Retinoides y tejido adiposo marrón

El tejido adiposo marrón (TAM) es un órgano especializado en producir calor  para mantener la temperatura corporal. Los adipocitos marrones, en contraste con los adipocitos blancos, son ricos en mitocondrias y están caracterizados por un gran número de pequeñas gotas de lípidos multiloculares en comparación con las gotas de lípido uniloculares en los adipocitos blancos. Las mitocondrias de los adipocitos marrones expresan la proteína desacopladora 1 (UCP1) en su membrana interna la cual, cuando es activada, desacopla al protón generado por el metabolismo oxidativo mitocondrial a partir de la síntesis de ATP y por tanto disipa la energía química como calor. La promoción de la termogénesis por la grasa marrón contrarresta la obesidad y complicaciones relacionadas en numerosos modelos animales. Los depósitos de TAM están localizados en las regiones interescapular, axilar, cervical, femoral y perirrenal. Sin embargo, adipocitos similares a los adipocitos marrones, conocidos como adipocitos beige, también se encuentran en los depósitos de  tejido adiposo blanco (TAB), predominantemente en la grasa subcutánea y, en menor extensión, en la grasa visceral. La estimulación de la termogénesis en el TAM clásicamente ocurre a través de la señal noradrenérgica hipotalámica vía  ruta β3-adrenérgica en respuesta al frío. Esto resulta en la activación de la proteína quinasa A (PKA) la cual promueve la lipólisis intracelular y actúa a través de la ruta  p38AMPK así como también la ruta CREB, lo cual incrementa la expresión de genes esenciales para el mantenimiento de la función termogénica como UCP1, DIO2 y PGC1α. La emergencia de adipocitos beige en el TAB, conocida como “marronización”,  puede ocurrir en respuesta a varios estímulos incluyendo factores genéticos, hormonas y exposición crónica al frío. Las células beige pueden poseer características  de adipocitos blancos y adipocitos marrones. Cuando son activadas, las células grasas beige expresan cantidades significativas de UCP1 y contribuyen a la termogénesis y al gasto de energía. Es materia de debate si estos adipocitos beige son formados a partir de adipocitos blancos maduros en respuesta  al estímulo termogénico o sí un pool distinto de células precursoras da origen a los adipocitos beige. Los estudios en ratones proporcionan evidencia para ambas teorías.

   Mientras, los efectos metabólicos saludables de la grasa marrón han sido inequívocamente demostrados en roedores, el impacto de la fisiología del TAM sobre el metabolismo energético humano y su relevancia para la enfermedad metabólica es menos entendido. Actualmente, el principal método para la detección   y cuantificación de TAM en humanos es la tomografía por emisión de positrones computarizada usando ¹⁸F-fluorodeoxiglucosa (¹⁸F-FDG PEC/CT). El estímulo fisiológico más potente para la activación del TAM es la exposición al frío que resulta en una significativa captación de ¹⁸F-FDG en los depósitos de TAM termogénicamente activos y se correlaciona con el incremento en el gasto energético. La relación inversa entre TAM activo y el grado de obesidad y la edad también apoya un potencial rol protector del TAM en los desórdenes metabólicos en humanos. La actividad del TAM inducida por el frío se encuentra principalmente en los depósitos de grasa marrón cervicales, supraclaviculares,  para-aórticos y renales de los humanos adultos. Sin embargo, el TAM en humanos no es un órgano  fácilmente definible pues comprende una mezcla de adipocitos blancos y marrones. La emergencia de adipocitos uniloculares en los depósitos de grasa marrón, denominado “blanqueamiento” de TAM, ha sido demostrada en modelos animales de envejecimiento y obesidad y puede ser inducida experimental por alta temperatura ambiental y señal β-adrenérgica defectuosa, resultando en muerte de adipocitos marrones e inflamación. Por el contrario, los estudios clínicos han encontrado que la exposición al frío repetida durante dos a seis semanas incrementa la cantidad de TAM activo evidenciada por ¹⁸F-FDC-PET/CT en individuos delgados y con sobrepeso así como pacientes con diabetes. Los cambios observados en la masa de TAM fueron acompañados por reducciones  en el peso corporal y mejoría de la sensibilidad a la insulina. Estos hallazgos no solo sugieren que el TAM termogénicamente activo puede ser reclutado en humanos, también enfatiza el potencial para terapias que ayuden a reestablecer cantidades relevantes en estados de depleción de TAM como la obesidad.

   Además de sus funciones en la diferenciación celular, el desarrollo embrionario, la reproducción, la función retiniana y la inmunidad, la vitamina A y sus metabolitos, los retinoides, han sido reconocidos como reguladores importantes del metabolismo energético. La vitamina A se obtiene de la dieta por ingesta de retinol preformado o provitamina A (carotenoides), los cuales pueden ser convertidos en retinol por la beta-caroteno monooxigenasa. Después de la absorción intestinal de vitamina A, la mayor parte (~90%) es almacenada en el hígado, mientras una pequeña parte (~10%) es almacenada en los adipocitos. En el hígado, la vitamina A es almacenada principalmente en la forma de retinil esteres en las gotas de lípidos citoplasmáticas de las células estrelladas  (80-90%) y los hepatocitos (10-20). La movilización ocurre por hidrólisis y unión a la proteína ligadora de retinol (RBP) que transporta el retinol a los tejidos blanco. En los adipocitos, el retinol unido a RBP es tomado en la superficie celular por el  receptor STRA6. Una vez en el interior del adipocito, el retinol es re-esterificado o convertido a ácido retinoico por dos reacciones oxidativas. En la primera etapa, el retinol es oxidado  por las enzimas alcohol- y retinol deshidrogenasas (ADH/RD) y retinol deshidrogenasa (RDH) a retinaldehído (Rald), el cual en la próxima etapa es convertido   en ácido retinoico  por la enzima aldehído deshidrogenasa (Aldh). En el citoplasma, el ácido retinoico está unido a proteínas ligadoras de ácido retinoico (CRABP). El retinaldehído y el ácido retinoico todo trans pueden activar al receptor nuclear de ácido retinoico (RAR) mientras el 9-cis-ácido retinoico activa al RAR y al receptor retinoide X (RXR). El RXR  también forma heterodímeros con  el receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PPARγ). RAR y RXR se une como homo o heterodímeros a los elementos de respuesta de ácido retinoico (RARE) genómicos, los cuales se pueden encontrar en la región promotora del gen UCP1 y por tanto, regulan la expresión de gen termogénico.

   Los retinoides están involucrados en numerosos procesos metabólicos incluyendo metabolismo de glucosa y lípidos, diferenciación de adipocitos y programación termogénica de células grasas. Las acciones de los retinoides sobre rutas  metabólicas dependen principalmente de la regulación de la expresión de genes a través de los receptores nucleares RAR y RXR, los cuales también pueden formar heterodímeros RAR/RXR. Adicionalmente, el RXR trabaja en conjunto con el PPARγ, otro receptor nuclear que controla rutas energéticas y particularmente la función de los adipocitos. En modelos de adipocitos blancos, los efectos del ácido retinoico pueden variar dependiendo del estadio de la adipogénesis y la expresión de los factores de transcripción RAR, RXR y PPARγ. Temprano en la adipogénesis, el ácido retinoico inhibe mientras después de 48 de diferenciación promueve la formación de células grasas. El mediador silencioso de receptores de retinoides y hormonas tiroideas (SMRT) sirve como correpresor de receptores nucleares y regula la diferenciación de  adipocitos, la acumulación de tejido adiposo y la sensibilidad a la insulina. Los ratones SMRT KO tienen mayor peso corporal y un incremento en la disponibilidad de glucosa mediada por insulina, posiblemente debido a una combinación de mecanismos que involucran un incremento en el número de adipocitos subcutáneos y una disminución de la expresión de leptina, resultando en una mayor ingesta calórica. La evidencia reciente sugiere que los retinoides también pueden actuar a través de mecanismos no genómicos como la retinoilación de proteínas, una modificación post-traducción que media la diferenciación celular, el crecimiento celular y posiblemente la esteroidogénesis. En años recientes, los retinoides han sido relacionados con el control transcripcional de un programa de grasa marrón. En 1995, se reportó que el ácido retinoico induce la expresión de Ucp1 en adipocitos marrones de ratón independientemente del estatus de  diferenciación. En la rata, los elementos de respuesta de ácido  retinoico se encuentran en la región superior del gen Ucp1 y el RARα es un mediador de la respuesta de la UCP1 al ácido retinoico. Sin embargo, varios estudios demuestran que el ligando de RXR 9-cis-ácido retinoico también promueve la expresión de Ucp1 en adipocitos marrones en una extensión similar a la noradrenalina, lo cual sugiere que el RXR también puede estar involucrado en la inducción de un programa transcripcional del TAM. Los receptores RARα, RARβ y RXRα son los mayores subtipos de receptor de retinoide que median la respuesta transcripcional de Ucp1 a los retinoides. El PPARγ es otro receptor nuclear regulado por el ácido retinoico todo trans con potencial para regular la actividad de TAM.

   El ácido retinoico también puede alterar la capacidad termogénica de los adipocitos marrones por efectos no genómicos a través de la inducción de la ruta p38/MAPK. En vivo, la administración de ácido  retinoico todo trans y 9-cis-ácido retinoico en ratones incrementa marcadamente la expresión de Ucp1 en depósitos de grasa marrón. El 9-cis-ácido retinoico también previene el blanqueamiento de TAM a través de la des-aclimatación al frío. En concordancia con lo anterior,  la suplementación de vitamina A en la dieta en la forma de retinil acetato por 8 semanas aumenta significativamente la expresión de Ucp1 en TAM de ratas mientras disminuye la producción de leptina por el TAB.  La adiposidad corporal se reduce modestamente en estas ratas mientras los animales alimentados con una dieta deficiente en retinol tienen los efectos opuestos. Además de promover la actividad termogénica en los adipocitos marrones, los retinoides también inducen la emergencia de adipocitos termogénicos similares a los marrones en los depósitos de TAB. Más recientemente, un estudio ha demostrado que el tratamiento con ácido retinoico en ratones induce la marronización de TAB incrementando la vascularización  y promoviendo la adipogenésis beige de progenitores adiposos.

   Además del ácido  retinoico, el precursor Rald ha sido identificado como molécula de señalización en el tejido adiposo. El Rald es esencial en los procesos moleculares de la visión. Sin embargo, la función biológica fuera de la visión es poco conocida. El Rald está presente en el TAB de roedores y su estimulación inhibe la diferenciación de adipocitos blancos pero aumenta marcadamente la expresión de genes termogénicos en stem cells mesenquimales diferenciadas y adipocitos blancos humanos. El tratamiento con Rald de adipocitos de ratón resulta en el reclutamiento del co-activador transcripcional Pgc1 al RAR presente en el promotor de Ucp1. Estos efectos transcripcionales del Rald sobre la termogénesis son RAR-dependientes. Los ratones con deficiencia de Aldh1a1, la enzima que convierte Rald en ácido retinoico, tienen  niveles elevados de Rald y son protegidos de la obesidad inducida por dieta debido al incremento en la disipación de energía. La deficiencia de Aldh1a1 promueve un programa termogénico en la grasa subcutánea y visceral que hace resistentes al frío a los ratones aldh1a1^-/- . Este fenotipo termogénico es revertido cuando los ratones con deficiencia de Aldh1a1 son tratados con un antagonista de RAR. La Aldh1a1 es abundantemente expresada en tejido adiposo visceral humano e incrementa con la obesidad. Por el contrario, la ablación de la deshidrogena de retinol 1 (Rdh1) tiene efectos opuestos. La deficiencia de Rdh1 suprime la adiposidad promoviendo la adaptación del TAM al ayuno y la realimentación. La actividad del TAM es suprimida durante el ayuno para preservar energía pero también contribuye a la termogénesis inducida por dieta después de la ingesta de alimento.  Los ratones que carecen de Rdh1 tienen baja temperatura corporal y baja expresión de Ucp1 en el TAM. La deficiencia de Rdh1 resulta en disminución de los niveles  de ácido retinoico todo trans en el TAM después de la realimentación, lo cual altera la lipólisis que es crucial para la adecuada función del TAM.

   Las rutas retinoides también pueden ser reguladas por la exposición al frío y la estimulación adrenérgica. La proteína transportadora de retinol RBP es inducida por noradrenalina, cAMP y activadores de PPARγ  y PPARα en adipocitos marrones. Este efecto requiere la acción del coactivador PPARγ-1α y está ausente en los adipocitos con deficiencia de PPARα sugiriendo que la señal PPARα es requerida para la inducción adrenérgica de la RBP en los adipocitos marrones.

   En conclusión, los retinoides son derivados de la vitamina A regulados por una red de enzimas convertidoras. El ácido retinoico es un potente regulador transcripcional de la expresión de genes termogénicos como la UCP1 en el tejido adiposo marrón in vitro e in vivo. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que el ácido retinoico  no es el único metabolito de la vitamina A regulador de procesos termogénicos en los adipocitos, también los precursores retinol y retinaldehído pueden tener funciones biológicas independientes en la termogénesis del tejido adiposo marrón. Aunque la mayoría de reportes derivan de experimentos animales, algunos estudios in vitro primariamente en adipocitos humanos sugieren que los retinoides también pueden modular rutas termogénicas en tejido adiposo humano.

Fuente: Herz CT, Kiefer FW (2020). The transcriptional role of vitamin A and the retinoid axis in brown fat function. Frontiers in Endocrinology 11:608.

 

Plasticidad hormonal en el intestino

El epitelio intestinal es generalmente asociado con la captación de nutrientes y la función de barrera. Sin embargo, es también el órgano endocrino más grande en el cuerpo humano. En un humano promedio, alrededor de 100 millones de células endocrinas intestinales, llamadas células enteroendocrinas (CEE), son mudadas cada día y regeneradas por células nuevas diferenciadas. A pesar del número impreciso, las CEE solo constituyen el 1% del epitelio intestinal. Las CEE están dispersas a través del epitelio intestinal y producen más de 20 hormonas. Las hormonas que son producidas en una célula individual y el estímulo que causa la liberación dependen del tipo de CEE. Clásicamente las CEE son distinguidas por la hormona principal que secretan. Inicialmente fueron descritas: células enterocromafines (CEC) (serotonina, 5-HT), células I (colecistoquinina, CCK), células K (péptido inhibidor gástrico, GIP), células L (péptido similar a glucagón-1, GLP-1), células X (ghrelina, GHRL), células S (secretina, SCT), células D (somatostatina, SST) y células N (neurotensina,  NTS). Sin embargo, los reportes de células multihormonales volvieron insuficiente a  este sistema de una sola letra. Los sistemas alternativos de clasificación describen región, especie y hormonas detectadas (por ejemplo, J_M^{GIP+SST+GCG-PYY-} para  CEE de yeyuno de ratón), pero son difíciles de usar en la práctica.

   Las hormonas intestinales tienen un amplio rango de funciones.  Las hormonas liberadas postprandialmente (péptido YY (PYY), 5-HT, CCK, GLP-1, GIP) o liberadas durante el ayuno (GHRL, 5-HT) tienen influencia directa sobre la homeostasis de la glucosa. GLP-1 y GIP, llamadas incretinas, potencian la liberación de insulina por las células β en el páncreas. Por el contrario,  la GHRL tiene el efecto opuesto. Las hormonas intestinales no solo actúan vía páncreas sobre los niveles de glucosa, sino también controlando el flujo de nutrientes a través del intestino. Por ejemplo, CCK, GLP-1 y PYY retardan el vaciamiento gástrico una vez que los nutrientes alcanzan el intestino delgado. Adicionalmente, las hormonas intestinales  controlan la adaptación metabólica modulando el apetito. GHRL es liberada en anticipación de una comida mientras GLP-1, CCK y PYY son liberadas postprandialmente e inducen saciedad en el sistema nervioso central (SNC). Aunque menos establecida que sus roles metabólicos, las CEE también están relacionadas con la inmunidad de la mucosa intestinal. Las CEE expresan receptores para metabolitos microbianos, secretan citoquinas y producen hormonas que actúan directamente sobre las células inmunes.

    No está claro si la diversidad de CEE (más de 20 tipos de células reportados) es un producto de un alto número de rutas de diferenciación independientes a partir de un progenitor enteroendocrino común. Sin embargo, los avances en biología endocrina, secuenciación de células y tecnología de organoides han reconciliado parcialmente la clasificación original con la diversidad funcional de las CEE mediante la introducción del concepto plasticidad hormonal: la capacidad de las células endocrinas para  mostrar a lo largo de su vida varios estados funcionales con diferente repertorio hormonal.

   Hasta los años sesenta, la semejanza de las CEE a neuronas (producción de neurotransmisores y proyecciones similares a sinapsis) permitía el concepto general que las stem cells epiteliales endocrinas de la cresta neural migraban al epitelio intestinal. Las células cromafines de la médula adrenal se asemejan a las  células EC del intestino y derivan de la cresta neural. Años más tarde, en 1982, las primeras técnicas de rastreo de linaje embrionario refutaron este modelo. Cuando el mesodermo de codorniz fue combinado con endodermo de pollo durante el desarrollo embrionario, todas las  CEE resultantes fueron de origen de pollo. Este resultado demostró definitivamente que las CEE son de origen endodérmico. Otro estudio, usando nucleótido radiactivo, identificó células columnares en la base de las criptas (CBC) entre las células de Paneth, las cuales pasaron  su marca radioactiva a todos los linajes diferenciados incluyendo CEE. La prueba final para la naturaleza stem cell de las CBC fue alcanzada en 2007 cuando el receptor acoplado a proteína G Lgr5 fue identificado como marcador de CBC. El estudio basado en la expresión de Lgr5 demostró la capacidad de las CBC para regenerar el epitelio intestinal. Una célula  CBC Lgr5+ puede ser aislada y generar todos los tipos  de células  intestinales, incluyendo CEE. Entonces, al igual que el resto del epitelio intestinal, las CEE son continuamente generadas por CBC en el fondo de las criptas y son liberadas en la luz intestinal al final de su vida (días a semanas).

   El epitelio intestinal exhibe un rápido recambio de 4 a 5 días, lo cual es altamente atípico para un órgano endocrino. Por ejemplo, el páncreas endocrino es generado principalmente durante el desarrollo embrionario y muestra poco recambio en el adulto. Las stem cell intestinales, por otra parte, se dividen continuamente en el fondo de las criptas, mientras las células hijas comienzan a diferenciarse en uno de los muchos tipos de células intestinales y migran hacia las vellosidades donde eventualmente son esparcidas. Dos tipos principales de tipos de células diferenciadas son generados: los enterocitos absortivos y las células secretoras, incluyendo células que secretan mucus, células de Paneth que producen antimicrobianos, factor de crecimiento epidermal (EGF), WNT y ligando Notch,  y un rango de diferentes CEE. Un “switch” binario controlado por la señal Notch mantiene un balance entre células secretoras y absortivas a través de inhibición lateral. Las células que no reciben señales Notch cuando dejan la zona de stem cells tienen un destino secretor. Estos progenitores secretores regulan al alza los ligandos Notch e inducen la activación Notch en todas las células alrededor, las cuales se diferencian en células absortivas.

   La señal Notch activa estimula la expresión de Hes1, un potente represor de los factores de transcripción Atoh 1 (también conocido como Math 1) y neurogenina 3 (Neurog3). El primero es importante para la producción de todas las células secretoras, el segundo es un regulador clave para la formación de CEE. Los ratones con deficiencia de Neurog3 carecen de todos los subtipos de CEE en intestino delgado y grueso. Por el contrario, la sobre expresión transgénica de Neurog3 incrementa la generación de todos los linajes de CEE. Por otra parte, además de la regulación transcripcional, la Neurog3 en el páncreas endocrino es también regulada post-transcripcionalmente por varias quinasas dependientes de  ciclina que fosforilan a la Neurog3 y causan su degradación proteosomal. Estos hallazgos indican que las células progenitoras en división degradan activamente la Neurog3. Por otra parte, la Neurog3 promueve activamente la salida del ciclo celular estimulando la expresión de Cdkn1a, inhibidor del ciclo celular.

   Otro factor recientemente implicado en la regulación de la diferenciación de CEE es la fuerza mecánica. Las fuerzas de estiramiento sobre el epitelio intestinal causan un incremento en los niveles citoplasmáticos de Ca²⁺ específicamente en las células progenitoras de CEE, lo cual estimula su diferenciación. La señal Hippo, una ruta regulada mecánicamente, ha sido implicada en la regulación de la diferenciación de células secretoras. Cuando la densidad celular es baja, la señal Hippo es apagada y el YAP se traslada al núcleo para activar la expresión de los genes blancos. La inactivación de YAP bloquea el desarrollo de células secretoras incluyendo CEE.

   Las CEE usualmente han sido descritas como fábricas de hormonas con repertorios estáticos de péptidos, a menudo con una sola hormona. Con el advenimiento de técnicas de imagen más sensibles, mediciones transcriptómicas  y modelos de organoides (mini-intestinos) se ha podido identificar combinaciones más complejas de hormonas. Sin embargo, aún se desconoce si cada combinación de hormonas observada es generada por una línea de células independiente o si es señal de perfiles hormonales cambiantes en células individuales. La primera evidencia para la última posibilidad surgió en los años 80 con el uso de timidina radiactiva en ratas. Los investigadores demostraron que las células intestinales productoras de serotonina eran marcadas rápidamente, mientras las células productoras de secretina eran marcadas dos días después y estaban restringidas a las vellosidades.  Este resultado permitió a los investigadores concluir que la diferenciación de las células productoras de secretina no ocurre antes que alcancen las vellosidades. En los años 90, la heterogeneidad cripta-vellosidad de productos de las CEE fue más ampliamente caracterizada y por primera vez se sugirió la posibilidad que las CEE produzcan diferentes hormonas en estas áreas. Este extenso estudio inmunohistoquímico identificó la co-expresión  TAC1 y serotonina en las criptas intestinales mientras en la punta de las vellosidades la serotonina es co-expresada con secretina. Los trabajos posteriores confirmaron que las células TAC+ son generadas rápidamente a partir de células progenitoras, mientras las células secretina+ aparecen dos días después. La evidencia funcional que las CEE individuales pueden producir dinámicamente diferentes hormonas apareció en el año 2016.

   Diferentes líneas de evidencias sugieren una relación entre la localización de la CEE y la expresión de hormonas. Una vez que las CEE maduras adquieren la capacidad para producir y secretar hormonas, la mayoría de ellas se mueven en el eje cripta-vellosidad mientras una pequeña población permanece en la cripta por largo tiempo. Los cambios observados en las hormonas de células L y EC coinciden con los movimientos de estas poblaciones de la cripta a la vellosidad. Durante la migración a lo largo del eje cripta-vellosidad,  las CEE cambian su repertorio hormonal, dentro de los límites de los cinco linajes de CEE, en respuesta a la exposición a proteínas morfogenéticas de hueso (BMP). La señal BMP es uno de los principales reguladores de la plasticidad hormonal, y mientras  incrementa el movimiento de las células hacia la cripta, reprime la expresión de Tac1 en las  CEC e induce la expresión de secretina, por ejemplo. La inhibición de la señal BMP in vivo extiende la expresión de hormonas normalmente restringidas a las criptas en la región de las vellosidades, mientras reprime la expresión de hormonas típicas de las vellosidades. La heterogeneidad a lo largo del eje cripta-vellosidad es exacerbada por la variabilidad en la composición tisular desde el intestino proximal hasta el intestino distal.  

   Actualmente se desconoce porque la producción de hormonas difiere a lo largo del eje cripta-vellosidad o a lo largo del tracto gastrointestinal. Potencialmente, esto está relacionado con la función de la hormona o el impulso sensorial al que debe responden. Por ejemplo, el GLP-2 es una hormona asociada con la proliferación intestinal, una función requerida en la cripta. La secretina,  es abundante en el intestino proximal,  está   restringida a la vellosidad y es  liberada en respuesta al pH bajo. Es posible que los cambios de pH luminal en el intestino delgado proximal sean mejor detectados en la vellosidad y amortiguados en las criptas. Las diferencias de pH a lo largo del epitelio de  una vellosidad han sido observadas en el intestino delgado proximal pero no en el intestino delgado distal.

   La mayoría de subtipos de CEE no se encuentran cantidades constantes en el tracto gastrointestinal. Las  CEC y las células D son la excepción de esta regla. Las células L son abundantes en el intestino delgado distal y casi ausentes en el duodeno, mientras las células K muestran la tendencia reversa. Los mecanismos subyacentes para estos programas hormonales diferenciales todavía no son completamente entendidos. Sin embargo, potenciales explicaciones derivan de los cultivos de organoides, los cuales mantienen su función localización-específica in vitro. Por ejemplo, el transportador de ácidos biliares Slc10a2 es único en el ileum y es expresado en organoides de ileum. Los organoides son cultivos 3D que pueden crecer a partir de una stem cell adulta simple de ratón o humano y expandirse indefinidamente en un gel-matriz. Estas células crecen en un coctel definido de factores de crecimiento en condiciones similares al nicho de stem cells. Los organoides de intestino delgado de ratón contienen todos los diferentes tipos de células epiteliales intestinales en proporciones casi normales y son por tanto excelentes modelos para estudiar las interacciones entre CEE con otros tipos de células epiteliales. La composición de CEE en organoides de intestino de ratón y humano se corresponde con la identidad regional del tejido de origen aun durante cultivos de larga duración. Entonces, la plasticidad de las CEE actúa dentro de límites estrictos impuestos por la especificación de linaje inicial y la identidad regional. La especificación de linaje crea cinco tipos distintos de CEE que no son interconvertibles,  pero tienen la capacidad para expresar un cierto grupo de hormonas específico del tipo de célula. Cuáles hormonas entre este grupo son expresadas en una CEE individual está determinado estáticamente por mecanismos epigenéticos definidos regionalmente (proximal o distal) y dinámicamente por diferentes factores ambientales a lo largo del eje cripta-vellosidad, como la intensidad de la señal BMP. Por tanto, muchos tipos de CEE que han sido definidos en el pasado (por ejemplo, células L) no describen la identidad estática de una ECC, sino un estado transitorio que puede ser adquirido o perdido por un linaje de CEE específico dependiendo de los factores ambientales.

   En conclusión, el novedoso concepto de plasticidad hormonal demuestra la sorprendente adaptabilidad del sistema endocrino intestinal. Las CEE viajan en el curso de su vida a través de diferentes señales ambientales que influyen directamente en su repertorio hormonal. En este contexto, el destino de una CEE está determinado y modulado por señales moleculares como las BMP o la localización a lo largo del tracto gastrointestinal. Los nuevos modelos de estudio de CEE, incluyendo organoides intestinales han sido cruciales para los hallazgos recientes sobre el desarrollo y plasticidad de las CEE.

Fuente: Beumer J et al (2020). Enteroendocrine dinamics-new tools reveals hormonal plasticity in the gut. Endocrine Reviews 41: 1-12.

 

El sistema GABAergico en el estrés

El estrés está asociado con varios efectos y desórdenes mentales. Las respuestas al estrés varían desde alteraciones en la dieta hasta cambios en el movimiento y el sueño. El estrés agudo, como el trauma, puede provocar  rápidos  cambios emocionales o resultar en alteraciones mentales de larga duración. Por ejemplo, el desorden por estrés post-traumático (PTSD), un desorden mental típico, a menudo está acompañado por depresión y ansiedad. La exposición al estrés crónico, como el estrés de la vida (pérdida interpersonal, daño físico, humillación, etc.) también incrementa la depresión y la ansiedad y puede provocar suicidio en casos extremos. Los problemas mentales inducidos por el estrés, agudo o crónico, están asociados con el sistema ácido γ-aminobutírico (GABA). El análisis de polimorfismo de genes en personas sanas indica que el polimorfismo del gen de la subunidad α6 del receptor de GABA (GABRA6) responde al estrés psicológico. Por tanto, los agentes que activan el sistema GABAergico son usados para regular la depresión, la ansiedad o el temor. La evidencia acumulada demuestra que las señales intestino-cerebro influyen en las conductas emocionales y el eje intestino-cerebro puede ser un posible blanco para el tratamiento de desórdenes relacionados con el estrés. Además de la microbiota intestinal, varios neurotransmisores y neuropéptidos también están involucrados en las comunicaciones intestino-cerebro. Algunos neurotransmisores y neuropéptidos en el sistema nervioso central (SNC) están involucrados en la regulación del sistema digestivo.  Más aún, algunos neuropéptidos son expresados en neuronas GABAergicas.

   El GABA es un neurotransmisor predominantemente inhibidor y es sintetizado a partir del aminoácido glutamato a través de la acción de las enzimas glutamato descarboxilasas (GAD), incluyendo GAD1 y GAD2, cuyos genes codifican las proteínas GAD67 y GAD65, respectivamente. Las neuronas GABAergicas están ampliamente distribuidas en el SNC y con otros factores relacionados con el GABA forman el sistema GABAergico. La corteza prefrontal medial ventral (vmPFC) responde al inhibidor de la recaptación de GABA tiagabine y está asociada con las respuestas  al temor y el estrés, sugiriendo que el sistema GABAergico de la vmPFC juega un rol en la regulación de respuestas y emociones relacionadas con el estrés.  Adicionalmente, otras estructuras cerebrales que contienen neuronas GABAergicas (como hipocampo y amígdala) y la señal asociada al GABA, también están involucradas en la regulación del estrés. Las neuronas GABAergicas co-expresan varias proteínas o  neuropéptidos como somatostatina, parvalbúmina, receptor de serotonina 5-HT3a, colecistoquinina, neuropéptido Y (NPY), péptido intestinal vasoactivo, calbindina y calretinina. De los tres mayores subtipos de neuronas GABAergicas, aproximadamente 40% son interneuronas parvalbúmina, 30% son interneuronas somatostatina y 30% son interneuronas 5-HT3aR en la corteza cerebral. Otras proteínas o neuropéptidos son expresados en diferentes subtipos de neuronas GABAergicas. Por ejemplo, colecistoquinina y péptido intestinal vasoactivo son expresados en interneuronas 5-HT3aR y el NPY es co-localizado con somatostatina.

   Los cambios en las subpoblaciones de neuronas GABAergicas varían en diferentes regiones cerebrales bajo estrés. Por ejemplo, el estrés de larga duración reduce el número de células parvalbúmina, calretinina, NPY y somatostatina, pero no afecta a las interneuronas colecistoquinina y calbindina en el hipocampo. En adultos, el estrés diario cambia la estructura y función de varias regiones cerebrales, altera las conductas emocionales y las respuestas al estrés. En ratas adultas, la exposición al estrés de larga duración reduce la densidad de neuronas calbindina en la corteza orbital dorsolateral, medial y ventral, pero no afecta a las neuronas colecistoquinina, NPY, parvalbúmina, somatostatina y calretinina en las subregiones cerebrales. El aumento de la densidad de neuronas colecistoquinina y NPY en la corteza orbital ventral y lateral, respectivamente, se observa también en ratas estrés-resilientes, sugiriendo que la colecistoquinina y el NPY en la corteza orbitofrontal pueden estar involucrados en la resiliencia al estrés. Estos resultados sugieren que la compleja red GABAergica cambia bajo condiciones de estrés. De estos marcadores que son co-expresados en las neuronas GABAergicas, colecistoquinina, NPY y péptido intestinal vasoactivo son moduladores relacionados con el intestino y están involucrados en la regulación del metabolismo energético.

   La somatostatina es un marcador químico de neuronas GABAergicas. El déficit de somatostatina es una característica común en los desórdenes neurológicos con cambios emocionales. En los pacientes con esquizofrenia y desorden bipolar, las neuronas somatostatina disminuyen en la amígdala lateral, lo cual puede afectar las respuestas al temor y la ansiedad. Los ratones con deficiencia de somatostatina exhiben alta emocionalidad conductual, incremento en los niveles plasmáticos de corticosterona y disminución de la expresión del gen GAD67, indicando que la somatostatina influye en la señal GABA y la respuesta al estrés. En las ratas sometidas a estrés leve crónico, los receptores de somatostatina-2 son significativamente regulados al alza en la habénula medial, mientras los niveles plasmáticos de somatostatina también aumentan, sugiriendo que la somatostatina y sus receptores están involucrados en la respuesta al estrés. 

   La parvalbúmina es otro marcador químico de neuronas GABAergicas. Las interneuronas parvalbúmina y somatostatina juegan roles distintos en la corteza entorrinal medial, una región cerebral crítica asociada con la memoria contextual. Adicionalmente, las interneuronas que expresan parvalbúmina y somatostatina en la corteza prefrontal medial también tienen patrones de actividad diferentes, así como distintos efectos de estimulación en la memoria de trabajo espacial. Por ejemplo, las interneuronas parvalbúmina son fuertemente inhibidas por la recompensa, mientras solamente un subtipo de interneuronas somatostatina es inhibido.  El silenciamiento selectivo de las interneuronas parvalbúmina, pero no de las interneuronas somatostatina, en la corteza infralímbica elimina la inhibición mediada por el hipocampo ventral, mientras que el bloqueo de las proyecciones infralímbicas reduce la respuesta al temor, indicando que las interneuronas parvalbúmina están involucradas en la respuesta al temor. Entonces, las interneuronas parvalbúmina regulan el temor inducido por el estrés.

   Entre los receptores de serotonina (5-HT), el 5-HT3aR es el único canal iónico disparado por ligando. El 5-HT3aR  se encuentra en interneuronas GABAergicas colecitoquina y péptido intestinal vasoactivo positivas, las cuales reciben transmisión sináptica serotonérgica y colinérgica. La coexpresión del 5-HT3aR con el receptor de calbindina 1 ha sido detectada en neuronas GABAergicas del núcleo olfatorio anterior, corteza cerebral, hipocampo, girus dentado, corteza entorrinal y amígdala. La activación del 5-HT3aR por serotonina causa liberación de GABA,  mientras la estimulación de receptores calbindina por endocanabinoides inhibe la liberación de GABA, indicando efectos opuestos sobre la neurotransmición  GABAergica. La amígdala es conocida por estar involucrada en la regulación de la emoción y una moderada densidad de neuronas 5-HT3aR están localizadas en el complejo nuclear amigdalar basolateral y casi todas son GABA positivas. Por tanto, la 5-HT puede estimular la liberación de GABA en la amígdala y provocar cambios emocionales bajo estrés.

   La colecistoquinina es una hormona peptídica producida por células enteroendocrinas del intestino delgado y liberada a la circulación sanguínea. La colescistoquinina también es ampliamente distribuida en el SNC, con altos niveles en el sistema límbico. El octapéptido sulfatado, colecistoquinina-8S, es la principal forma biológicamente activa de la colecistoquinina en el SNC. La inyección intraperitoneal de colecistoquinina-8S aumenta la expresión de c-Fos en el CA3 dorsal y el girus dentado del hipocampo, indicando que la colecistoquinina-8S activa neuronas en el hipocampo. En el girus dentado, la activación de receptores 5-HT1B presinápticos en interneuronas colecistoquinina inhibe la liberación de GABA. Más aún, la inhibición de neuronas colecitoquina provoca efectos conductuales antidepresivos similares a los causados por los inhibidores de la recaptación de 5-HT. Entonces, la activación de neuronas colecistoquinina afecta la liberación de GABA y la conducta depresiva. La colecistoquinina-4, otra forma de colecistoquinina, es conocida por inducir ataques de pánico.

   El NPY, un péptido derivado del cerebro y los nervios simpáticos, está involucrado en varias funciones del SNC y sistemas periféricos. En la periferia, el NPY es liberado principalmente por los nervios simpáticos y sirve como un regulador del crecimiento de la grasa corporal. En el cerebro es producido en regiones como hipotálamo y amígdala y está implicado en múltiples funciones incluyendo la homeostasis energética, la ingesta de alimento, el metabolismo y la respuesta al estrés. El estrés puede incrementar la expresión de NPY en el cerebro. La respuesta al estrés y la emoción pueden ser afectadas por el NPY. El NPY tiene propiedades anxiolíticas y alivia el estrés. El NPY está co-localizado con interneuronas somatostatina en el cerebro. En la amígdala basolateral (BLA), las interneuronas somatostatina expresan receptores NPY2, cuya estimulación reduce la liberación tónica de GABA en las neuronas principales. Una combinación de estrés y dieta rica en grasas activa las neuronas NPY de la amígdala central (CeA), resultando en incremento de la ingesta de alimento y reducción del gasto de energía. 

   El péptido intestinal vasoactivo, una hormona intestinal que regula el metabolismo energético, es producido en muchos tejidos como intestino y núcleo supraquiasmático del hipotálamo. En el SNC, las neuronas corticales positivas a neuropéptido intestinal vasoactivo son una subpoblación de interneuronas GABAergicas. El péptido intestinal vasoactivo incrementa la liberación de GABA en el hipocampo sin cambiar la liberación de glutamato. La acción sináptica concertada del péptido intestinal vasoactivo causa la desinhibición de las dendritas de las células piramidales y aumenta la transmisión GABAergica. Las conexiones entre los diferentes tipos de neuronas GABAergicas resultan en efectos desinhibidores. Por ejemplo, en la corteza somatosensorial primaria, la mayoría de células parvalbúmina son inervadas por neuronas péptido intestinal vasoactivo.  Por tanto, las neuronas péptido intestinal vasoactivo GABA positivas envían impulsos a otras interneuronas o neuronas principales causando un efecto desinhibidor. El péptido intestinal vasoactivo modula la transmisión sináptica GABAergica en el hipocampo a través de la activación de dos receptores, VPAC1 y VPAC2, los cuales poseen efectos opuestos sobre la liberación de GABA y su activación inhibe o aumenta la liberación de GABA, respectivamente. Por tanto, el péptido intestinal vasoactivo puede afectar  a las neuronas GABAergicas, el nivel de GABA y la expresión de GAD, lo cual influye en las conductas relacionadas con el estrés.

   El nervio vago es un importante componente neuronal de la comunicación bidireccional del eje intestino-cerebro. Además de regular la conducta alimenticia, la señal vagal aferente ha sido implicada en la modulación de la motivación y la depresión. En ratas, la disrupción de la señal vagal  aferente por desaferentación  vagal subdiafragmática resulta en cambios transcripcionales  en las redes funcionales asociadas con la esquizofrenia, así como también alteración en la señal dopamina en el núcleo accumbens. Estos cambios están relacionados con alteraciones en los  niveles de GABA y noradrenalina en el sistema límbico, sin cambios funcionales en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Las aferentes vagales pueden conectar con el sistema límbico y afectar el sistema GABAergico en el SNC. La ablación selectiva de aferentes vagales gastrointestinales altera las conductas dependientes del hipocampo en ratas, indicando que la señal intestinal mediada por el vago, activa el hipocampo. Las investigaciones revelan una conexión núcleo tracto solitario-septum medial-neuronas glutamatéricas del hipocampo dorsal, sugiriendo la existencia de una ruta “intestino-vago-tallo cerebral-septum-hipocampo. Dos tipos de neuronas sensoriales vagales han sido identificadas en el núcleo del tracto solitario (NTS). Más aún, varias regiones cerebrales están conectadas con el intestino a través del nervio vago. En el NTS, las neuronas que contienen colecistoquinina cuya activación reduce el apetito, responden al estado nutricional y envía señales al núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. El NPV también envía proyecciones al NTS, estableciéndose una conexión entre cerebro e intestino a través del nervio vago. Entonces, la red autonómica central integra la información visceral mediada por el nervio vago y regula el eje HHA, el cual está involucrado con desórdenes relacionados con el estrés. A lo largo de la ruta intestino-vago-cerebro, factores asociados con el intestino incluyendo colecistoquinina, NPY y péptido intestinal vasoactivo actúan como moduladores de la señal GABA para regular el estrés.

   El hipocampo es una importante estructura cerebral involucrada en varios circuitos y funciones neurales. La exposición a estrés crónico se acompaña con un incremento en los niveles de GABA en el hipocampo dorsal. Sin embargo, diferentes estresores pueden causar distintos cambios en los niveles extracelulares de GABA en el hipocampo. Por ejemplo, en ratas, un nuevo ambiente incrementa los niveles de GABA mientras la natación forzada reduce los niveles de GABA. El estrés crónico afecta subpoblaciones específicas de neuronas GABA en el hipocampo, incluyendo neuronas parvalbúmina, calretinina, NPY y somatostatina, pero no afecta a las interneuronas colecistoquinina y calbindina. El hipocampo recibe impulsos del septum y genera oscilaciones theta relacionadas con múltiples procesos, incluyendo el afecto y la locomoción. El septum recibe impulsos del núcleo del rafe medial donde la inhibición de la ruta GABAergica afecta las oscilaciones theta y disminuye la ansiedad. El sistema GABAergico del septum lateral está relacionado con el estrés y la ingesta de alimentos. Más aún, las interneuronas somatostatina en el septum lateral dorsal reciben impulsos directamente de la CA3 del hipocampo, formándose un asa de retroalimentación entre el hipocampo y el septum. El septum medial envía señales GABAergicas y glutamatérgicas a la habénula lateral, lo cual afecta a la aversión. Adicionalmente, las interneuronas somatostatina en el hipocampo pueden ser inhibidas selectivas por neuronas GABAergicas del núcleo incertus cuya modulación puede cambiar el estado de la red hipocampo y modificar el temor. Entonces, el núcleo del rafe medial se proyecta al septum, el cual a su vez se proyecta al hipocampo y la habénula lateral, y el núcleo incertus se proyecta al hipocampo formando una compleja red neural asociada con el estrés.

   La amígdala está asociada con la regulación del estrés y el miedo. En pacientes con esquizofrenia y desorden bipolar, las neuronas positivas a somatostatina disminuyen en la amígdala. La activación selectiva de neuronas NPY en la CeA provoca un incremento en la ingesta de alimento y una disminución en el gasto de energía bajo estrés. Las neuronas GABAergicas que expresan receptor de serotonina 2a en la CeA modulan el consumo de alimentos. Más aún, el circuito neural de la BLA a la CeA también media conductas apetitivas. Entonces, el microcircuito BLA-CeA en la amígdala juega un potencial rol en la regulación del estrés y las conductas apetitivas inducidas por el estrés. En la BLA, la dopamina suprime selectivamente la transmisión GABAergica de las interneuronas parvalbúmina a las neuronas principales pero no a las interneuronas. La activación de receptores NPY2 en la BLA reduce la liberación tónica de GABA en las neuronas principales e incrementa la ansiedad. En general, las neuronas de la BLA se proyectan a CeA y mPFC y las rutas GABA de estos circuitos están implicadas en la regulación del estrés a través de múltiples mecanismos.

   La mPFC es una importante región cerebral involucrada en la memoria emocional. En modelos de ratas para depresión, la exposición al estrés crónico disminuye la cantidad de neuronas positivas a colecistoquinina, calretinina y parvalbúmina en la mPFC. Por el contrario, las neuronas positivas a NPY aumentan en la PFC completa en ratas con resiliencia al estrés. Adicionalmente, el estrés crónico aumenta la liberación presináptica de GABA en la corteza prefrontal, lo cual es acompañado por inhibición de neuronas glutamatérgicas provocando una reducción de la modulación de la conducta relacionada con el estrés.  La región cingulada de la corteza frontal envía proyecciones a la corteza visual primaria y afecta la discriminación visual. Estas proyecciones producen desinhibición sináptica de las neuronas piramidales a través de microcircuitos GABAergicos locales incluyendo interneuronas GABAergicas positivas a péptido intestinal vasoactivo,  somatostatina y parvalbúmina.

   El hipotálamo es un componente del eje HHA. Las neuronas en el NPV del hipotálamo producen hormona liberadora de corticotropina (CRH) involucrada en la respuesta endocrina al estrés. Las neuronas GABAergicas que se proyectan al NPV regulan la excitabilidad de las neuronas CRH. Después de una adrenalectomía en ratas, las actividades de síntesis y secreción de las neuronas CRH aumentan y un mayor número de contactos sinápticos GABA-CRH son detectados en el NPV, sugiriendo una conexión entre el sistema GABAergico y el eje HHA. El sistema GABAergico puede regular conductas similares a la ansiedad a través del eje HHA y las redes relacionadas. La estimulación del nervio vago reduce la respuesta CRH/corticotropina (ACTH) en sujetos deprimidos, sugiriendo una potencial conexión  entre el nervio vago y el eje HHA. Entonces, las rutas de intestino y nervio vago se relacionan con el eje HHA, al menos en parte,  a través de la conexión NTS-NPV.

   La evidencia reciente demuestra que la microbiota intestinal está involucrada en las funciones cerebrales y las conductas relacionadas con el estrés. Las conductas relacionadas con ansiedad y depresión asociadas al estrés son prevenidas por el tratamiento con Lactobacillus paracasei Lpc-37, Lactobacillus plantarum Lp12407, Lactobacillus plantarum Lp12418 y Lactobacillus plantarum Lp12151. El Lactobacillus planturum 12418 puede normalizar la reducción en ACTH inducida por el estrés cronico. El tratamiento con el probiótico  Lactobacillus rhamnosus (JB-1) incrementa los niveles de GABA en el cerebro y la expresión de GABA(B1β) y GABA(Aα2) cambia en varias regiones cerebrales incluyendo hipocampo, amígdala y corteza prefrontal. Una posible razón es muchas cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium son capaces de producir grandes cantidades de GABA y activar rutas que producen GABA. Más aún, el Lactobacillus plantarum LP12418 también cambia la expresión de GABA(Aα2) y GABA(B1β) en la corteza prefrontal. Por otra parte, Lactobacillus casei cepa Shirota no solo suprime el incremento en glucocorticoides  inducido por el estrés en roedores y humanos, también estimula la actividad aferente vagal y suprime la activación inducida por estrés de las células CRH en el NPV  del hipotálamo. Por tanto, la microbiota intestinal puede jugar un rol importante en la regulación de conductas relacionadas con el estrés  a través del sistema GABAergico y la ruta intestino-nervio vago-cerebro.

   En conclusión, el estrés puede causar  una variedad  de desórdenes en el SNC, los cuales son mediados críticamente por el sistema GABAergico en varias estructuras cerebrales. Las neuronas GABAergicas tienen diferentes subpoblaciones, algunas de las cuales co-expresan ciertos neuropéptidos. Varios moduladores relacionados con el intestino, como colecistoquinina, NPY y péptido intestinal vasoactivo no solo son expresados en el aparato digestivo, también existen en el SNC y  se colocalizan con neuronas GABAergicas. Además de regular la ingesta de alimento, estos péptidos también están implicados en el estrés, lo cual involucra varias estructuras cerebrales. El estrés puede alterar conductas asociadas con el intestino, como aumentar o disminuir la ingesta de alimento, lo cual puede afectar la liberación de hormonas intestinales. Adicionalmente,  la evidencia reciente indica que la microbiota intestinal está asociada con conductas inducidas por el estrés. El nervio vago conecta bidireccionalmente al intestino con el cerebro, estableciendo una ruta intestino-nervio vago-cerebro, sugiriendo una comunicación con el sistema neuronal GABAergico que puede jugar un rol en el estrés.

Fuente: Hou X et al (2020). GABAergic system in stress: implications of GABAergic neuron subpopulations and the gut-vagus-brain pathway. Neural Plasticity, Article ID 8858415.

Péptido YY, cirugía bariátrica y diabetes tipo 2

La cirugía bariátrica es considerada el procedimiento más efectivo para la remisión temprana de la diabetes tipo 2 (DT2) y el síndrome metabólico. De acuerdo con investigaciones de los últimos años, una combinación de factores puede explicar tales cambios, independientemente de la pérdida de peso  post-cirugía. Estos factores incluyen una alteración en la señal de los ácidos biliares (AB), así como también productos de la microbiota intestinal y liberación de hormonas intestinales, los cuales tienen un efecto directo sobre las funciones de las células β de los islotes pancreáticos.

   La disfunción de los islotes pancreáticos es una característica de la DT2, presentando alteración de la respuesta a la glucosa y liberación anormal de las hormonas insulina y glucagón. Los estudios en humanos y roedores han confirmado que la mejoría en la función secretora de los islotes pancreáticos es clave en la restauración de la normoglucemia y la resolución de la patogénesis de la DT2 después de  las intervenciones de pérdida de peso. En humanos, han sido documentados cambios significativos en la secreción de insulina una semana después del bypass gástrico en Y de Roux (RYGB). Aunque algunos estudios reportan que el incremento en la liberación de incretinas por el intestino es el principal factor de la mejoría en la función de las células β, varias líneas de evidencias sugieren cambios intrínsecos en la función y morfología de los islotes pancreáticos después de la cirugía. El análisis transcriptoma en islotes de ratones aislados dos semanas después de la gastrectomía indica cambios intrínsecos en los genes involucrados en la señal de calcio y la ruta de secreción de insulina, lo cual implica que los islotes pancreáticos  experimentan una adaptación metabólica post-cirugía a través de la remodelación de su perfil de expresión de genes que afecta directamente la función de las células β y potencialmente, la de otros tipos de células de los islotes. Estos hallazgos han sido confirmados en islotes  humanos cuyas propiedades secretoras son mejoradas por cambios en los factores humorales después de la cirugía bariátrica.

   La cirugía bariátrica, además de alterar la función de las células β, modifica algunos parámetros histo-morfológicos de los islotes pancreáticos como el número de células β por islote. En ratas Wistar sanas, este efecto está relacionado exclusivamente con el incremento en la proliferación y maduración de células β a partir de stem cells, lo cual es consistente con la regeneración de islotes descrita en ratones db/db después de bypass gástrico a través de la ruta de señalización PDX-1/Notch-1/Ngn3. Por otra parte, en ratas Goto-Kakizaki (GK) diabéticas, múltiples efectos sobre la arquitectura de los islotes han sido reportados, incluyendo hiperplasia pancreática, agrandamiento de la masa de células β e incremento de la  relación células β/células endocrinas no β. Aunque varios factores han sido involucrados en estos cambios, actualmente está claro que la alteración en la liberación de hormonas intestinales es uno de los mayores efectores.

   Los niveles de varias hormonas intestinales aumentan después de la cirugía bariátrica como consecuencia de cambios estructurales y funcionales en el tracto gastrointestinal, incluyendo una aceleración  en el manejo y la absorción de  los alimentos. En los últimos años, un rol mayor en la remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica ha sido atribuido al péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) cuyos análogos (exenatide, liraglutide, dulaglutide, lixisenatitide) forman parte de los actuales tratamientos anti-diabéticos. Sin embargo, su acción única ha sido cuestionada por varios modelos de ratones GLP-1 KO que aunque carecen de la señal GLP-1 retienen los beneficios metabólicos de la cirugía bariátrica y más recientemente, por un modelo doble KO en el cual la pérdida combinada de GLP-1R y NPY2R no previene los efectos beneficiosos de la RYGB sobre el peso corporal y la homeostasis de la glucosa.

   En los últimos años, además del GLP-1, el rol de otra hormona intestinal, propiamente el péptido tirosina tirosina (PYY), ha recibido mucha atención en el control quirúrgico  de la diabetes, extendiendo su clásico efecto sobre la regulación del apetito. El PYY es un péptido de 36 aminoácidos liberado principalmente por las células L en el tracto gastrointestinal distal. Dos formas endógenas de PYY han sido identificadas, el PYY(1-36) y el PYY(3-36) que es la forma circulante predominante. La enzima dipeptidil péptidas IV (DPP-IV) convierte al PYY(1-36) en PYY(3-36), alterando su especificidad por el receptor y sus efectos biológicos. La señal  PYY es mediada por receptores pertenecientes a la familia neuropéptido Y (NPY), de los cuales hay cuatro subtipos: NPY1R, NPY2R, NPY4R y NPY5R. Mientras el PYY(1-36) se une a todos los subtipos, el PYY(3-36) muestra alta afinidad por el subtipo NPY2R, cuya activación media los efectos anorexigénicos en el cerebro.

   El impacto del PYY sobre los islotes pancreáticos fue sugerido por primera vez en modelos de ratones genéticamente modificados con alteración de la expresión del péptido. En ratones hembras, la sobre expresión ectópica de PYY en las células β provoca un incremento en el número/tamaño de los islotes, agrandamiento de la masa de células β y mejoría de la secreción de insulina inducida por glucosa. Por el contrario, la ablación específica de PYY en el intestino y en el páncreas reduce la viabilidad de células β, causa pérdida de insulina e induce hiperglucemia. Mientras el reemplazo farmacológico con un análogo  PYY de larga duración puede revertir estos efectos, el tratamiento con la forma PYY(3-36) no restaura la pérdida de insulina pancreática. Este resultado no es sorprendente tomando en cuenta que el PYY(3-36) es un agonista selectivo para NPY2R, el cual es expresado en niveles muy bajos en los islotes pancreáticos y  un rol insignificante de este receptor ha sido demostrado en la restauración de la homeostasis de la glucosa después de la cirugía bariátrica. Los efectos proliferativos y protectores del PYY contra varios estresores celulares han sido reportados por diferentes laboratorios en islotes aislados y células β inmortalizadas de roedores y humanos, sugiriendo un rol crucial de este péptido en la función y supervivencia de los islotes pancreáticos. Por otra parte, la aplicación crónica de PYY recombinante mejora la respuesta a la glucosa y la liberación de hormonas por islotes de roedores y humanos diabéticos en una extensión similar a la reportada después de la cirugía bariátrica. Es importante señalar que junto con un incremento en la circulación sanguínea, el contenido intra-islote de PYY también aumenta después del bypass gástrico en islotes de ratas GK diabéticas, alcanzando niveles mayores que los reportados en ratas Wistar sanas. Mientras esto es una posible consecuencia de la adaptación post-cirugía de los islotes, varios investigadores especulan que el PYY pancreático es un contribuyente adicional a la mejoría de función de los islotes  después de procedimientos bariátricos.

   El PYY, además de las células L del intestino, es expresado en el páncreas de roedores y otros mamíferos incluyendo humanos, con diferencias relacionadas con la especie. En islotes de roedores, la inmunoreactividad-PYY se localiza específicamente en células  PP y δ, mientras en humanos está confinada principalmente en células α. Aunque conservada, la expresión de PYY en islotes pancreáticos humanos es significativamente menor que en roedores, sugiriendo un potencial rol menor del PPY intra-islote en humanos. Sin embargo, la acción prolongada de la forma PYY(1-36) producida localmente puede modular la secreción de insulina aun en islotes aislados. La inhibición farmacológica de la DPP-IV con sitagliptina potencia la liberación de insulina inducida por glucosa, lo cual implica que la exposición a un factor local normalmente degradado por la DPP-IV media tal efecto. Además del PYY, otros sustratos biológicos para la acción de la DPP-IV son producidos en los islotes pancreáticos, incluyendo la forma activa del GLP-1 (7-36), la cual es convertida en la forma inactiva GLP-1 (9-36) por la DPP-IV. Debido a su bien conocido efecto potenciador de la secreción de insulina, el GLP-1 (7-36) intra-islote con su prolongada vida media, es considerado el principal mediador de los efectos beneficiosos de la inhibición de la DPP-IV.  Sin embargo, contrario a lo que ocurre con el PYY, el bloqueo de la señal GLP-1 no revierte el potencial efecto de la sitagliptina sobre la secreción de insulina inducida por glucosa, lo cual sugiere que la regulación local del PYY pancreático, más que el GLP-1, es el principal modulador de la liberación de insulina. Desde una perspectiva clínica, estos resultados impactan sobre el mecanismo de acción de varios inhibidores de DPP-IV usados en tratamiento de la DT2. Mientras los efectos beneficiosos de estos fármacos han sido atribuidos  primariamente a la estabilización del GLP-1 activo, en la actualidad también hay que  considerar una acción prolongada del PYY(1-36), como ha sido corroborado por los resultados de estudios con sitagliptina que demuestran un incremento significativo en los niveles de PYY(1-36) en asociación con una mejoría de la secreción en las células β pancreáticas.

   El hecho que la aplicación de PYY o inhibidores de DPP-IV modifiquen la respuesta de la insulina a la glucosa en islote de roedores y humanos, a pesar de su localización especie-específica, sugiere un mecanismo común que puede estar en la distribución del receptor. En este contexto, la expresión de NPY1R parece ser conservada y confinada a las células β, lo cual es consistente con la acción y señal del PYY(1-36) en islotes de roedores y humanos. En línea con esto, la supresión farmacológica o genética de la ruta de señalización del NPY1R impacta negativamente la función de los islotes pancreáticos y la tolerancia a la glucosa. En experimentos in vitro, la adición de BIBP3226, bloqueador de NPY1R,  elimina el efecto potenciador de la sitagliptina sobre la liberación de insulina, mientras la activación del NPY1R protege a los islotes pancreáticos de roedores y humanos de la apoptosis inducida por citoquinas y restaura su respuesta a la glucosa. En estudios in vivo, los resultados indican que los ratones que carecen de NPY1R en las células β tiene alterada la tolerancia a la glucosa.

   La cirugía bariátrica causa alteración de la microbiota intestinal cambiando la abundancia de phyla bacterianos específicos y la identidad de varios metabolitos bacterianos como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los cuales son producidos por fermentación bacteriana con acetato, butirato y propionato como los más abundantes. Varias líneas de evidencia relacionan la elevación de los niveles de PYY con cambios en la microbiota fecal y también sugieren un efecto directo de los AGCC sobre la expresión del gen PYY y la liberación por las células L. Por otra parte, varios estudios demuestran que los niveles aumentados de AB después de la cirugía bariátrica estimulan la secreción enteroendocrina de GLP-1 y PYY a través de la activación de TGR5, receptor de AB acoplado a proteína G. La elevación de PYY parece depender del manejo intraluminal de AB en el intestino y de la expresión de TGR5 en la membrana basolateral de las células intestinales, aunque la presencia de este receptor también ha sido reportada en islotes pancreáticos. Entre los factores que disparan la liberación de PYY por los islotes pancreáticos encontramos al propionato, el cual puede inducir un modesto incremento en la producción pancreática de PYY y también estimula la respuesta de la insulina a la glucosa. A diferencia del efecto mediado por propionato, el cual está conservado en islotes pancreáticos de ratones y humanos, la activación del receptor TGR5 por los AB en islotes pancreáticos aislados resulta en una prominente inducción de la producción de PYY solamente en ratones, sugiriendo un posible impacto especie-específico de los cambios en AB sobre la producción de PYY. No obstante, los elevados niveles de AB post-cirugía contribuyen a la restauración de la función secretora de los islotes pancreáticos no solo a través del incremento de la liberación  de  PYY por el intestino sino también con un efecto directo sobre los islotes pancreáticos.

   Además del propionato y los AB, otros factores contribuyen a incrementar la producción de PYY en el intestino y los islotes pancreáticos después de la cirugía bariátrica. Está bien establecido que la pérdida de peso después de la operación reduce la inflamación de bajo grado asociada con la obesidad y el síndrome metabólico. Por otra parte, los niveles de  interleuquina-22 (IL-22), una citoquina producida principalmente por células Th1, Th17, Th22 e ILC3, se encuentran elevados en suero de pacientes 6 meses después de la cirugía bariátrica, lo cual a su vez puede estimular la producción de PYY. La IL-22 es una citoquina de doble faceta que juega roles pro-inflamatorios y regenerativos en diferentes tejidos. Los efectos de la IL-22 sobre el páncreas y la función de los islotes pancreáticos han sido estudiados en varios modelos de diabetes donde  consistentemente  muestra un impacto protector y beneficioso. La IL-22 protege a los islotes pancreáticos del estrés oxidativo y del estrés de retículo endoplásmico, restaura la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en ratones con dieta rica en grasas. Debido a su rol único en aliviar desórdenes metabólicos y su efecto restaurador sobre las células β pancreáticas, el incremento en el nivel de IL-22 es un potencial mediador de los efectos anti-diabéticos y metabólicos beneficiosos de la cirugía bariátrica. Entre sus múltiples influencias positivas sobre la enfermedad metabólica, la inyección de IL-22 en ratones obesos provoca un incremento en los niveles plasmáticos de PYY, lo cual contribuye a la reducción de la ingesta de alimentos y la ganancia de peso. Este incremento en PYY es causado por la estimulación mediada por IL-22 de la expresión de PYY en las células L intestinales y, en menor extensión, en los islotes pancreáticos. Entonces, bajo condiciones fisiológicas, parte de los efectos metabólicos de  la IL-22 sobre la función y supervivencia de los islotes pancreáticos son activados a través de la modulación de la secreción de PYY.

   Si bien en la actualidad no hay manera de diferenciar entre la contribución del PYY circulante y el PYY intra-islote, los datos en humanos y roedores sugieren que ambos pueden contribuir a restaurar la función de los islotes pancreáticos y sostener los beneficios  de la cirugía bariátrica  por largo tiempo. Está claro que otros factores también contribuyen a activar los beneficios metabólicos derivados de la cirugía bariátrica y una combinación de terapias puede ser requerida para cubrir satisfactoriamente la necesidad de este procedimiento invasivo e irreversible. Poe ejemplo, la infusión subcutánea de tres hormonas: GLP-1, PYY y oxintomodulina por un período de cuatro semanas mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes diabéticos con un efecto superior a la RYGB y la restricción calórica. Este resultado permite pensar en alternativas libres de cirugía que no solo tienen más (o similares) beneficios sino también menos riesgos de efectos adversos, como eventos de hipoglucemia potencialmente secundarios a la RYGB.

   En conclusión, el impacto de la hormona intestinal PYY sobre los beneficios metabólicos post-cirugía bariátrica no está restringido a la reducción de la ingesta de alimentos y la pérdida de peso sino que se extiende a la mejoría de la función y supervivencia de los islotes pancreáticos. El PYY pancreático (producido en células de los islotes) también puede contribuir a la restauración de la respuesta de la insulina a la glucosa como resultado de  su incremento y acción prolongada después de la cirugía bariátrica. Debido a sus conocidos y bien establecidos efectos anti-obesidad y anti-diabetes, el PYY representa una herramienta terapéutica en el tratamiento de la DT2. La identificación de factores que disparan la liberación de PYY y otras incretinas, sistemáticamente y en los islotes pancreáticos, puede contribuir al diseño de una valiosa estrategia terapéutica.

Fuente: Guida C, Ramracheya R (2020). PYY, a therapeutic option for type 2 diabetes?  Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes 13:1-6.

Inmunología del embarazo y la menopausia

La prevalencia de enfermedad de Alzheimer (EA) es mayor en mujeres que en hombres en la mayoría de regiones del mundo, particularmente en adultos mayores. La patogénesis de la EA involucra procesos inflamatorios y actividad autoinmune, y varios tipos de enfermedades autoinmunes han sido relacionadas con un incremento en el riesgo de EA. En general, las mujeres son más frecuentemente afectadas por enfermedades autoinmunes que los hombres y la relación mujeres a hombres es de 3:1 para esclerosis múltiple (EM), 7:1 para artritis reumatoidea (AR) y 16:1 para síndrome de Sjögren. Algunas enfermedades autoinmunes tienen considerable impacto sobre  la estructura cerebral y pueden acelerar los procesos de envejecimiento neural. A pesar del conocimiento sobre prevalencia sexual, síntomas, severidad y respuesta al tratamiento, hay relativamente poca información de acerca de cómo la inmunología específica de sexo afecta el envejecimiento cerebral. Estudios recientes demuestran que las fluctuaciones hormonales relacionadas con el embarazo influyen en la plasticidad neural y la estructura cerebral en animales y humanos y que los procesos inmunoendocrinos relacionados con la menopausia pueden tener efectos significativos sobre la salud cerebral. Durante el embarazo y la menopausia, el sistema inmune de la mujer experimenta cambios sustanciales y la evidencia sugiere que las regulaciones inmunes que ocurren durante estas fases transicionales pueden influir en el envejecimiento cerebral de la mujer más tarde en la vida.

   Cuando ocurre el embarazo, el sistema inmune materno desarrolla una tolerancia al feto y se adapta a un estado de inflamación de bajo nivel que se caracteriza por un fino balance entre citoquinas anti-inflamatorias y citoquinas pro-inflamatorias. El sistema inmune fluctúa entre tres estados inmunológicos con perfiles inflamatorios únicos y cada uno corresponde  a los estadios de la gestación: un estado pro-inflamatorio asociado con la implantación y la placentación, un estado anti-inflamatorio relacionado con la tolerancia y el crecimiento fetal, y un estado pro-inflamatorio final que inicia el parto. Un embarazo exitoso depende de la capacidad del sistema inmune para adaptarse a cada estado inmunológico. En combinación con las modulaciones endocrinas, las adaptaciones inmunes relacionadas con el embarazo pueden influir en la plasticidad cerebral materna durante el embarazo y el postparto y potencialmente afectar el curso del envejecimiento neurobiológico más tarde en la vida.

   Durante el embarazo y el postparto, la plasticidad neural cerebral apoya la adaptación   y la protección de la cría. En roedores, las adaptaciones cerebrales durante el embarazo y el postparto incluyen cambios en el volumen, la morfología dendrítica y la proliferación celular, así como alteraciones de la neurogénesis en el hipocampo. La neurogénesis en el hipocampo aumenta durante la edad media en ratas primíparas y disminuye en ratas nulíparas en el mismo período, indicando efectos de la experiencia materna sobre el cerebro. Alteraciones en las microglías, las células inmunes innatas del cerebro, han sido detectadas en ratas hembras, con una significativa reducción en la densidad microglial en amígdala, corteza prefrontal medial, núcleo accumbens e hipocampo durante el embarazo tardío y el posparto temprano, indicando un rol central de los mecanismos neuroinmunes  en la plasticidad cerebral materna. En ratas, las concentraciones de las citoquinas interleuquina (IL)-6 e IL-10 en el hipocampo aumentan después del parto y distintos cambios en la expresión de IL-1β e IL-6 se observan en hipocampo y corteza prefrontal medial durante el embarazo y el postparto.

   En humanos, se observa una reducción del volumen cerebral total durante el embarazo con reversión seis meses después del parto. Un estudio reciente demuestra reducciones en el volumen de la sustancia gris después del embarazo, principalmente en regiones relacionadas con la cognición social, la línea media anterior y posterior, la corteza prefrontal lateral y la corteza temporal.  Adicionalmente, se observa una correlación positiva entre los meses postparto y el engrosamiento cortical de regiones prefrontales. Las alteraciones en la estructura cerebral pueden depender de la región y el tiempo después del parto y mientras algunos cambios en el cerebro materno se revierten después del parto, otros se pueden extender más allá de esta fase e influir en el envejecimiento neurobiológico más tarde en la vida.

   La plasticidad cerebral que ocurre durante y después del embarazo está relacionada con modulaciones endocrinas. Los cambios en hormonas como progesterona, estrógenos, prolactina, oxitocina y cortisol regulan la plasticidad cerebral y pueden influir en la estructura cerebral a través de la regulación de la morfología cerebral. Cuatro estrógenos endógenos están presentes en la mujer: estrona (E1), 17β-estradiol (E2), estriol (E3) y estetrol (E4), con el E2 como el más prevalente y potente estrógeno circulante. En el embarazo temprano, los niveles de  progesterona, E1 y E2 aumentan e influyen en la señal transcripcional de respuestas inflamatorias para suprimir las alorespuestas maternas perjudiciales y favorecer la tolerancia inmune gestacional. Por ejemplo, los niveles aumentados de progesterona promueven la diferenciación de células T CD4+ en células T ayudadoras tipo 2 (Th2), las cuales liberan citoquinas anti-inflamatorias incluyendo IL-4, IL-6 e IL-10. El E2 media la activación de células T CD4+ y la secreción de IL-10 a través del control de células B reguladoras inmunosupresoras. La progesterona y el E2 juegan una parte importante en la creación de un ambiente inmune anti-inflamatorio para promover el crecimiento fetal. Mientras los cambios inmunes modulados por hormonas en el embarazo son sustanciales, alguna evidencia indica que las fluctuaciones de las hormonas ováricas en el ciclo menstrual pueden involucrar cambios inmunes en pequeña escala que son reminiscencia de los observados durante el embarazo.  Los niveles de hormonas ováricas disminuyen rápidamente en los días premenstruales y en el postparto y ambas fases están asociados con un incremento en la severidad de los síntomas de enfermedades relacionadas con Th1 como la EM.

   Las fluctuaciones hormonales y sus interacciones con los procesos inmunes contribuyen a las adaptaciones cerebrales maternas, pero sus efectos a largo plazo sobre el envejecimiento cerebral no son completamente entendidos. Por ejemplo, la exposición a E2 endógeno ha sido sugerida como neuroprotectora y un menor riesgo para la EA. La exposición a hormonas sexuales endógenas puede ser estimada con base en factores como la duración de la vida reproductiva (desde la menarquia hasta la menopausia) y la paridad, incluyendo la edad del primer embarazo y la duración de la lactancia. Algunos estudios también incluyen al peso y el índice de masa corporal después de la menopausia, el número de abortos y la duración del uso de anticonceptivos orales (AO) y terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, un estudio reciente reporta que la proliferación de células T reguladoras (Treg), la cual es mayor en el primer trimestre de la gestación, podría ser más relevante para el riesgo de EA que la exposición estrogénica.  Las células Treg son linfocitos T que no activan el sistema inmune sino que detienen la respuesta inmune cuando no es necesaria, un mecanismo que es vital para la tolerancia materna al feto. La proliferación de células Treg durante el embarazo podría influir en las trayectorias de envejecimiento cerebral más tarde en la vida. Por otra parte, la paridad ha sido relacionada con patologías cerebrales similares a la EA como depósito neurofibrilar y placa neurítica y  riesgo de EA, con mayor riesgo en las mujeres con cinco o más embarazos.  

   Otro mecanismo a través del cual el embarazo puede influir en el envejecimiento cerebral es el microquimerismo, la presencia por largo tiempo de células fetales en el cuerpo materno por transferencia a través de la barrera placentaria durante el embarazo. El microquimerismo involucra interacciones biológicas entre células fetales y maternas después del parto. Las células quiméricas fetales inicialmente son indiferenciadas y pueden madurar en varios tipos de células en el cuerpo materno, incluyendo linfocitos T funcionales como células T ayudadoras y células T killer en células gliales y neuronas. Las adaptaciones relacionadas con el embarazo en la barrera hematoencefálica (BHE) pueden proporcionar la oportunidad para que las células microquiméricas puedan establecerse en el cerebro.

   Los efectos del microquimerismo fetal sobre la salud y enfermedad neurales son actualmente motivo de debate. Por ejemplo, la detección de cromosoma Y  que se origina en embarazos previos con feto masculino ha sido relacionada con esclerosis sistémica, la cual tiene un pico en los años post-reproductivos. En conexión con esto, se ha sugerido que  el microquimerismo podría disparar en las células la inflamación alogeneica, una respuesta inflamatoria genéticamente disímil y por tanto inmunológicamente incompatible. El microquimerismo fetal persistente también es común en mujeres sanas y mientras algunos estudios sugieren que la paridad está involucrada en el aumento de riesgo de enfermedad autoinmune, otros estudios no  evidencian tal relación. Por otra parte, los procesos inflamatorios, en combinación con factores genéticos y ambientales, pueden contribuir a incrementar la susceptibilidad a psicopatologías relacionadas con el embarazo, incluyendo la depresión,  conocida por su influencia en la salud cerebral. Entonces, el microquimerismo fetal puede proporcionar un enlace entre la inmunología relacionada con el embarazo, la salud mental materna y los procesos de envejecimiento neural a través de mecanismos comunes.

   La inmunosenescencia es un término que describe el deterioro de la inmunidad humana con el envejecimiento, comprende un aumento de la inflamación y una disminución de la inmunidad protectora. En la mujer, el envejecimiento cronológico es concomitante con el envejecimiento endocrino, el cual se caracteriza por disminución en la función reproductiva durante la transición a la menopausia (edad promedio 51,4 años). La menopausia se define como la ausencia de período menstrual por un año y caracteriza por una marcada disminución de los niveles de hormonas ováricas y secreción desincronizada de  hormonas hipofisarias.  El último período menstrual es precedido por la perímenopausia con una duración promedio de cuatro años e involucra una gradual y fluctuante disminución de E2. La disminución de la función de las hormonas ováricas durante la perimenopausia  está asociada con un aumento de la inflamación de bajo grado crónica, la cual promueve la insuficiencia ovárica e incrementa el riesgo para desarrollar  obesidad, EA y desórdenes autoinmunes. La disminución de la función de las hormonas ováricas en la perimenopausia también aumenta el riesgo para osteoporosis e induce cambios metabólicos que predisponen a la mujer a enfermedades cardiovasculares y diabetes, e inducen síntomas físicos y psicológicos que pueden ser debilitantes, incluyendo oleadas de calor, sudoración nocturna, atrofia urogenital, disfunción sexual y disturbios cognitivos. La mayoría de mujeres (80%) experimentan tales síntomas durante la perimenopausia y la inmunorregulación alterada  representa un mecanismo prominente que subyace a esta constelación de efectos también conocida como síndrome menopáusico.

   La transición a la menopausia se caracteriza por cambios neurales como disminución del metabolismo cerebral de la glucosa, reducción en el volumen de la sustancia blanca y la sustancia gris en regiones vulnerables a la EA, aumento de depósitos de β-amiloide y cambios en la función neurológica. Todos estos procesos están interconectados. Por ejemplo, para compensar la disminución del metabolismo de la glucosa, el cerebro de la mujer inicia el catabolismo de la sustancia blanca como una fuente de cuerpos cetónicos como combustible bioenergético para generar energía en forma de adenosina trifosfato. El catabolismo de la sustancia blanca como fuente energética alternativa puede contribuir a las oleadas de calor durante el sueño en las mujeres sin enfermedad cardiovascular. El catabolismo de sustancia blanca es más común en mujeres que en hombres, particularmente en regiones profundas y periventriculares. Esta diferencia puede no ser significativa antes de los 50 años, sugiriendo que la transición a la menopausia puede tener considerable influencia sobre la integridad de la sustancia blanca en el cerebro de la mujer. La extensión en la cual la sustancia blanca es preservada en el envejecimiento puede depender de la exposición de la mujer a los estrógenos durante los años reproductivos. Por ejemplo, los altos niveles de E2 durante el ciclo menstrual han sido asociados con un aumento de la integridad de la sustancia blanca en el hipocampo. El uso de AO también puede modular la microestructura de la sustancia blanca durante los años reproductivos.

   El estrógeno es un regulador master de la función metabólica y la disminución en E2 en la menopausia coincide con un déficit bioenergético en el cerebro. Activados por E2, los receptores nucleares de estrógeno, ER-α y ER-β, promueven la expresión de genes relacionados con el transporte de glucosa, el metabolismo de la glucosa y la función mitocondrial, mientras simultáneamente suprimen la expresión de genes relacionados con el metabolismo de cuerpos cetónicos, inflamación y generación de β-amiloide. El E2 regula el sistema bioenergético en el cerebro a través del receptor de estrógeno acoplado a proteína G-1 (GPER1) y la activación de las rutas de señalización Akt y MAPK/ERK. Durante la perimenopausia, los receptores ER-α, ER-β y GPER están desacoplados del sistema bioenergético, resultando en un estado hipometabólico asociado  disfunciones neurológicas. Mientras el cerebro puede ser  capaz de adaptarse a los cambios en la red de receptores de estrógeno en la perimenopausia, estos procesos también pueden dar origen a síntomas  neurológicos como disfunción cognitiva, particularmente en mujeres con baja capacidad para adaptación neuroplástica.

   Los receptores de estrógenos están ampliamente expresados en la mayoría de células del sistema inmune y el E2 ha sido implicado en todos los aspectos de la función inmune incluyendo respuestas innatas, adaptativas, humorales y mediadas por células. Los cambios en estos mecanismos regulados por E2 pueden aumentar la vulnerabilidad a enfermedades autoinmunes como la EA. Más específicamente, la transición a la menopausia puede potenciar la inflamación por cambios en la biología de las células T e incrementar los niveles de citoquinas. El E2 impacta la activación, la proliferación y el potencial patógeno de las células T. Las células T son un tipo de linfocito que juegan un rol central en las funciones inmunes innatas y son una de las principales fuentes de citoquinas. Durante los años reproductivos, las mujeres tienen mayores niveles de células T CD4+ que los hombres. Con la menopausia, la cantidad de células T CD4+ disminuye así como también el número de células B involucradas en la producción de anticuerpos, provocando una disminución de la adaptación inmune. El E2 también aumenta el número de células Treg y la disminución de los niveles de E2 durante la menopausia puede provocar una depleción de células Treg y, por tanto, incrementar el riesgo de desórdenes autoinmunes. Entonces, la disminución de los niveles de E2 en la menopausia puede resultar en bajos niveles de citoquinas anti-inflamatorias, lo cual en combinación con el incremento en los niveles de citoquinas pro-inflamatorias perturba el balance Th1/Th2 y favorecer un ambiente Th1-dominante que incrementa la susceptibilidad a la actividad pro-inflamatoria y las enfermedades autoinmunes.

   El E2, además de reclutar y activar células T, también impacta a otras células en el sistema nervioso central. Por ejemplo, la disminución  de E2 ha sido relacionada con un aumento de la reactividad de microglias y astrocitos en el cerebro. Las microglias son macrófagos inmunocompetentes residentes en el cerebro involucrados en la remoción de los restos de neuronas degeneradas. Sin embargo, las microglias persistentemente activadas  pueden incrementar el daño neuronal a través de la regulación al alza de moléculas MHC clase II, citoquinas inflamatorias, sustancias reactivas de oxígeno (ROS) y de nitrógeno (RNS) que exacerban el daño primario y pueden promover el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la EA. Los receptores de estrógenos están presentes en las microglias y el E2 ejerce un efecto anti-inflamatorio sobre la activación de microglias  de una manera dependiente de dosis. Adicionalmente, el E2 con sus propiedades anti-inflamatorias ejerce actividad neuroprotectora en el cerebro a través de la modulación de otros tipos de células como: (1) neuronas, a través de acciones anti-apoptosis y neurotróficas; (2) stem cells neurales, induciendo su proliferación; (3) células astrogliales, promoviendo la secreción de moléculas neuroprotectoras; (4) células endoteliales, en las cuales el E2 actúa reduciendo la expresión de moléculas de adhesión y otros factores que reclutan leucocitos circulantes. Esta última acción del E2 puede ser de particular importancia para la integridad de la BHE. Formada por astrocitos, células endoteliales y pericitos, la BHE trabaja como una barrera física entre el sistema nervioso central y las células inmunes circulantes.

   La reducción relacionada con la menopausia de los niveles de otras hormonas como E1, andrógenos y progesterona así como el incremento en los niveles de gonadotropinas (FSH y LH) puede influir en la función inmune. El E1 es el más prevalente, pero menos potente, estrógeno endógeno durante la menopausia y es producido por la aromatización periférica de andrógenos (testosterona y androstenediona). Los bajos niveles de E1 han sido asociados con mayor mortalidad y reducida densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas. Mientras los efectos de E1 sobre procesos inflamatorios y el envejecimiento cerebral en la mujer son bastante desconocidos, los estudios indican potentes efectos anti-inflamatorios de los andrógenos y la progesterona sobre las respuestas inmunes celular y humoral. Aunque los andrógenos son producidos continuamente por los ovarios y la glándula adrenal  a través del período postmenopáusico, sus niveles disminuyen con el incremento de la edad. Los bajos niveles de andrógenos han sido reportados en enfermedades autoinmunes relacionadas con Th1como AR y EM, tanto en pacientes masculinos como femeninos, particularmente durante la fase activa de la enfermedad. Esto está en línea con investigaciones que demuestran que la testosterona aumenta la producción de citoquinas Th2 e inhibe la diferenciación de Th1. Sin embargo, los efectos de los andrógenos difieren entre los sexos. Únicamente en mujeres, los andrógenos son capaces de convertir directamente células T periféricas en células Treg, lo cual obstruye la respuesta inmune cuando no es necesaria.  En combinación con bajos niveles de E2, la acelerada reducción de los niveles de andrógenos después de la menopausia puede exacerbar un ambiente Th1 dominante, incrementando el riesgo para actividad autoinmune. Con relación a la progesterona, los altos niveles de progesterona también pueden suprimir la actividad de AR y EM a través de la inhibición de rutas Th1. Durante la perimenopausia, los niveles de progesterona disminuyen rápidamente,  contribuyendo a la emergencia de un ambiente inmune Th1 a través de la pérdida del control inhibidor sobre rutas Th1.

   La disminución en E2 durante la menopausia también está acompañada por un incremento en los niveles de FSH y LH, los cuales están asociados con la maduración y activación de células T y la producción de citoquinas. Los niveles elevados de FSH pueden contribuir a la génesis de osteoporosis postmenopáusica por estimulación directa de la producción de TNF-α en granulocitos y macrófagos de la médula ósea.

   En conclusión, la evidencia sugiere que el embarazo y la menopausia involucran complejas y dinámicas regulaciones inmunes que pueden jugar un rol crítico en las trayectorias de envejecimiento cerebral. Dos mecanismos a través de los cuales las adaptaciones inmunes relacionadas con el embarazo podrían modular el envejecimiento cerebral de la mujer son la elevación de células  Treg y la potencial transferencia de células fetales inmunocompetentes durante el embarazo. Ambos procesos pueden conferir un efecto protector sobre los procesos inflamatorios de la menopausia más tarde en la vida. El embarazo y la menopausia se caracterizan por cambios contrastantes, mientras la transición  a la menopausia dispara  un fenotipo Th1 involucrando un mayor riesgo para actividad autoinmune y daño neuronal, el embarazo favorece un ambiente Th2, el cual antagoniza la emergencia de células Th1. Combinado con las acciones inmunosupresoras de los andrógenos y la progesterona, los efectos inmunoestimuladores de los estrógenos modulan el intricado balance entre Th1 y Th2 necesario para la defensa contra patógenos, tolerancia inmunológica y autoinmunidad.

Fuente: Barth C, Lange AG (2020). Towards an understanding of women´s brain aging: the immunology of pregnancy and menopause. Frontiers in Neuroendocrinology 58: 100850.