Péptido YY, cirugía bariátrica y diabetes tipo 2

La cirugía bariátrica es considerada el procedimiento más efectivo para la remisión temprana de la diabetes tipo 2 (DT2) y el síndrome metabólico. De acuerdo con investigaciones de los últimos años, una combinación de factores puede explicar tales cambios, independientemente de la pérdida de peso  post-cirugía. Estos factores incluyen una alteración en la señal de los ácidos biliares (AB), así como también productos de la microbiota intestinal y liberación de hormonas intestinales, los cuales tienen un efecto directo sobre las funciones de las células β de los islotes pancreáticos.

   La disfunción de los islotes pancreáticos es una característica de la DT2, presentando alteración de la respuesta a la glucosa y liberación anormal de las hormonas insulina y glucagón. Los estudios en humanos y roedores han confirmado que la mejoría en la función secretora de los islotes pancreáticos es clave en la restauración de la normoglucemia y la resolución de la patogénesis de la DT2 después de  las intervenciones de pérdida de peso. En humanos, han sido documentados cambios significativos en la secreción de insulina una semana después del bypass gástrico en Y de Roux (RYGB). Aunque algunos estudios reportan que el incremento en la liberación de incretinas por el intestino es el principal factor de la mejoría en la función de las células β, varias líneas de evidencias sugieren cambios intrínsecos en la función y morfología de los islotes pancreáticos después de la cirugía. El análisis transcriptoma en islotes de ratones aislados dos semanas después de la gastrectomía indica cambios intrínsecos en los genes involucrados en la señal de calcio y la ruta de secreción de insulina, lo cual implica que los islotes pancreáticos  experimentan una adaptación metabólica post-cirugía a través de la remodelación de su perfil de expresión de genes que afecta directamente la función de las células β y potencialmente, la de otros tipos de células de los islotes. Estos hallazgos han sido confirmados en islotes  humanos cuyas propiedades secretoras son mejoradas por cambios en los factores humorales después de la cirugía bariátrica.

   La cirugía bariátrica, además de alterar la función de las células β, modifica algunos parámetros histo-morfológicos de los islotes pancreáticos como el número de células β por islote. En ratas Wistar sanas, este efecto está relacionado exclusivamente con el incremento en la proliferación y maduración de células β a partir de stem cells, lo cual es consistente con la regeneración de islotes descrita en ratones db/db después de bypass gástrico a través de la ruta de señalización PDX-1/Notch-1/Ngn3. Por otra parte, en ratas Goto-Kakizaki (GK) diabéticas, múltiples efectos sobre la arquitectura de los islotes han sido reportados, incluyendo hiperplasia pancreática, agrandamiento de la masa de células β e incremento de la  relación células β/células endocrinas no β. Aunque varios factores han sido involucrados en estos cambios, actualmente está claro que la alteración en la liberación de hormonas intestinales es uno de los mayores efectores.

   Los niveles de varias hormonas intestinales aumentan después de la cirugía bariátrica como consecuencia de cambios estructurales y funcionales en el tracto gastrointestinal, incluyendo una aceleración  en el manejo y la absorción de  los alimentos. En los últimos años, un rol mayor en la remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica ha sido atribuido al péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) cuyos análogos (exenatide, liraglutide, dulaglutide, lixisenatitide) forman parte de los actuales tratamientos anti-diabéticos. Sin embargo, su acción única ha sido cuestionada por varios modelos de ratones GLP-1 KO que aunque carecen de la señal GLP-1 retienen los beneficios metabólicos de la cirugía bariátrica y más recientemente, por un modelo doble KO en el cual la pérdida combinada de GLP-1R y NPY2R no previene los efectos beneficiosos de la RYGB sobre el peso corporal y la homeostasis de la glucosa.

   En los últimos años, además del GLP-1, el rol de otra hormona intestinal, propiamente el péptido tirosina tirosina (PYY), ha recibido mucha atención en el control quirúrgico  de la diabetes, extendiendo su clásico efecto sobre la regulación del apetito. El PYY es un péptido de 36 aminoácidos liberado principalmente por las células L en el tracto gastrointestinal distal. Dos formas endógenas de PYY han sido identificadas, el PYY(1-36) y el PYY(3-36) que es la forma circulante predominante. La enzima dipeptidil péptidas IV (DPP-IV) convierte al PYY(1-36) en PYY(3-36), alterando su especificidad por el receptor y sus efectos biológicos. La señal  PYY es mediada por receptores pertenecientes a la familia neuropéptido Y (NPY), de los cuales hay cuatro subtipos: NPY1R, NPY2R, NPY4R y NPY5R. Mientras el PYY(1-36) se une a todos los subtipos, el PYY(3-36) muestra alta afinidad por el subtipo NPY2R, cuya activación media los efectos anorexigénicos en el cerebro.

   El impacto del PYY sobre los islotes pancreáticos fue sugerido por primera vez en modelos de ratones genéticamente modificados con alteración de la expresión del péptido. En ratones hembras, la sobre expresión ectópica de PYY en las células β provoca un incremento en el número/tamaño de los islotes, agrandamiento de la masa de células β y mejoría de la secreción de insulina inducida por glucosa. Por el contrario, la ablación específica de PYY en el intestino y en el páncreas reduce la viabilidad de células β, causa pérdida de insulina e induce hiperglucemia. Mientras el reemplazo farmacológico con un análogo  PYY de larga duración puede revertir estos efectos, el tratamiento con la forma PYY(3-36) no restaura la pérdida de insulina pancreática. Este resultado no es sorprendente tomando en cuenta que el PYY(3-36) es un agonista selectivo para NPY2R, el cual es expresado en niveles muy bajos en los islotes pancreáticos y  un rol insignificante de este receptor ha sido demostrado en la restauración de la homeostasis de la glucosa después de la cirugía bariátrica. Los efectos proliferativos y protectores del PYY contra varios estresores celulares han sido reportados por diferentes laboratorios en islotes aislados y células β inmortalizadas de roedores y humanos, sugiriendo un rol crucial de este péptido en la función y supervivencia de los islotes pancreáticos. Por otra parte, la aplicación crónica de PYY recombinante mejora la respuesta a la glucosa y la liberación de hormonas por islotes de roedores y humanos diabéticos en una extensión similar a la reportada después de la cirugía bariátrica. Es importante señalar que junto con un incremento en la circulación sanguínea, el contenido intra-islote de PYY también aumenta después del bypass gástrico en islotes de ratas GK diabéticas, alcanzando niveles mayores que los reportados en ratas Wistar sanas. Mientras esto es una posible consecuencia de la adaptación post-cirugía de los islotes, varios investigadores especulan que el PYY pancreático es un contribuyente adicional a la mejoría de función de los islotes  después de procedimientos bariátricos.

   El PYY, además de las células L del intestino, es expresado en el páncreas de roedores y otros mamíferos incluyendo humanos, con diferencias relacionadas con la especie. En islotes de roedores, la inmunoreactividad-PYY se localiza específicamente en células  PP y δ, mientras en humanos está confinada principalmente en células α. Aunque conservada, la expresión de PYY en islotes pancreáticos humanos es significativamente menor que en roedores, sugiriendo un potencial rol menor del PPY intra-islote en humanos. Sin embargo, la acción prolongada de la forma PYY(1-36) producida localmente puede modular la secreción de insulina aun en islotes aislados. La inhibición farmacológica de la DPP-IV con sitagliptina potencia la liberación de insulina inducida por glucosa, lo cual implica que la exposición a un factor local normalmente degradado por la DPP-IV media tal efecto. Además del PYY, otros sustratos biológicos para la acción de la DPP-IV son producidos en los islotes pancreáticos, incluyendo la forma activa del GLP-1 (7-36), la cual es convertida en la forma inactiva GLP-1 (9-36) por la DPP-IV. Debido a su bien conocido efecto potenciador de la secreción de insulina, el GLP-1 (7-36) intra-islote con su prolongada vida media, es considerado el principal mediador de los efectos beneficiosos de la inhibición de la DPP-IV.  Sin embargo, contrario a lo que ocurre con el PYY, el bloqueo de la señal GLP-1 no revierte el potencial efecto de la sitagliptina sobre la secreción de insulina inducida por glucosa, lo cual sugiere que la regulación local del PYY pancreático, más que el GLP-1, es el principal modulador de la liberación de insulina. Desde una perspectiva clínica, estos resultados impactan sobre el mecanismo de acción de varios inhibidores de DPP-IV usados en tratamiento de la DT2. Mientras los efectos beneficiosos de estos fármacos han sido atribuidos  primariamente a la estabilización del GLP-1 activo, en la actualidad también hay que  considerar una acción prolongada del PYY(1-36), como ha sido corroborado por los resultados de estudios con sitagliptina que demuestran un incremento significativo en los niveles de PYY(1-36) en asociación con una mejoría de la secreción en las células β pancreáticas.

   El hecho que la aplicación de PYY o inhibidores de DPP-IV modifiquen la respuesta de la insulina a la glucosa en islote de roedores y humanos, a pesar de su localización especie-específica, sugiere un mecanismo común que puede estar en la distribución del receptor. En este contexto, la expresión de NPY1R parece ser conservada y confinada a las células β, lo cual es consistente con la acción y señal del PYY(1-36) en islotes de roedores y humanos. En línea con esto, la supresión farmacológica o genética de la ruta de señalización del NPY1R impacta negativamente la función de los islotes pancreáticos y la tolerancia a la glucosa. En experimentos in vitro, la adición de BIBP3226, bloqueador de NPY1R,  elimina el efecto potenciador de la sitagliptina sobre la liberación de insulina, mientras la activación del NPY1R protege a los islotes pancreáticos de roedores y humanos de la apoptosis inducida por citoquinas y restaura su respuesta a la glucosa. En estudios in vivo, los resultados indican que los ratones que carecen de NPY1R en las células β tiene alterada la tolerancia a la glucosa.

   La cirugía bariátrica causa alteración de la microbiota intestinal cambiando la abundancia de phyla bacterianos específicos y la identidad de varios metabolitos bacterianos como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los cuales son producidos por fermentación bacteriana con acetato, butirato y propionato como los más abundantes. Varias líneas de evidencia relacionan la elevación de los niveles de PYY con cambios en la microbiota fecal y también sugieren un efecto directo de los AGCC sobre la expresión del gen PYY y la liberación por las células L. Por otra parte, varios estudios demuestran que los niveles aumentados de AB después de la cirugía bariátrica estimulan la secreción enteroendocrina de GLP-1 y PYY a través de la activación de TGR5, receptor de AB acoplado a proteína G. La elevación de PYY parece depender del manejo intraluminal de AB en el intestino y de la expresión de TGR5 en la membrana basolateral de las células intestinales, aunque la presencia de este receptor también ha sido reportada en islotes pancreáticos. Entre los factores que disparan la liberación de PYY por los islotes pancreáticos encontramos al propionato, el cual puede inducir un modesto incremento en la producción pancreática de PYY y también estimula la respuesta de la insulina a la glucosa. A diferencia del efecto mediado por propionato, el cual está conservado en islotes pancreáticos de ratones y humanos, la activación del receptor TGR5 por los AB en islotes pancreáticos aislados resulta en una prominente inducción de la producción de PYY solamente en ratones, sugiriendo un posible impacto especie-específico de los cambios en AB sobre la producción de PYY. No obstante, los elevados niveles de AB post-cirugía contribuyen a la restauración de la función secretora de los islotes pancreáticos no solo a través del incremento de la liberación  de  PYY por el intestino sino también con un efecto directo sobre los islotes pancreáticos.

   Además del propionato y los AB, otros factores contribuyen a incrementar la producción de PYY en el intestino y los islotes pancreáticos después de la cirugía bariátrica. Está bien establecido que la pérdida de peso después de la operación reduce la inflamación de bajo grado asociada con la obesidad y el síndrome metabólico. Por otra parte, los niveles de  interleuquina-22 (IL-22), una citoquina producida principalmente por células Th1, Th17, Th22 e ILC3, se encuentran elevados en suero de pacientes 6 meses después de la cirugía bariátrica, lo cual a su vez puede estimular la producción de PYY. La IL-22 es una citoquina de doble faceta que juega roles pro-inflamatorios y regenerativos en diferentes tejidos. Los efectos de la IL-22 sobre el páncreas y la función de los islotes pancreáticos han sido estudiados en varios modelos de diabetes donde  consistentemente  muestra un impacto protector y beneficioso. La IL-22 protege a los islotes pancreáticos del estrés oxidativo y del estrés de retículo endoplásmico, restaura la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en ratones con dieta rica en grasas. Debido a su rol único en aliviar desórdenes metabólicos y su efecto restaurador sobre las células β pancreáticas, el incremento en el nivel de IL-22 es un potencial mediador de los efectos anti-diabéticos y metabólicos beneficiosos de la cirugía bariátrica. Entre sus múltiples influencias positivas sobre la enfermedad metabólica, la inyección de IL-22 en ratones obesos provoca un incremento en los niveles plasmáticos de PYY, lo cual contribuye a la reducción de la ingesta de alimentos y la ganancia de peso. Este incremento en PYY es causado por la estimulación mediada por IL-22 de la expresión de PYY en las células L intestinales y, en menor extensión, en los islotes pancreáticos. Entonces, bajo condiciones fisiológicas, parte de los efectos metabólicos de  la IL-22 sobre la función y supervivencia de los islotes pancreáticos son activados a través de la modulación de la secreción de PYY.

   Si bien en la actualidad no hay manera de diferenciar entre la contribución del PYY circulante y el PYY intra-islote, los datos en humanos y roedores sugieren que ambos pueden contribuir a restaurar la función de los islotes pancreáticos y sostener los beneficios  de la cirugía bariátrica  por largo tiempo. Está claro que otros factores también contribuyen a activar los beneficios metabólicos derivados de la cirugía bariátrica y una combinación de terapias puede ser requerida para cubrir satisfactoriamente la necesidad de este procedimiento invasivo e irreversible. Poe ejemplo, la infusión subcutánea de tres hormonas: GLP-1, PYY y oxintomodulina por un período de cuatro semanas mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes diabéticos con un efecto superior a la RYGB y la restricción calórica. Este resultado permite pensar en alternativas libres de cirugía que no solo tienen más (o similares) beneficios sino también menos riesgos de efectos adversos, como eventos de hipoglucemia potencialmente secundarios a la RYGB.

   En conclusión, el impacto de la hormona intestinal PYY sobre los beneficios metabólicos post-cirugía bariátrica no está restringido a la reducción de la ingesta de alimentos y la pérdida de peso sino que se extiende a la mejoría de la función y supervivencia de los islotes pancreáticos. El PYY pancreático (producido en células de los islotes) también puede contribuir a la restauración de la respuesta de la insulina a la glucosa como resultado de  su incremento y acción prolongada después de la cirugía bariátrica. Debido a sus conocidos y bien establecidos efectos anti-obesidad y anti-diabetes, el PYY representa una herramienta terapéutica en el tratamiento de la DT2. La identificación de factores que disparan la liberación de PYY y otras incretinas, sistemáticamente y en los islotes pancreáticos, puede contribuir al diseño de una valiosa estrategia terapéutica.

Fuente: Guida C, Ramracheya R (2020). PYY, a therapeutic option for type 2 diabetes?  Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes 13:1-6.