El sistema GABAergico en el estrés

El estrés está asociado con varios efectos y desórdenes mentales. Las respuestas al estrés varían desde alteraciones en la dieta hasta cambios en el movimiento y el sueño. El estrés agudo, como el trauma, puede provocar  rápidos  cambios emocionales o resultar en alteraciones mentales de larga duración. Por ejemplo, el desorden por estrés post-traumático (PTSD), un desorden mental típico, a menudo está acompañado por depresión y ansiedad. La exposición al estrés crónico, como el estrés de la vida (pérdida interpersonal, daño físico, humillación, etc.) también incrementa la depresión y la ansiedad y puede provocar suicidio en casos extremos. Los problemas mentales inducidos por el estrés, agudo o crónico, están asociados con el sistema ácido γ-aminobutírico (GABA). El análisis de polimorfismo de genes en personas sanas indica que el polimorfismo del gen de la subunidad α6 del receptor de GABA (GABRA6) responde al estrés psicológico. Por tanto, los agentes que activan el sistema GABAergico son usados para regular la depresión, la ansiedad o el temor. La evidencia acumulada demuestra que las señales intestino-cerebro influyen en las conductas emocionales y el eje intestino-cerebro puede ser un posible blanco para el tratamiento de desórdenes relacionados con el estrés. Además de la microbiota intestinal, varios neurotransmisores y neuropéptidos también están involucrados en las comunicaciones intestino-cerebro. Algunos neurotransmisores y neuropéptidos en el sistema nervioso central (SNC) están involucrados en la regulación del sistema digestivo.  Más aún, algunos neuropéptidos son expresados en neuronas GABAergicas.

   El GABA es un neurotransmisor predominantemente inhibidor y es sintetizado a partir del aminoácido glutamato a través de la acción de las enzimas glutamato descarboxilasas (GAD), incluyendo GAD1 y GAD2, cuyos genes codifican las proteínas GAD67 y GAD65, respectivamente. Las neuronas GABAergicas están ampliamente distribuidas en el SNC y con otros factores relacionados con el GABA forman el sistema GABAergico. La corteza prefrontal medial ventral (vmPFC) responde al inhibidor de la recaptación de GABA tiagabine y está asociada con las respuestas  al temor y el estrés, sugiriendo que el sistema GABAergico de la vmPFC juega un rol en la regulación de respuestas y emociones relacionadas con el estrés.  Adicionalmente, otras estructuras cerebrales que contienen neuronas GABAergicas (como hipocampo y amígdala) y la señal asociada al GABA, también están involucradas en la regulación del estrés. Las neuronas GABAergicas co-expresan varias proteínas o  neuropéptidos como somatostatina, parvalbúmina, receptor de serotonina 5-HT3a, colecistoquinina, neuropéptido Y (NPY), péptido intestinal vasoactivo, calbindina y calretinina. De los tres mayores subtipos de neuronas GABAergicas, aproximadamente 40% son interneuronas parvalbúmina, 30% son interneuronas somatostatina y 30% son interneuronas 5-HT3aR en la corteza cerebral. Otras proteínas o neuropéptidos son expresados en diferentes subtipos de neuronas GABAergicas. Por ejemplo, colecistoquinina y péptido intestinal vasoactivo son expresados en interneuronas 5-HT3aR y el NPY es co-localizado con somatostatina.

   Los cambios en las subpoblaciones de neuronas GABAergicas varían en diferentes regiones cerebrales bajo estrés. Por ejemplo, el estrés de larga duración reduce el número de células parvalbúmina, calretinina, NPY y somatostatina, pero no afecta a las interneuronas colecistoquinina y calbindina en el hipocampo. En adultos, el estrés diario cambia la estructura y función de varias regiones cerebrales, altera las conductas emocionales y las respuestas al estrés. En ratas adultas, la exposición al estrés de larga duración reduce la densidad de neuronas calbindina en la corteza orbital dorsolateral, medial y ventral, pero no afecta a las neuronas colecistoquinina, NPY, parvalbúmina, somatostatina y calretinina en las subregiones cerebrales. El aumento de la densidad de neuronas colecistoquinina y NPY en la corteza orbital ventral y lateral, respectivamente, se observa también en ratas estrés-resilientes, sugiriendo que la colecistoquinina y el NPY en la corteza orbitofrontal pueden estar involucrados en la resiliencia al estrés. Estos resultados sugieren que la compleja red GABAergica cambia bajo condiciones de estrés. De estos marcadores que son co-expresados en las neuronas GABAergicas, colecistoquinina, NPY y péptido intestinal vasoactivo son moduladores relacionados con el intestino y están involucrados en la regulación del metabolismo energético.

   La somatostatina es un marcador químico de neuronas GABAergicas. El déficit de somatostatina es una característica común en los desórdenes neurológicos con cambios emocionales. En los pacientes con esquizofrenia y desorden bipolar, las neuronas somatostatina disminuyen en la amígdala lateral, lo cual puede afectar las respuestas al temor y la ansiedad. Los ratones con deficiencia de somatostatina exhiben alta emocionalidad conductual, incremento en los niveles plasmáticos de corticosterona y disminución de la expresión del gen GAD67, indicando que la somatostatina influye en la señal GABA y la respuesta al estrés. En las ratas sometidas a estrés leve crónico, los receptores de somatostatina-2 son significativamente regulados al alza en la habénula medial, mientras los niveles plasmáticos de somatostatina también aumentan, sugiriendo que la somatostatina y sus receptores están involucrados en la respuesta al estrés. 

   La parvalbúmina es otro marcador químico de neuronas GABAergicas. Las interneuronas parvalbúmina y somatostatina juegan roles distintos en la corteza entorrinal medial, una región cerebral crítica asociada con la memoria contextual. Adicionalmente, las interneuronas que expresan parvalbúmina y somatostatina en la corteza prefrontal medial también tienen patrones de actividad diferentes, así como distintos efectos de estimulación en la memoria de trabajo espacial. Por ejemplo, las interneuronas parvalbúmina son fuertemente inhibidas por la recompensa, mientras solamente un subtipo de interneuronas somatostatina es inhibido.  El silenciamiento selectivo de las interneuronas parvalbúmina, pero no de las interneuronas somatostatina, en la corteza infralímbica elimina la inhibición mediada por el hipocampo ventral, mientras que el bloqueo de las proyecciones infralímbicas reduce la respuesta al temor, indicando que las interneuronas parvalbúmina están involucradas en la respuesta al temor. Entonces, las interneuronas parvalbúmina regulan el temor inducido por el estrés.

   Entre los receptores de serotonina (5-HT), el 5-HT3aR es el único canal iónico disparado por ligando. El 5-HT3aR  se encuentra en interneuronas GABAergicas colecitoquina y péptido intestinal vasoactivo positivas, las cuales reciben transmisión sináptica serotonérgica y colinérgica. La coexpresión del 5-HT3aR con el receptor de calbindina 1 ha sido detectada en neuronas GABAergicas del núcleo olfatorio anterior, corteza cerebral, hipocampo, girus dentado, corteza entorrinal y amígdala. La activación del 5-HT3aR por serotonina causa liberación de GABA,  mientras la estimulación de receptores calbindina por endocanabinoides inhibe la liberación de GABA, indicando efectos opuestos sobre la neurotransmición  GABAergica. La amígdala es conocida por estar involucrada en la regulación de la emoción y una moderada densidad de neuronas 5-HT3aR están localizadas en el complejo nuclear amigdalar basolateral y casi todas son GABA positivas. Por tanto, la 5-HT puede estimular la liberación de GABA en la amígdala y provocar cambios emocionales bajo estrés.

   La colecistoquinina es una hormona peptídica producida por células enteroendocrinas del intestino delgado y liberada a la circulación sanguínea. La colescistoquinina también es ampliamente distribuida en el SNC, con altos niveles en el sistema límbico. El octapéptido sulfatado, colecistoquinina-8S, es la principal forma biológicamente activa de la colecistoquinina en el SNC. La inyección intraperitoneal de colecistoquinina-8S aumenta la expresión de c-Fos en el CA3 dorsal y el girus dentado del hipocampo, indicando que la colecistoquinina-8S activa neuronas en el hipocampo. En el girus dentado, la activación de receptores 5-HT1B presinápticos en interneuronas colecistoquinina inhibe la liberación de GABA. Más aún, la inhibición de neuronas colecitoquina provoca efectos conductuales antidepresivos similares a los causados por los inhibidores de la recaptación de 5-HT. Entonces, la activación de neuronas colecistoquinina afecta la liberación de GABA y la conducta depresiva. La colecistoquinina-4, otra forma de colecistoquinina, es conocida por inducir ataques de pánico.

   El NPY, un péptido derivado del cerebro y los nervios simpáticos, está involucrado en varias funciones del SNC y sistemas periféricos. En la periferia, el NPY es liberado principalmente por los nervios simpáticos y sirve como un regulador del crecimiento de la grasa corporal. En el cerebro es producido en regiones como hipotálamo y amígdala y está implicado en múltiples funciones incluyendo la homeostasis energética, la ingesta de alimento, el metabolismo y la respuesta al estrés. El estrés puede incrementar la expresión de NPY en el cerebro. La respuesta al estrés y la emoción pueden ser afectadas por el NPY. El NPY tiene propiedades anxiolíticas y alivia el estrés. El NPY está co-localizado con interneuronas somatostatina en el cerebro. En la amígdala basolateral (BLA), las interneuronas somatostatina expresan receptores NPY2, cuya estimulación reduce la liberación tónica de GABA en las neuronas principales. Una combinación de estrés y dieta rica en grasas activa las neuronas NPY de la amígdala central (CeA), resultando en incremento de la ingesta de alimento y reducción del gasto de energía. 

   El péptido intestinal vasoactivo, una hormona intestinal que regula el metabolismo energético, es producido en muchos tejidos como intestino y núcleo supraquiasmático del hipotálamo. En el SNC, las neuronas corticales positivas a neuropéptido intestinal vasoactivo son una subpoblación de interneuronas GABAergicas. El péptido intestinal vasoactivo incrementa la liberación de GABA en el hipocampo sin cambiar la liberación de glutamato. La acción sináptica concertada del péptido intestinal vasoactivo causa la desinhibición de las dendritas de las células piramidales y aumenta la transmisión GABAergica. Las conexiones entre los diferentes tipos de neuronas GABAergicas resultan en efectos desinhibidores. Por ejemplo, en la corteza somatosensorial primaria, la mayoría de células parvalbúmina son inervadas por neuronas péptido intestinal vasoactivo.  Por tanto, las neuronas péptido intestinal vasoactivo GABA positivas envían impulsos a otras interneuronas o neuronas principales causando un efecto desinhibidor. El péptido intestinal vasoactivo modula la transmisión sináptica GABAergica en el hipocampo a través de la activación de dos receptores, VPAC1 y VPAC2, los cuales poseen efectos opuestos sobre la liberación de GABA y su activación inhibe o aumenta la liberación de GABA, respectivamente. Por tanto, el péptido intestinal vasoactivo puede afectar  a las neuronas GABAergicas, el nivel de GABA y la expresión de GAD, lo cual influye en las conductas relacionadas con el estrés.

   El nervio vago es un importante componente neuronal de la comunicación bidireccional del eje intestino-cerebro. Además de regular la conducta alimenticia, la señal vagal aferente ha sido implicada en la modulación de la motivación y la depresión. En ratas, la disrupción de la señal vagal  aferente por desaferentación  vagal subdiafragmática resulta en cambios transcripcionales  en las redes funcionales asociadas con la esquizofrenia, así como también alteración en la señal dopamina en el núcleo accumbens. Estos cambios están relacionados con alteraciones en los  niveles de GABA y noradrenalina en el sistema límbico, sin cambios funcionales en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Las aferentes vagales pueden conectar con el sistema límbico y afectar el sistema GABAergico en el SNC. La ablación selectiva de aferentes vagales gastrointestinales altera las conductas dependientes del hipocampo en ratas, indicando que la señal intestinal mediada por el vago, activa el hipocampo. Las investigaciones revelan una conexión núcleo tracto solitario-septum medial-neuronas glutamatéricas del hipocampo dorsal, sugiriendo la existencia de una ruta “intestino-vago-tallo cerebral-septum-hipocampo. Dos tipos de neuronas sensoriales vagales han sido identificadas en el núcleo del tracto solitario (NTS). Más aún, varias regiones cerebrales están conectadas con el intestino a través del nervio vago. En el NTS, las neuronas que contienen colecistoquinina cuya activación reduce el apetito, responden al estado nutricional y envía señales al núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. El NPV también envía proyecciones al NTS, estableciéndose una conexión entre cerebro e intestino a través del nervio vago. Entonces, la red autonómica central integra la información visceral mediada por el nervio vago y regula el eje HHA, el cual está involucrado con desórdenes relacionados con el estrés. A lo largo de la ruta intestino-vago-cerebro, factores asociados con el intestino incluyendo colecistoquinina, NPY y péptido intestinal vasoactivo actúan como moduladores de la señal GABA para regular el estrés.

   El hipocampo es una importante estructura cerebral involucrada en varios circuitos y funciones neurales. La exposición a estrés crónico se acompaña con un incremento en los niveles de GABA en el hipocampo dorsal. Sin embargo, diferentes estresores pueden causar distintos cambios en los niveles extracelulares de GABA en el hipocampo. Por ejemplo, en ratas, un nuevo ambiente incrementa los niveles de GABA mientras la natación forzada reduce los niveles de GABA. El estrés crónico afecta subpoblaciones específicas de neuronas GABA en el hipocampo, incluyendo neuronas parvalbúmina, calretinina, NPY y somatostatina, pero no afecta a las interneuronas colecistoquinina y calbindina. El hipocampo recibe impulsos del septum y genera oscilaciones theta relacionadas con múltiples procesos, incluyendo el afecto y la locomoción. El septum recibe impulsos del núcleo del rafe medial donde la inhibición de la ruta GABAergica afecta las oscilaciones theta y disminuye la ansiedad. El sistema GABAergico del septum lateral está relacionado con el estrés y la ingesta de alimentos. Más aún, las interneuronas somatostatina en el septum lateral dorsal reciben impulsos directamente de la CA3 del hipocampo, formándose un asa de retroalimentación entre el hipocampo y el septum. El septum medial envía señales GABAergicas y glutamatérgicas a la habénula lateral, lo cual afecta a la aversión. Adicionalmente, las interneuronas somatostatina en el hipocampo pueden ser inhibidas selectivas por neuronas GABAergicas del núcleo incertus cuya modulación puede cambiar el estado de la red hipocampo y modificar el temor. Entonces, el núcleo del rafe medial se proyecta al septum, el cual a su vez se proyecta al hipocampo y la habénula lateral, y el núcleo incertus se proyecta al hipocampo formando una compleja red neural asociada con el estrés.

   La amígdala está asociada con la regulación del estrés y el miedo. En pacientes con esquizofrenia y desorden bipolar, las neuronas positivas a somatostatina disminuyen en la amígdala. La activación selectiva de neuronas NPY en la CeA provoca un incremento en la ingesta de alimento y una disminución en el gasto de energía bajo estrés. Las neuronas GABAergicas que expresan receptor de serotonina 2a en la CeA modulan el consumo de alimentos. Más aún, el circuito neural de la BLA a la CeA también media conductas apetitivas. Entonces, el microcircuito BLA-CeA en la amígdala juega un potencial rol en la regulación del estrés y las conductas apetitivas inducidas por el estrés. En la BLA, la dopamina suprime selectivamente la transmisión GABAergica de las interneuronas parvalbúmina a las neuronas principales pero no a las interneuronas. La activación de receptores NPY2 en la BLA reduce la liberación tónica de GABA en las neuronas principales e incrementa la ansiedad. En general, las neuronas de la BLA se proyectan a CeA y mPFC y las rutas GABA de estos circuitos están implicadas en la regulación del estrés a través de múltiples mecanismos.

   La mPFC es una importante región cerebral involucrada en la memoria emocional. En modelos de ratas para depresión, la exposición al estrés crónico disminuye la cantidad de neuronas positivas a colecistoquinina, calretinina y parvalbúmina en la mPFC. Por el contrario, las neuronas positivas a NPY aumentan en la PFC completa en ratas con resiliencia al estrés. Adicionalmente, el estrés crónico aumenta la liberación presináptica de GABA en la corteza prefrontal, lo cual es acompañado por inhibición de neuronas glutamatérgicas provocando una reducción de la modulación de la conducta relacionada con el estrés.  La región cingulada de la corteza frontal envía proyecciones a la corteza visual primaria y afecta la discriminación visual. Estas proyecciones producen desinhibición sináptica de las neuronas piramidales a través de microcircuitos GABAergicos locales incluyendo interneuronas GABAergicas positivas a péptido intestinal vasoactivo,  somatostatina y parvalbúmina.

   El hipotálamo es un componente del eje HHA. Las neuronas en el NPV del hipotálamo producen hormona liberadora de corticotropina (CRH) involucrada en la respuesta endocrina al estrés. Las neuronas GABAergicas que se proyectan al NPV regulan la excitabilidad de las neuronas CRH. Después de una adrenalectomía en ratas, las actividades de síntesis y secreción de las neuronas CRH aumentan y un mayor número de contactos sinápticos GABA-CRH son detectados en el NPV, sugiriendo una conexión entre el sistema GABAergico y el eje HHA. El sistema GABAergico puede regular conductas similares a la ansiedad a través del eje HHA y las redes relacionadas. La estimulación del nervio vago reduce la respuesta CRH/corticotropina (ACTH) en sujetos deprimidos, sugiriendo una potencial conexión  entre el nervio vago y el eje HHA. Entonces, las rutas de intestino y nervio vago se relacionan con el eje HHA, al menos en parte,  a través de la conexión NTS-NPV.

   La evidencia reciente demuestra que la microbiota intestinal está involucrada en las funciones cerebrales y las conductas relacionadas con el estrés. Las conductas relacionadas con ansiedad y depresión asociadas al estrés son prevenidas por el tratamiento con Lactobacillus paracasei Lpc-37, Lactobacillus plantarum Lp12407, Lactobacillus plantarum Lp12418 y Lactobacillus plantarum Lp12151. El Lactobacillus planturum 12418 puede normalizar la reducción en ACTH inducida por el estrés cronico. El tratamiento con el probiótico  Lactobacillus rhamnosus (JB-1) incrementa los niveles de GABA en el cerebro y la expresión de GABA(B1β) y GABA(Aα2) cambia en varias regiones cerebrales incluyendo hipocampo, amígdala y corteza prefrontal. Una posible razón es muchas cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium son capaces de producir grandes cantidades de GABA y activar rutas que producen GABA. Más aún, el Lactobacillus plantarum LP12418 también cambia la expresión de GABA(Aα2) y GABA(B1β) en la corteza prefrontal. Por otra parte, Lactobacillus casei cepa Shirota no solo suprime el incremento en glucocorticoides  inducido por el estrés en roedores y humanos, también estimula la actividad aferente vagal y suprime la activación inducida por estrés de las células CRH en el NPV  del hipotálamo. Por tanto, la microbiota intestinal puede jugar un rol importante en la regulación de conductas relacionadas con el estrés  a través del sistema GABAergico y la ruta intestino-nervio vago-cerebro.

   En conclusión, el estrés puede causar  una variedad  de desórdenes en el SNC, los cuales son mediados críticamente por el sistema GABAergico en varias estructuras cerebrales. Las neuronas GABAergicas tienen diferentes subpoblaciones, algunas de las cuales co-expresan ciertos neuropéptidos. Varios moduladores relacionados con el intestino, como colecistoquinina, NPY y péptido intestinal vasoactivo no solo son expresados en el aparato digestivo, también existen en el SNC y  se colocalizan con neuronas GABAergicas. Además de regular la ingesta de alimento, estos péptidos también están implicados en el estrés, lo cual involucra varias estructuras cerebrales. El estrés puede alterar conductas asociadas con el intestino, como aumentar o disminuir la ingesta de alimento, lo cual puede afectar la liberación de hormonas intestinales. Adicionalmente,  la evidencia reciente indica que la microbiota intestinal está asociada con conductas inducidas por el estrés. El nervio vago conecta bidireccionalmente al intestino con el cerebro, estableciendo una ruta intestino-nervio vago-cerebro, sugiriendo una comunicación con el sistema neuronal GABAergico que puede jugar un rol en el estrés.

Fuente: Hou X et al (2020). GABAergic system in stress: implications of GABAergic neuron subpopulations and the gut-vagus-brain pathway. Neural Plasticity, Article ID 8858415.