Inmunología del embarazo y la menopausia

La prevalencia de enfermedad de Alzheimer (EA) es mayor en mujeres que en hombres en la mayoría de regiones del mundo, particularmente en adultos mayores. La patogénesis de la EA involucra procesos inflamatorios y actividad autoinmune, y varios tipos de enfermedades autoinmunes han sido relacionadas con un incremento en el riesgo de EA. En general, las mujeres son más frecuentemente afectadas por enfermedades autoinmunes que los hombres y la relación mujeres a hombres es de 3:1 para esclerosis múltiple (EM), 7:1 para artritis reumatoidea (AR) y 16:1 para síndrome de Sjögren. Algunas enfermedades autoinmunes tienen considerable impacto sobre  la estructura cerebral y pueden acelerar los procesos de envejecimiento neural. A pesar del conocimiento sobre prevalencia sexual, síntomas, severidad y respuesta al tratamiento, hay relativamente poca información de acerca de cómo la inmunología específica de sexo afecta el envejecimiento cerebral. Estudios recientes demuestran que las fluctuaciones hormonales relacionadas con el embarazo influyen en la plasticidad neural y la estructura cerebral en animales y humanos y que los procesos inmunoendocrinos relacionados con la menopausia pueden tener efectos significativos sobre la salud cerebral. Durante el embarazo y la menopausia, el sistema inmune de la mujer experimenta cambios sustanciales y la evidencia sugiere que las regulaciones inmunes que ocurren durante estas fases transicionales pueden influir en el envejecimiento cerebral de la mujer más tarde en la vida.

   Cuando ocurre el embarazo, el sistema inmune materno desarrolla una tolerancia al feto y se adapta a un estado de inflamación de bajo nivel que se caracteriza por un fino balance entre citoquinas anti-inflamatorias y citoquinas pro-inflamatorias. El sistema inmune fluctúa entre tres estados inmunológicos con perfiles inflamatorios únicos y cada uno corresponde  a los estadios de la gestación: un estado pro-inflamatorio asociado con la implantación y la placentación, un estado anti-inflamatorio relacionado con la tolerancia y el crecimiento fetal, y un estado pro-inflamatorio final que inicia el parto. Un embarazo exitoso depende de la capacidad del sistema inmune para adaptarse a cada estado inmunológico. En combinación con las modulaciones endocrinas, las adaptaciones inmunes relacionadas con el embarazo pueden influir en la plasticidad cerebral materna durante el embarazo y el postparto y potencialmente afectar el curso del envejecimiento neurobiológico más tarde en la vida.

   Durante el embarazo y el postparto, la plasticidad neural cerebral apoya la adaptación   y la protección de la cría. En roedores, las adaptaciones cerebrales durante el embarazo y el postparto incluyen cambios en el volumen, la morfología dendrítica y la proliferación celular, así como alteraciones de la neurogénesis en el hipocampo. La neurogénesis en el hipocampo aumenta durante la edad media en ratas primíparas y disminuye en ratas nulíparas en el mismo período, indicando efectos de la experiencia materna sobre el cerebro. Alteraciones en las microglías, las células inmunes innatas del cerebro, han sido detectadas en ratas hembras, con una significativa reducción en la densidad microglial en amígdala, corteza prefrontal medial, núcleo accumbens e hipocampo durante el embarazo tardío y el posparto temprano, indicando un rol central de los mecanismos neuroinmunes  en la plasticidad cerebral materna. En ratas, las concentraciones de las citoquinas interleuquina (IL)-6 e IL-10 en el hipocampo aumentan después del parto y distintos cambios en la expresión de IL-1β e IL-6 se observan en hipocampo y corteza prefrontal medial durante el embarazo y el postparto.

   En humanos, se observa una reducción del volumen cerebral total durante el embarazo con reversión seis meses después del parto. Un estudio reciente demuestra reducciones en el volumen de la sustancia gris después del embarazo, principalmente en regiones relacionadas con la cognición social, la línea media anterior y posterior, la corteza prefrontal lateral y la corteza temporal.  Adicionalmente, se observa una correlación positiva entre los meses postparto y el engrosamiento cortical de regiones prefrontales. Las alteraciones en la estructura cerebral pueden depender de la región y el tiempo después del parto y mientras algunos cambios en el cerebro materno se revierten después del parto, otros se pueden extender más allá de esta fase e influir en el envejecimiento neurobiológico más tarde en la vida.

   La plasticidad cerebral que ocurre durante y después del embarazo está relacionada con modulaciones endocrinas. Los cambios en hormonas como progesterona, estrógenos, prolactina, oxitocina y cortisol regulan la plasticidad cerebral y pueden influir en la estructura cerebral a través de la regulación de la morfología cerebral. Cuatro estrógenos endógenos están presentes en la mujer: estrona (E1), 17β-estradiol (E2), estriol (E3) y estetrol (E4), con el E2 como el más prevalente y potente estrógeno circulante. En el embarazo temprano, los niveles de  progesterona, E1 y E2 aumentan e influyen en la señal transcripcional de respuestas inflamatorias para suprimir las alorespuestas maternas perjudiciales y favorecer la tolerancia inmune gestacional. Por ejemplo, los niveles aumentados de progesterona promueven la diferenciación de células T CD4+ en células T ayudadoras tipo 2 (Th2), las cuales liberan citoquinas anti-inflamatorias incluyendo IL-4, IL-6 e IL-10. El E2 media la activación de células T CD4+ y la secreción de IL-10 a través del control de células B reguladoras inmunosupresoras. La progesterona y el E2 juegan una parte importante en la creación de un ambiente inmune anti-inflamatorio para promover el crecimiento fetal. Mientras los cambios inmunes modulados por hormonas en el embarazo son sustanciales, alguna evidencia indica que las fluctuaciones de las hormonas ováricas en el ciclo menstrual pueden involucrar cambios inmunes en pequeña escala que son reminiscencia de los observados durante el embarazo.  Los niveles de hormonas ováricas disminuyen rápidamente en los días premenstruales y en el postparto y ambas fases están asociados con un incremento en la severidad de los síntomas de enfermedades relacionadas con Th1 como la EM.

   Las fluctuaciones hormonales y sus interacciones con los procesos inmunes contribuyen a las adaptaciones cerebrales maternas, pero sus efectos a largo plazo sobre el envejecimiento cerebral no son completamente entendidos. Por ejemplo, la exposición a E2 endógeno ha sido sugerida como neuroprotectora y un menor riesgo para la EA. La exposición a hormonas sexuales endógenas puede ser estimada con base en factores como la duración de la vida reproductiva (desde la menarquia hasta la menopausia) y la paridad, incluyendo la edad del primer embarazo y la duración de la lactancia. Algunos estudios también incluyen al peso y el índice de masa corporal después de la menopausia, el número de abortos y la duración del uso de anticonceptivos orales (AO) y terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, un estudio reciente reporta que la proliferación de células T reguladoras (Treg), la cual es mayor en el primer trimestre de la gestación, podría ser más relevante para el riesgo de EA que la exposición estrogénica.  Las células Treg son linfocitos T que no activan el sistema inmune sino que detienen la respuesta inmune cuando no es necesaria, un mecanismo que es vital para la tolerancia materna al feto. La proliferación de células Treg durante el embarazo podría influir en las trayectorias de envejecimiento cerebral más tarde en la vida. Por otra parte, la paridad ha sido relacionada con patologías cerebrales similares a la EA como depósito neurofibrilar y placa neurítica y  riesgo de EA, con mayor riesgo en las mujeres con cinco o más embarazos.  

   Otro mecanismo a través del cual el embarazo puede influir en el envejecimiento cerebral es el microquimerismo, la presencia por largo tiempo de células fetales en el cuerpo materno por transferencia a través de la barrera placentaria durante el embarazo. El microquimerismo involucra interacciones biológicas entre células fetales y maternas después del parto. Las células quiméricas fetales inicialmente son indiferenciadas y pueden madurar en varios tipos de células en el cuerpo materno, incluyendo linfocitos T funcionales como células T ayudadoras y células T killer en células gliales y neuronas. Las adaptaciones relacionadas con el embarazo en la barrera hematoencefálica (BHE) pueden proporcionar la oportunidad para que las células microquiméricas puedan establecerse en el cerebro.

   Los efectos del microquimerismo fetal sobre la salud y enfermedad neurales son actualmente motivo de debate. Por ejemplo, la detección de cromosoma Y  que se origina en embarazos previos con feto masculino ha sido relacionada con esclerosis sistémica, la cual tiene un pico en los años post-reproductivos. En conexión con esto, se ha sugerido que  el microquimerismo podría disparar en las células la inflamación alogeneica, una respuesta inflamatoria genéticamente disímil y por tanto inmunológicamente incompatible. El microquimerismo fetal persistente también es común en mujeres sanas y mientras algunos estudios sugieren que la paridad está involucrada en el aumento de riesgo de enfermedad autoinmune, otros estudios no  evidencian tal relación. Por otra parte, los procesos inflamatorios, en combinación con factores genéticos y ambientales, pueden contribuir a incrementar la susceptibilidad a psicopatologías relacionadas con el embarazo, incluyendo la depresión,  conocida por su influencia en la salud cerebral. Entonces, el microquimerismo fetal puede proporcionar un enlace entre la inmunología relacionada con el embarazo, la salud mental materna y los procesos de envejecimiento neural a través de mecanismos comunes.

   La inmunosenescencia es un término que describe el deterioro de la inmunidad humana con el envejecimiento, comprende un aumento de la inflamación y una disminución de la inmunidad protectora. En la mujer, el envejecimiento cronológico es concomitante con el envejecimiento endocrino, el cual se caracteriza por disminución en la función reproductiva durante la transición a la menopausia (edad promedio 51,4 años). La menopausia se define como la ausencia de período menstrual por un año y caracteriza por una marcada disminución de los niveles de hormonas ováricas y secreción desincronizada de  hormonas hipofisarias.  El último período menstrual es precedido por la perímenopausia con una duración promedio de cuatro años e involucra una gradual y fluctuante disminución de E2. La disminución de la función de las hormonas ováricas durante la perimenopausia  está asociada con un aumento de la inflamación de bajo grado crónica, la cual promueve la insuficiencia ovárica e incrementa el riesgo para desarrollar  obesidad, EA y desórdenes autoinmunes. La disminución de la función de las hormonas ováricas en la perimenopausia también aumenta el riesgo para osteoporosis e induce cambios metabólicos que predisponen a la mujer a enfermedades cardiovasculares y diabetes, e inducen síntomas físicos y psicológicos que pueden ser debilitantes, incluyendo oleadas de calor, sudoración nocturna, atrofia urogenital, disfunción sexual y disturbios cognitivos. La mayoría de mujeres (80%) experimentan tales síntomas durante la perimenopausia y la inmunorregulación alterada  representa un mecanismo prominente que subyace a esta constelación de efectos también conocida como síndrome menopáusico.

   La transición a la menopausia se caracteriza por cambios neurales como disminución del metabolismo cerebral de la glucosa, reducción en el volumen de la sustancia blanca y la sustancia gris en regiones vulnerables a la EA, aumento de depósitos de β-amiloide y cambios en la función neurológica. Todos estos procesos están interconectados. Por ejemplo, para compensar la disminución del metabolismo de la glucosa, el cerebro de la mujer inicia el catabolismo de la sustancia blanca como una fuente de cuerpos cetónicos como combustible bioenergético para generar energía en forma de adenosina trifosfato. El catabolismo de la sustancia blanca como fuente energética alternativa puede contribuir a las oleadas de calor durante el sueño en las mujeres sin enfermedad cardiovascular. El catabolismo de sustancia blanca es más común en mujeres que en hombres, particularmente en regiones profundas y periventriculares. Esta diferencia puede no ser significativa antes de los 50 años, sugiriendo que la transición a la menopausia puede tener considerable influencia sobre la integridad de la sustancia blanca en el cerebro de la mujer. La extensión en la cual la sustancia blanca es preservada en el envejecimiento puede depender de la exposición de la mujer a los estrógenos durante los años reproductivos. Por ejemplo, los altos niveles de E2 durante el ciclo menstrual han sido asociados con un aumento de la integridad de la sustancia blanca en el hipocampo. El uso de AO también puede modular la microestructura de la sustancia blanca durante los años reproductivos.

   El estrógeno es un regulador master de la función metabólica y la disminución en E2 en la menopausia coincide con un déficit bioenergético en el cerebro. Activados por E2, los receptores nucleares de estrógeno, ER-α y ER-β, promueven la expresión de genes relacionados con el transporte de glucosa, el metabolismo de la glucosa y la función mitocondrial, mientras simultáneamente suprimen la expresión de genes relacionados con el metabolismo de cuerpos cetónicos, inflamación y generación de β-amiloide. El E2 regula el sistema bioenergético en el cerebro a través del receptor de estrógeno acoplado a proteína G-1 (GPER1) y la activación de las rutas de señalización Akt y MAPK/ERK. Durante la perimenopausia, los receptores ER-α, ER-β y GPER están desacoplados del sistema bioenergético, resultando en un estado hipometabólico asociado  disfunciones neurológicas. Mientras el cerebro puede ser  capaz de adaptarse a los cambios en la red de receptores de estrógeno en la perimenopausia, estos procesos también pueden dar origen a síntomas  neurológicos como disfunción cognitiva, particularmente en mujeres con baja capacidad para adaptación neuroplástica.

   Los receptores de estrógenos están ampliamente expresados en la mayoría de células del sistema inmune y el E2 ha sido implicado en todos los aspectos de la función inmune incluyendo respuestas innatas, adaptativas, humorales y mediadas por células. Los cambios en estos mecanismos regulados por E2 pueden aumentar la vulnerabilidad a enfermedades autoinmunes como la EA. Más específicamente, la transición a la menopausia puede potenciar la inflamación por cambios en la biología de las células T e incrementar los niveles de citoquinas. El E2 impacta la activación, la proliferación y el potencial patógeno de las células T. Las células T son un tipo de linfocito que juegan un rol central en las funciones inmunes innatas y son una de las principales fuentes de citoquinas. Durante los años reproductivos, las mujeres tienen mayores niveles de células T CD4+ que los hombres. Con la menopausia, la cantidad de células T CD4+ disminuye así como también el número de células B involucradas en la producción de anticuerpos, provocando una disminución de la adaptación inmune. El E2 también aumenta el número de células Treg y la disminución de los niveles de E2 durante la menopausia puede provocar una depleción de células Treg y, por tanto, incrementar el riesgo de desórdenes autoinmunes. Entonces, la disminución de los niveles de E2 en la menopausia puede resultar en bajos niveles de citoquinas anti-inflamatorias, lo cual en combinación con el incremento en los niveles de citoquinas pro-inflamatorias perturba el balance Th1/Th2 y favorecer un ambiente Th1-dominante que incrementa la susceptibilidad a la actividad pro-inflamatoria y las enfermedades autoinmunes.

   El E2, además de reclutar y activar células T, también impacta a otras células en el sistema nervioso central. Por ejemplo, la disminución  de E2 ha sido relacionada con un aumento de la reactividad de microglias y astrocitos en el cerebro. Las microglias son macrófagos inmunocompetentes residentes en el cerebro involucrados en la remoción de los restos de neuronas degeneradas. Sin embargo, las microglias persistentemente activadas  pueden incrementar el daño neuronal a través de la regulación al alza de moléculas MHC clase II, citoquinas inflamatorias, sustancias reactivas de oxígeno (ROS) y de nitrógeno (RNS) que exacerban el daño primario y pueden promover el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la EA. Los receptores de estrógenos están presentes en las microglias y el E2 ejerce un efecto anti-inflamatorio sobre la activación de microglias  de una manera dependiente de dosis. Adicionalmente, el E2 con sus propiedades anti-inflamatorias ejerce actividad neuroprotectora en el cerebro a través de la modulación de otros tipos de células como: (1) neuronas, a través de acciones anti-apoptosis y neurotróficas; (2) stem cells neurales, induciendo su proliferación; (3) células astrogliales, promoviendo la secreción de moléculas neuroprotectoras; (4) células endoteliales, en las cuales el E2 actúa reduciendo la expresión de moléculas de adhesión y otros factores que reclutan leucocitos circulantes. Esta última acción del E2 puede ser de particular importancia para la integridad de la BHE. Formada por astrocitos, células endoteliales y pericitos, la BHE trabaja como una barrera física entre el sistema nervioso central y las células inmunes circulantes.

   La reducción relacionada con la menopausia de los niveles de otras hormonas como E1, andrógenos y progesterona así como el incremento en los niveles de gonadotropinas (FSH y LH) puede influir en la función inmune. El E1 es el más prevalente, pero menos potente, estrógeno endógeno durante la menopausia y es producido por la aromatización periférica de andrógenos (testosterona y androstenediona). Los bajos niveles de E1 han sido asociados con mayor mortalidad y reducida densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas. Mientras los efectos de E1 sobre procesos inflamatorios y el envejecimiento cerebral en la mujer son bastante desconocidos, los estudios indican potentes efectos anti-inflamatorios de los andrógenos y la progesterona sobre las respuestas inmunes celular y humoral. Aunque los andrógenos son producidos continuamente por los ovarios y la glándula adrenal  a través del período postmenopáusico, sus niveles disminuyen con el incremento de la edad. Los bajos niveles de andrógenos han sido reportados en enfermedades autoinmunes relacionadas con Th1como AR y EM, tanto en pacientes masculinos como femeninos, particularmente durante la fase activa de la enfermedad. Esto está en línea con investigaciones que demuestran que la testosterona aumenta la producción de citoquinas Th2 e inhibe la diferenciación de Th1. Sin embargo, los efectos de los andrógenos difieren entre los sexos. Únicamente en mujeres, los andrógenos son capaces de convertir directamente células T periféricas en células Treg, lo cual obstruye la respuesta inmune cuando no es necesaria.  En combinación con bajos niveles de E2, la acelerada reducción de los niveles de andrógenos después de la menopausia puede exacerbar un ambiente Th1 dominante, incrementando el riesgo para actividad autoinmune. Con relación a la progesterona, los altos niveles de progesterona también pueden suprimir la actividad de AR y EM a través de la inhibición de rutas Th1. Durante la perimenopausia, los niveles de progesterona disminuyen rápidamente,  contribuyendo a la emergencia de un ambiente inmune Th1 a través de la pérdida del control inhibidor sobre rutas Th1.

   La disminución en E2 durante la menopausia también está acompañada por un incremento en los niveles de FSH y LH, los cuales están asociados con la maduración y activación de células T y la producción de citoquinas. Los niveles elevados de FSH pueden contribuir a la génesis de osteoporosis postmenopáusica por estimulación directa de la producción de TNF-α en granulocitos y macrófagos de la médula ósea.

   En conclusión, la evidencia sugiere que el embarazo y la menopausia involucran complejas y dinámicas regulaciones inmunes que pueden jugar un rol crítico en las trayectorias de envejecimiento cerebral. Dos mecanismos a través de los cuales las adaptaciones inmunes relacionadas con el embarazo podrían modular el envejecimiento cerebral de la mujer son la elevación de células  Treg y la potencial transferencia de células fetales inmunocompetentes durante el embarazo. Ambos procesos pueden conferir un efecto protector sobre los procesos inflamatorios de la menopausia más tarde en la vida. El embarazo y la menopausia se caracterizan por cambios contrastantes, mientras la transición  a la menopausia dispara  un fenotipo Th1 involucrando un mayor riesgo para actividad autoinmune y daño neuronal, el embarazo favorece un ambiente Th2, el cual antagoniza la emergencia de células Th1. Combinado con las acciones inmunosupresoras de los andrógenos y la progesterona, los efectos inmunoestimuladores de los estrógenos modulan el intricado balance entre Th1 y Th2 necesario para la defensa contra patógenos, tolerancia inmunológica y autoinmunidad.

Fuente: Barth C, Lange AG (2020). Towards an understanding of women´s brain aging: the immunology of pregnancy and menopause. Frontiers in Neuroendocrinology 58: 100850.