea, incrementando la riqueza microbiana (número de poblaciones bacterianas) y la proporcionalidad de las poblaciones bacterianas en el microbioma intestinal infantil, ha sido asociada con incremento en el riesgo de ganancia de peso y obesidad.

   Múltiples estudios demuestran que el microbioma intestinal impacta el crecimiento del hueso cortical (formación y resorción). Los microbios intestinales y sus productos, como SCFA, regulan la producción de hormonas asociadas con la salud ósea, incluyendo esteroides sexuales, vitamina D y serotonina. Otro mecanismo por el cual los microbios pueden alterar la formación y resorción de hueso es a través del sistema  inmune. Algunos investigadores proponen un eje intestino-hígado-hueso, sugiriendo que ciertos microbios induce un fenotipo inflamatorio en el intestino, el cual suprime la formación de hueso y aumenta la resorción ósea a través de cambios en el hígado. Los microbios y los SCFA pueden regular el crecimiento óseo alterando los niveles plasmáticos y óseos de IGF-1.

   La disbiosis microbiana, o  carencia de diversidad en la comunidad microbiana intestinal, está implicada en varias enfermedades metabólicas e intestinales que causan insuficiencia secundaria del crecimiento. La inmadurez microbiana o un retardo en el desarrollo esperado de la comunidad microbiana, han sido asociados con enfermedades metabólicas que resultan en restricción del crecimiento. Los niños con desnutrición presentan baja estatura, dificultad para ganar peso aun después de la restauración de nutrientes y alteración de la microbiota intestinal (por ejemplo, disbiosis, inmadurez y niveles alterados de SCFA). Las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn en niños) están asociadas con restricción del crecimiento y un patrón microbiano único, incluyendo disminución de número y diversidad.  La anorexia nervosa también está asociada con  inmadurez microbiana y alteraciones en Firmicutes, Bacteroidetes y proteobacterias. Más aún, el desarrollo alterado de la riqueza y diversidad microbiana y la producción  de SCFA está asociado con obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2.

   Las enfermedades asociadas con disbiosis e inmadurez microbiana también resultan en disminución de la señal GH/IGF-1. La anorexia nervosa, la IBD y diabetes tipo 1 son ejemplos de estados de resistencia a GH debidos a restricción de nutrientes o un fenotipo inflamatorio en el hígado. En particular, la inflamación intestinal incrementa el nivel de TNF-α en el hígado, el cual inhibe la ruta STAT5b del receptor de GH (GHR). Más aún, la inflamación intestinal (como se observa en pacientes con colitis ulcerativa) no solo resulta en resistencia a GH en el hígado sino también localmente en el intestino. Por otra parte, la obesidad ha sido asociada con disminución de los niveles de GH e IGF-1. Colectivamente, estas enfermedades implican una relación entre la microbiota intestinal y el eje GH/IGF-1.

   La GH influye directamente en el crecimiento de varios órganos, incluyendo intestinos y huesos. La GH también estimula la producción de IGF-1, un potente factor de crecimiento que trabaja de manera sinérgica con la GH en el mantenimiento del crecimiento y el metabolismo. Muchos factores regulan a la GH, incluyendo hormonas y factores  externos (como el ayuno, los ácidos grasos libres, el ejercicio y el sueño). En términos de regulación endocrina, la secreción es promovida por  hormona liberadora de GH (GHRH),  ghrelina y leptina, mientras es inhibida por IGF-1 y la secreción hipotalámica de somatostatina. Ghrelina y somatostatina son secretadas por el hipotálamo y el tracto gastrointestinal (estómago e intestinos/páncreas, respectivamente). La leptina, como la ghrelina y la somatostatina, también ejerce un efecto sobre el hipotálamo, pero la leptina es producida principalmente en el tejido adiposo con una pequeña cantida producida en el estómago. Estas tres hormonas no solo regulan la secreción de GH sino que también tienen roles en la regulación del apetito, la función intestinal, el crecimiento óseo y han sido relacionadas con la microbiota intestinal.

   La ghrelina, un péptido acilado de 28 aminoácidos, es conocida por su rol en la estimulación del apetito, el metabolismo y la función intestinal. La ghrelina incrementa la adipogénesis, inhibe la secreción de insulina y regula la gluconeogénesis, la motilidad intestinal y la formación de hueso. La ghrelina también estimula la producción de GH. El receptor de secretagogo de GH (GHSR), un receptor acoplado  a proteína G al cual se une la ghrelina, fue descubierto en 1997 por su rol en la promoción de la secreción de GH. La ghrelina y el GHSR están asociados con la microbiota intestinal. Estudios recientes demuestran que ciertos microbios y metabolitos microbianos, como los SCFA, pueden alterar los niveles de ghrelina. En ratas, la ghrelina se correlaciona positivamente con Bacteroidetes y Prevotella y  se correlaciona negativamente con Bifidobacterium y Lactobacillus. En el intestino, los comensales Lactobacillus y Bifidobacterium han sido asociados con producción de SCFA, los cuales disminuyen los niveles de ghrelina en humanos y modelos animales y atenúan al GHSR-1α.  

   La leptina es otro péptido involucrado en la regulación del apetito, la adipogenésis, el metabolismo y la formacio0n de hueso. La inhibición de leptina, vía secreción de somatostatina en el hipotálamo a través de neuropéptido Y, provoca la supresión de la secreción de GH. Los individuos con deficiencia de GH y los individuos con anorexia nervosa tienen disminución de los niveles circulantes de leptina. El microbioma intestinal altera los niveles de leptina en el huésped. La leptina ha sido asociada positivamente con la presencia de Bifidobacterium y Lactobacillum en la microbiota intestinal y se correlaciona negativamente con la presencia de Clostridium, Bacteoidetes y Prevotella, en oposición a los efectos de la ghrelina. Otro potencial mediador entre la microbiota intestinal y la leptina parece ser SCFA con hallazgos contradictorios entre los estudios in vitro (relación directa) y los estudios in vivo (relación inversa). Otro estudio sugiere que la leptina también puede influir en la microbiota intestinal de manera independiente de la dieta. Este estudio demuestra que la leptina se une a su receptor en las células de Paneth, lo cual podría incrementar la producción de péptidos antimicrobianos e influir en la comunidad microbiana.

   La somatostatina, descubierta en 1973, tiene una función compleja en hipotálamo e intestino. A partir de la prosomatostatina, por “splicing” alternativo,  se obtienen dos isoformas de somatostatina, un péptido de 14 aminoácidos y un péptido de 28 aminoácidos. La somatostatina 14 es secretada principalmente por el hipotálamo e inhibe la secreción de GH  y hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la hipófisis. La somatostatina 28 es secretada por las células δ en el páncreas y las células D en el intestino delgado y ha sido implicada en la inhibición de la secreción de  insulina, glucagón, secretina, gastrina y otras hormonas. La somatostatina derivada del intestino previene la secreción de ácido gástrico, enlentece la motilidad intestinal y altera los niveles de ácidos biliares. Relativamente pocos estudios han enfocado la relación directa entre somatostatina y microbiota intestinal. En un modelo in vitro de colon, la comunidad microbiana metaboliza somatostatina y su análogo octreotide. En efecto la somatostatina es rápidamente metabolizada en el intestino por la comunidad microbiana con degradación completa a los cinco minutos. 

   Varios estudios han demostrado que los ratones libres de gérmenes tienen bajos niveles de IGF-1 y/o expresión de GHR. Más aún, los ratones libres de gérmenes con desnutrición crónica representan un estado de resistencia a la GH consistente con los hallazgos en humanos. Por el contrario, la colonización de la comunidad microbiana intestinal en ratones libres de gérmenes ha sido asociada con incremento en el crecimiento y los niveles de IGF-1. Estos estudios demuestran que la presencia de microbiota intestinal se correlaciona positivamente con los niveles de GH e IGF-1 para influir en el crecimiento y desarrollo del huésped.

   Varios estudios sugieren la posibilidad que el impacto de la microbiota intestinal sobre el eje GH/IGF-1 sea mediado específicamente a través de ciertos microbios como Lactobacillus. En uno de estos estudios, la adición de un microbio comensal (Lactobacillus plantarum o Acetobacter pomorum) en Drosophila juvenil incrementó factores de crecimiento comparables a la señal GH/IGF-1 en mamíferos. En pollos, sometidos a estrés térmico, la administración de L. plantarum resulta en mayor peso corporal, mejoría de la altura de las vellosidades intestinales e incremento de los niveles de los transcriptos Ghr e Igf1 en el hígado. Un coctel de probióticos (Lactobacillus, Pediococcus, Bifidobacterium y Enterococcus) también resulta en incremento de los niveles de mARN Igf1 en el hígado y un mayor crecimiento en pollos.

   Otros potenciales mediadores del impacto microbiano sobre el eje GH/IGF-1son los productos microbianos. Dado que Lactobacillus parece ser uno de los microbios claves en la alteración de los niveles de IGF-1 y los miembros de este género son conocidos productores de SCFA, no es sorprendente que el acetato, el propionato y el butirato alteren los niveles de GH e IGF-1. Los SCFA inhiben directamente la producción de GH a través de la ruta cAMP/PKA/CREB. El propionato parece tener un efecto inhibidor más potente que el acetato y el butirato  sobre la producción de GH.

   Otra frontera excitante en el entendimiento de la interacción entre la microbiota intestinal y el eje GH/IGF-1 es el tema de los miméticos microbianos. En este contexto, insulina y péptidos similares a IGF-1(VILP) han sido descubiertos en virus. Específicamente, insulina/VILP han sido descubiertos en cuatro virus diferentes de la familia Iridoviradae, los cuales existen en el viroma del intestino humano. La secuencia primaria de aminoácidos de los VILP es significativamente similar con la de la insulina y el IGF-1. Los VILP se unen al receptor de IGF-1 humano (con mayor afinidad que la insulina humana) y al receptor de insulina para ejercer acciones similares a  las de la insulina y el IGF-1, como incrementar la captación de glucosa y activar la fosforilación de AKT y ERK. Los estudios in vivo e in vitro demuestran que los VILP pueden estimular la proliferación celular y pueden actuar como mitógenos. Estos hallazgos demuestran la relación directa entre la microbiota intestinal y la señal insulina e IGF-1.

   En el año 2018, algunos estudios examinaron la asociación entre el IGF-1 y la microbiota intestinal en humanos. Uno de esos estudios comparó la microbiota intestinal humana y los parámetros inflamatorios (incluyendo IGF-1) entre jóvenes sanos y adultos mayores. En este estudio, el IGF-1 es significativamente diferente entre jóvenes y adultos y se correlaciona positivamente con  Bacteroidetes, Tenericutes y Leptospirae. El IGF-1 endocrino y local  tiene un efecto promotor sobre células epiteliales y enteroendocrinas. El IGF-1 también ha sido asociado con la maduración y diferenciación de células inmunes en el intestino. Estos hallazgos sugieren que el IGF-1 influye en la presencia de ciertos microbios en la microbiota intestinal.

   Varias funciones metabólicas de la microbiota intestinal están asociadas con la GH, incluyendo la producción de acetato y butirato, la biosíntesis de folato y la biosíntesis de heme B. Los hallazgos de los estudios con ratones sugieren que la GH influye en la composición y el desarrollo de la microbiota intestinal. En varios estudios, la acción de la GH disminuye Lactobacillus e incrementa Lachnospiraceae. La GH tiene varios roles en el ambiente intestinal, estimula la proliferación de enterocitos y  colonocitos y promueve la diferenciación de “stem cells” intestinales en células de Paneth y células enteroendocrinas. La GH también inhibe la translocación bacteriana, disminuye la permeabilidad intestinal. Todos estos cambios, a su vez, influyen en el ambiente anaeróbico y el pH de la luz intestinal, potencialmente creando un nicho para ciertas bacterias (Lactobacillus y otros productores de SCFA). Por otra parte, la GH ha sido asociada con respuesta inmune, producción de mucina  y engrosamiento muscular en el intestino. Adicionalmente, algunos estudios proponen un eje hígado-microbiota intestinal, un eje músculo-microbiota intestinal y un eje tejido adiposo-microbiota intestinal, todos estos tejidos son influenciados por el eje GH/IGF-1.

   La dieta es una consideración adicional en la relación entre el eje GH/IGF-1 y la microbiota intestinal. La nutrición no solo altera el eje GH/IGF-1, también se correlaciona con cambios marcados en la microbiota intestinal relacionados con  abundancia, riqueza, diversidad, madurez microbianas y en los niveles de metabolitos (SCFA, aminoácidos de cadena ramificada, amonio y neurotransmisores). Varias hipótesis han sido propuestas sobre cómo la dieta puede afectar esta relación bidireccional: (1) la dieta cambia la composición de la microbiota intestinal y los niveles de metabolitos microbianos, lo cual a su vez modula hormonas asociadas con el eje GH/IGF-1; (2) la dieta (por ejemplo, baja en proteínas y ácidos grasos libres) afecta los niveles de GH, IGF-1, ghrelina y leptina, lo cual a su vez influye en la composición de la microbiota intestinal; (3) la nutrición independientemente altera la microbiota intestinal y el eje GH/IGF-1, potenciando el impacto sobre ambos.

   En conclusión, la evidencia reciente sugiere una relación entre el eje GH/IGF-1 y la microbiota intestinal. Varios estudios indican un rol de la microbiota intestinal sobre los niveles de GH e IGF-1. Este rol puede ser mediado directamente a través de su producción de SCFA  y miméticos microbianos como somatostatina y VILP o indirectamente a través de su impacto sobre hormonas que modulan a la GH, el ambiente intestinal y el sistema inmune. La evidencia emergente también señala un rol del eje GH/IGF-1sobre la microbiota intestinal, potencialmente mediado por su impacto sobre el sistema inmune, el metabolismo y el ambiente intestinal. GH e IGF-1 han sido asociados con la presencia de ciertos  microbios, los cuales podrían alterar la madurez y la función metabólica de la comunidad microbiana. Las anormalidades en la acción de GH y la disbiosis microbiana  (o una carencia de diversidad) en el intestino han sido implicadas en restricción del crecimiento, desórdenes metabólicos (como desnutrición crónica, anorexia nervosa, obesidad y diabetes) y disfunción intestinal (como enfermedad de Crohn y cáncer de colon).

Fuente: Jensen EA et al (2020). Crosstalk between the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis and the gut microbiome: a new frontier for microbial endocrinology. Growth Hormone & IGF Research 53-54: 101333.

 Osteocitos y metástasis óseas

El hueso es un tejido mineralizado altamente regulado para adaptarse a las diversas necesidades del huésped relativas a demanda física, hormonas, estado metabólico y estimulación ambiental. La remodelación ósea involucra tres tipos de células; osteoblastos (células formadoras de hueso) y osteoclastos (células que resorben hueso) que funcionan en el mantenimiento del balance estructural, y los osteocitos que funcionan en la remodelación ósea en respuesta a señales y estímulos  mecánicos y ambientales. El osteocito, el cual es el tipo de célula más abundante (~95%) en el hueso, es la célula primaria responsable de la remodelación y la homeostasis óseas. Embebidos dentro de la matriz mineral ósea, los osteocitos están conectados y son capaces de sentir y responder  coordinadamente a factores ambientales, como hormonas, estrés físico y carga mecánica. Estas propiedades permiten a los osteocitos modular el microambiente óseo para promover la liberación de factores que regulan la formación y resorción óseas de acuerdo con las demandas. Las enfermedades y el envejecimiento pueden alterar la homeostasis ósea, provocando defectos estructurales y alterar el macro- y el microambiente óseos. El hueso, como el hígado y el pulmón, es uno de los sitios más frecuentes de metástasis del cáncer. La metástasis ósea es una complicación de muchos tumores sólidos, principalmente mama, pulmón, próstata, tiroides, carcinoma renal, melanoma, tumores gastrointestinales y cáncer de cabeza y cuello. Los tumores que se originan en el hueso representan una pequeña fracción de los canceres diagnosticados. Con origen en células que se encuentran en tejido óseo de osteosarcomas, estos canceres son transformaciones del linaje osteoblástico y ocurren más a menudo en adolescentes. Otros canceres,  como el mieloma múltiple, provienen de la médula ósea, pero no del linaje mesenquimal. El mieloma múltiple representa aproximadamente 80% de las lesiones óseas y tumores que se originan en la médula ósea. Las metástasis óseas generalmente afectan la calidad de vida de los pacientes, causando complicaciones como dolor, compresión de la raíz de los nervios, fracturas vertebrales o periféricas, hipercalcemia e infiltración de la médula ósea que provoca citopenia.

   El tejido óseo proporciona un microambiente ideal para las células tumorales metastásicas. El endotelio de la médula ósea, los adipocitos y la respuesta inmune participan en la homeostasis ósea. Los huesos altamente vascularizados que contienen médula ósea roja y (por ejemplo, pelvis y huesos largos) son sitios comunes de metástasis (raramente huesos de la mano y el pie). Está demostrado que los tumores primarios de las regiones distales del cuerpo organizan y hacen rápidamente nichos pre-metástasis. Por ejemplo, las células mieloides pueden ser reclutadas de la médula ósea por exosomas derivados de tumor que liberan factores solubles, incluyendo  proteínas, enzimas y ácidos nucleicos, los cuales son capaces de llevar las células tumorales al nicho de metástasis. 

   Las células cancerosas metastaticas son atraídas y retenidas en la médula ósea a través de la señal de quimioquinas, las cuales son expresadas en las células del estroma de la médula ósea. La lisil oxidasa (LOX) juega un rol clave en la preparación del nicho metastático óseo. La LOX induce osteoclastogénesis independiente de RANKL, altera la homeostasis ósea y provoca la formación de lesiones óseas metastáticas. La LOX, secretada por células tumorales primarias, es responsable de catalizar  la interacción entre colágeno y elastina, lo cual incrementa la rigidez de la matriz ósea y el volumen total de la matriz extracelular (MEC). El incremento de la rigidez de la MEC facilita la activación de integrinas y aumenta la tensión del citoesqueleto generada por Rho, promoviendo la formación de adhesión focal y la motilidad celular.

   Las células de la inmunidad adaptativa también juegan un rol en el nicho metastático óseo. El ambiente tumoral primario promueve la diferenciación de células T ayudadores (CD4+) y células Th17 específicas de tumor que expresan RANKL, el cual estimula la activación de los osteoclastos, induce lesiones óseas osteolíticas y promueve la colonización de cáncer de mama en el hueso.

   El crecimiento metastático en el hueso ha sido descrito como un “círculo vicioso”. En un intrincado proceso dentro del hueso, las células tumorales secretan factores osteoclastogénicos (por ejemplo, IL-1, IL-6, IL-11, PDGF, MIP1α, TNF, M-CFS, RANKL y PTHrP) que ayudan a estimular el reclutamiento y actividad de los osteoclastos, factores claves en la formación de lesiones osteolíticas. Este proceso altera la homeostasis ósea e induce la liberación a partir de la matriz mineral ósea de factores de crecimiento, incluyendo activina, factor de crecimiento transformante-β  (TGFβ), factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). A su vez, estos factores liberados promueven el crecimiento de las células tumorales e incrementan la resorción ósea. Esta asa de retroalimentación incrementa la incidencia de lesiones metastáticas en el hueso y eventualmente causan otros daños relacionados como fracturas óseas y altos niveles sanguíneos de calcio (hipercalcemia). Los factores claves en la diferenciación de osteoclastos incluyen nucleótidos de adenosina, ligando activador del receptor  del factor nuclear κB (RANKL), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y otras moléculas, las cuales son generadas principalmente por los osteoblastos cercanos, los osteocitos y la células inmunes. Los osteoclastos activados se adhieren a la superficie ósea formando un anillo que cubre un espacio en el cual son liberadas enzimas desmineralizantes y proteasas. Estas actividades eventualmente son usadas por las células derivadas del tumor para crear un nicho óseo para osteoclastogénesis y resorción ósea. Otros factores involucrados en la resorción ósea incluyen a IL-6, IL-11, péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP), molécula soluble de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), moléculas Wnt, proteína estimulante de macrófagos (MSP) y adenosina extracelular. 

   Los osteoclastos, aunque cruciales para la metástasis ósea y la creación del nicho metastático, no son las únicas células que participan en la metástasis ósea. Los osteoblastos, derivados de las células del estroma de la médula ósea, participan en la mineralización de la matriz, la cual proporciona la dureza del hueso, y secretan numerosos factores, incluyendo RANKL. Los preosteoblastos y los osteoblastos expresan osteoprotegerina (OPG), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y secretan factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) y TGFβ. Los osteoblastos también expresan IL-6, la cual incrementa la osteoclastogénesis y la  proliferación de células plasmáticas de mieloma múltiple. Las interacciones tumor-osteoblastos han sido demostradas en múltiples estudios. Por ejemplo, las células metastáticas circulantes de cáncer de próstata tienen afinidad por la superficie endosteal del hueso donde interactúan con los osteoblastos a través del complejo anexina2/receptor de anexina 2. Estas micrometástasis son formadas en regiones de formación de hueso nuevo donde se localizan los osteoblastos diferenciados y activos. Por otra parte, la interacción entre osteoblastos y cáncer  de mama requiere la formación de uniones adherentes para la proliferación de las células tumorales, apoyando la noción que factores producidos durante la osteogénesis promueven la proliferación de células cancerosas. 

   La homeostasis ósea es afectada directa o indirectamente por muchas condiciones patológicas, incluyendo diabetes, enfermedades gastrointestinales, estrés físico, etc. Un ejemplo es el incremento en el riesgo de cáncer y crecimiento tumoral bajo condiciones inflamatorias o la propensión de las células metastáticas a ubicarse en sitios de fracturas. Correlaciones similares han sido asociadas con procedimientos quirúrgicos, los cuales intrínsecamente inducen trauma, inflamación y un incremento en el número de células de la inmunidad innata necesarias para la reparación tisular. Estas respuestas promueven las condiciones que conducen al crecimiento de metástasis en sitios no quirúrgicos. 

   El hueso, como otros órganos, cambia con la edad, lo cual incluye la acumulación de células senescentes, incluyendo osteoblastos. Adicionalmente, la acumulación de células dañadas o genéticamente alteradas por toxinas ambientales y productos de la respiración celular, puede resultar en un ambiente adecuado para el crecimiento tumoral y las metástasis. Los osteoblastos senescentes pueden promover la osteoclastogénesis, lo cual provoca un incremento en el crecimiento metastático del cáncer en el hueso. Una posible razón subyacente es que las células cancerosas pueden alojarse en el hueso  gracias a la contribución  de las  células  senescentes acumuladas con el tiempo. 

   El hueso impacta a las metástasis de varias maneras insospechadas y algunas veces complejas. La carga mecánica inhibe el crecimiento secundario y la capacidad osteolítica de las metástasis tumorales modulando las actividades osteoblástica/osteoclástica y la comunicación entre los osteocitos y las células tumorales. La liberación por los osteocitos de osteopontina (OPN), una fosfoproteína  con alta avidez por la matriz mineral ósea, induce activadores del proceso de transición de epitelio a mesénquima (EMT). Los bajos niveles de carga inducen la expresión y secreción de OPN. El incremento de OPN a su vez inhibe la expresión de TGF-β en los osteocitos, aumenta la adhesión de células tumorales y posiblemente inhibe la migración de las células tumorales al mantener las células tumorales en el sitio primario. Este microambiente óseo favorece la transición de mesénquima a epitelio (MET) reduciendo la agresividad del tumor.

   La red de lagunas y canalículos del hueso permite a los osteocitos comunicarse directamente uno con otro y también responder a las señales locales y distantes, incluyendo señales mecánicas (estrés óseo) o biológicas (paracrina o endocrinas). Los osteocitos controlan la remodelación ósea a través de la regulación de las células formadoras de hueso (osteoblastos) y las células que resorben hueso (osteoclastos). Durante la desmineralización ósea, los osteocitos disminuyen la diferenciación y función de los osteoblastos a través de factores secretados, incluyendo a la esclerostina, antagonista de la señal Wnt, y Dickkopf-1 (DKK1), inhibidor de la señal Wnt. Los osteocitos son los principales productores de esclerostina en hueso, y esta proteína inhibe la asociación de ligandos Wnt con su receptor en osteocitos y osteoblastos. El RANKL, producido primariamente por los osteocitos, promueve la diferenciación de monocitos en osteoclastos. La apoptosis de osteocitos es un estímulo clave que dispara la resorción ósea. La disminución de la producción de hormonas sexuales que ocurre en el envejecimiento promueve la actividad de los osteoclastos, la apoptosis de osteocitos, aumenta el estrés oxidativo y disminuye la función de los osteoblastos. Adicionalmente, la reducción de la producción de hormonas sexuales resulta en fragilidad ósea y pérdida de hueso. Este ambiente destructivo en el hueso es aumentado por una disminución de la función inmune y un aumento en la formación de grasa, lo cual inclina el balance de las proteínas osteoclastogénicas críticas, RANKL y OPG, hacia la destrucción ósea. 

   Los estudios emergentes indican como los osteocitos podrían tener un impacto positivo sobre el crecimiento, la motilidad y la supervivencia del tumor. La interacción entre células de cáncer de próstata y osteocitos induce en los osteocitos la producción y liberación del factor derivado del crecimiento 15 (GDF15), el cual promueve la proliferación celular, la migración y la invasión  de células prostáticas en el hueso. Durante la progresión del mieloma múltiple, los osteocitos interactúan directamente con células de mieloma múltiple, lo cual estimula a los osteocitos para producir esclerostina y RANKL. Esto resulta en el reclutamiento de precursores de osteoclastos y una reducción de la señal Wnt, causando la inhibición de la diferenciación de osteoblastos. Concomitantemente, las interacciones célula-célula reducen la viabilidad de los osteocitos debido a la apoptosis disparada por la señal Notch y sostenida por el TGFα derivado de las células de mieloma múltiple. Más aún, la señal Notch incrementa la proliferación de células de mieloma múltiple incrementando el nivel de ARN de ciclina D1 y acelerando la proliferación celular. 

   El esqueleto es un órgano dinámico que responde al estrés físico promoviendo la remodelación ósea, la cual incluye la adición y remoción de hueso. Aunque varias células óseas están involucradas en la mecano-sensación, los osteocitos son reconocidos como las principales células mecano-sensores en el hueso. Los largos procesos dendríticos de los osteocitos forman uniones gap compuestas primariamente por conexinas. Estas redes de uniones gap se conectan no solo con los osteocitos cercanos, sino también con células de la superficie ósea, incluyendo osteoblastos y osteoclastos. Los osteocitos también forman hemicanales (la mitad de un canal de una unión gap) de conexina 43 (Cx43) que permiten la comunicación entre el ambiente interno de la célula y su ambiente extracelular. Los canales de uniones gap están involucrados en la regulación de la formación y resorción de hueso. Los hemicanales de los osteocitos, por su parte, juegan un rol predominante en la respuesta a la estimulación mecánica como resultado del movimiento físico, la gravedad y la circulación sanguínea. Esto es evidente por el impacto que tienen los hemicanales Cx43 sobre la expresión de OPG y RANKL y la viabilidad de los osteocitos, los cuales son esenciales para la integridad y longevidad del hueso.

   Como respuesta al daño tisular y el estrés celular, las células, incluyendo osteocitos, secretan/liberan ATP al espacio extracelular. La concentración intracelular de ATP es ~3-10 mM y el ATP extracelular (eATP) es ~10nM. La gran diferencia entre ATP intracelular y extracelular se debe a la degradación de ATP por ectonucleasas en el compartimento extracelular. La presencia de eATP inhibe el crecimiento de células cancerosas de páncreas, colon, próstata, mama, hígado, ovario, colon, esófago, melanoma y leucemia. La acción anticancerosa del eATP es mediada por receptores purinérgicos P2. El eATP es rápidamente degradado a adenosina, un conocido factor tumorigénico. Adicionalmente, el  eATP o agonistas del receptor P2 disminuyen la actividad de los osteoclastos y la  resorción ósea., reducen el número de linfocitos T reguladores (Treg) y prolongan la actividad de linfocitos T. Sin embargo, los metabolitos de ATP a través del receptor purinérgico P1 también median efectos tumorigénicos  en células de cáncer de mama y próstata. Esto sugiere que el balance ATP y/o metabolitos de ATP juega un rol clave en el microambiente tumoral. El microambiente de un tumor solido usualmente es hipóxico y/o inflamatorio y la concentración extracelular de nucleótidos (ATP/adenosina) es mayor en comparación con el tejido normal.  En este microambiente hipóxico/inflamatorio, la adenosina promueve la migración y quimiotaxis de células de cáncer de mama y melanoma, acompañado con un incremento en la actividad osteoclástica y la resorción ósea. Este microambiente también resulta en pobre supervivencia de células del sistema inmune y alta tolerancia linfocítica. 

   La ruta principal para los altos niveles extracelulares de adenosina es la hidrolisis del eATP por una familia de enzimas conocidas como ectonucleotidasas , como CD39 y CD73, que hidrolizan el ATP a ADP y AMP, del cual posteriormente se obtiene la adenosina. La adenosina generada activa al receptor de adenosina en las células cancerosas, provocando un incremento en la migración, proliferación y metástasis. La adenosina extracelular incrementa la actividad de los osteoclastos y también promueve la actividad Treg  e incrementa la tolerancia inmune.  Por tanto, la función del eATP sobre la tumorigénesis podría depender grandemente de la actividad de las ecto-ATPasas en el tejido. La adenosina y el ATP se unen a receptores purinérgicos específicos en la superficie celular, los cuales se dividen en receptores P1, con la adenosina como ligando principal, y receptores P, con ATP y ADP como los principales agonistas. Hay dos subtipos principales de receptores P2, siete P2X y ocho P2Y. La presencia de los subtipos de receptores P2Y juega un rol importante en la supervivencia bajo condiciones de estrés mecánico. El microambiente tumoral rico en ATP promueve o inhibe la migración celular y el crecimiento tumoral. El efecto inhibidor depende de la activación de receptores P2X7. El eATP activa al receptor P2X7 y reduce la proliferación, la migración  y el potencial metastático de las células cancerosas.  La activación del receptor A2A, por otra parte, resulta en un efecto estimulador de la migración celular y el crecimiento tumoral.

   En conclusión, el hueso es uno de los sitios más frecuentes de metástasis de tumores sólidos. El hueso proporciona a las células cancerosas un microambiente enriquecido con nutrientes, factores de crecimiento y hormonas. Dependiendo del tipo de cáncer, las células cancerosas pueden causar lesiones osteoblásticas (formadoras de hueso) u osteolíticas para promover la resorción ósea y/o liberación de factores de crecimiento a partir de la matriz ósea extracelular. Estos procesos activan un círculo vicioso provocando la disrupción de la integridad ósea y promoviendo el crecimiento y la migración de las  células cancerosas. La homeostasis ósea es mantenida primariamente por los osteocitos.  El osteocito es un jugador clave en la modulación del microambiente del cáncer óseo. Las células cancerosas metastáticas tienen el potencial para  transformar los osteocitos en células pro-tumorigénicas. Más aún, la sobre producción de inhibidores de la señal Wnt por los osteocitos contribuye a la supresión de la formación de hueso. Adicionalmente, las células cancerosas metastáticas colonizadas en el hueso reducen loa viabilidad de los osteocitos, lo cual resulta en una reducida capacidad celular para mantener la homeostasis ósea. Sin embargo, la capacidad de los osteocitos de formar hueso está relacionada con un microambiente anti-resortivo. Esta condición reduce la apoptosis de osteocitos, aumenta la actividad de los hemicanales Cx43, incrementa la fuerza del hueso y reduce el reclutamiento y actividad de los osteoclastos.

Fuente: Riquelme MA et al (2020). Osteocytes and bone metastasis. Frontiers in  Endocrinology 11:567844.