Hormonas tiroideas y stem cells neurales

El desarrollo del sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados es un proceso complejo que comienza tempranamente en la embriogénesis y continúa en la vida postnatal. Este proceso involucra muchos eventos celulares coordinados incluyendo proliferación celular,  decisión sobre el destino de la célula, supervivencia celular y muerte celular; así como también migración,  diferenciación y  maduración de neuronas  y células gliales. Ambos tipos de células derivan de “stem cells neurales (SCN) en el neuro-epitelio pseudoestratificado a lo largo del eje rostral-caudal del primordio del SNC. Las SCN primero se dividen simétricamente para agrandar el pool de SCN mientras se transforman en glias radiales (GR), dando origen a la zona ventricular. En seguida, comienzan a dividirse asimétricamente, generando neuroblastos post-mitóticos. Solamente después de haber generado la mayor parte de neuronas, las GR se vuelven gliogénicas, estableciendo las poblaciones de astrocitos y oligodendrocitos. El proceso completo produce un número de células que en última instancia determina el tamaño del cerebro. El cerebro adulto retiene su potencial neuro- y gliogénico, aunque existen considerables diferencias entre los vertebrados. En particular, los mamíferos solo retienen unas pocas regiones telencefálicas que apoyan la generación de novo de células neurales. Esta limitación está relacionada directamente con baja capacidad de auto-reparación en el cerebro de mamíferos. En el cerebro adulto de mamíferos, las SCN se encuentran predominantemente en la zona subventricular (ZSV) y la zona subgranular (ZSG) del hipocampo y generalmente están en un estado de quiescencia.

   Uno de los factores que regulan la conducta de las SCN a través de la vida de los vertebrados son las hormonas tiroideas (HT). Un adecuado aporte de HT es crucial para el desarrollo y la función del cerebro a través de la vida en todos  los vertebrados, incluyendo humanos. Este rol vital está bien demostrado en casos humanos de hipotiroidismo severo durante fases críticas del neurodesarrollo, lo cual resulta en estructura y función aberrantes de regiones cerebrales como cerebelo, hipocampo y neocorteza. El hipotiroidismo materno en roedores y humanos durante las etapas previas a la activación de la glándula tiroides y la maduración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) puede dañar irreversiblemente el cerebro, provocando déficit psicomotor y cognitivo en la progenie. Por ejemplo, los datos epidemiológicos demuestran que el hipotiroidismo materno durante el primer trimestre del embarazo altera la relación sustancia blanca/gris y está asociado con bajo IQ y disminución del rendimiento verbal y motor durante la infancia. Más aún, hallazgos experimentales recientes demuestran que la HT es un regulador crucial de la determinación del destino de SCN en los dos nichos neurogénicos principales en mamíferos.

   La acción específica de célula de las HT es controlada por un complejo conjunto de proteínas (transportadores de HT (THT), desyodasas (DIO), receptores) que hacen posible la coordinación de desarrollo, crecimiento, mantenimiento y reparación  tisulares en vertebrados, desde teleósteos hasta mamíferos. La triyodotironina (T₃), la principal forma biológicamente activa de las HT, se une a receptores de HT (TR) para regular positiva o negativamente la expresión de genes específicos. La captación celular y la salida de HT ocurre vía THT transmembrana. El transportador monocarboxilato 8 (MCT8) es un THT altamente específico en el SNC, mientras MCT10 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1C1 (OATP1C1) transporta HT con otros sustratos. En el interior de la célula, las DIO (in)activan HT. La DIO2 convierte  tetrayodotironina (T₄) en T₃ mientras la DIO3 inactiva T₄ en T₃ reversa (rT3) y T₃ en diyodotironina (T₂), ambas DIO son altamente expresadas en el cerebro. La DIO1 cataliza todas las reacciones pero con menor afinidad por las HT y ninguna actividad DIO1 ha sido reportada en cerebro de vertebrados.

   Las HT son moduladores del metabolismo celular, afectan rutas genómicas y no genómicas y regulan la actividad mitocondrial. La determinación y diferenciación de SCN también implica cambios metabólicos. Las células proliferantes usan principalmente la glucólisis asociada con una baja actividad mitocondrial para generar energía, mientras las células diferenciadas usan primariamente la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Más aún, el destino de las SCN está asociado con cambios específicos en el estatus metabólico y la morfología mitocondrial. La evidencia acumulada demuestra que una compleja interacción entre señal HT y metabolismo celular está involucrada en la diferenciación celular.

   En los mamíferos, las HT maternas son transferidas al embrión a través de la placenta y están implicadas en el neurodesarrollo desde las etapas tempranas. Por ejemplo, la expresión  de mARN de Dio2 y Mct8 en la ZV de la neocorteza de embrión de rata sugiere que las HT actúan sobre los progenitores neurales  antes de la activación de la glándula tiroides. Más aún, el hipotiroidismo materno durante la neocorticogénesis retarda las divisiones mitóticas y acorta el ciclo celular, reduciendo el pool de progenitores. Los efectos adversos de la deficiencia de HT materna sobre el pool de progenitores resultan en hipoplasia celular en el telencéfalo, lo cual al menos parcialmente contribuye a las alteraciones en el aprendizaje y la memoria que se observan en ratas cuando alcanzan la adultez. El exceso de T3 también reduce el tamaño del pool de progenitores. Aunque esto puede parecer contradictorio, refleja la idea actual que inclinar el balance de HT hacia cualquier extremo fuera del rango normal de HT afecta negativamente el desarrollo temprano del cerebro. Es plausible que las HT actúen como una señal neurogénica en un área del cerebro, mientras actúan como señal gliogénica en otro sitio o en otro momento. Además de su efecto estimulador sobre la proliferación celular, la T3 también induce un cambio en la diferenciación neuronal durante el desarrollo cerebral y más tarde estimula la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos (CPO) en oligodendrocitos maduros, indicando que los programas genéricos específicos son iniciados de una manera precisa de tiempo durante el desarrollo. En efecto, las HT influyen en la transcripción de numerosos genes para guiar estos procesos complejos de una manera coordinada.

   Otra pregunta interesante es si la deficiencia de HT durante la embriogénesis tiene efectos a largo plazo sobre la biología de los pooles de SCN adultas, notablemente por mecanismos como la modulación epigenética que altera la respuesta de genes en el curso del tiempo. De acuerdo con el paradigma DOHaD (“Developmental Origins of Health and Disease”) muchas enfermedades no comunicables se originan en el desarrollo temprano. Los defectos pueden ser menos evidentes en las etapas tempranas del desarrollo, pero podrían hacer que el cerebro se vuelva más susceptible a procesos patológicos más tarde en la vida, y podrían, por ejemplo, afectar la potencia de las SCN adultas para responder al daño cerebral causado por lesiones agudas o enfermedades neurodegenerativas. En ratas, el hipotiroidismo inducido por propiltiouracilo (PTU) durante la gestación y el desarrollo perinatal reduce la proliferación y la supervivencia celular en el hipocampo adulto, un nicho neurogénico bien establecido, provocando cerebros más pequeños. La exposición prenatal a PTU también provoca la ocurrencia de heterotopias, lo cual resulta en función cerebral anormal más tarde en la vida. Estos datos indican que las SCN embrionarias son sensibles a la alteración de la señal HT con potenciales efectos en el cerebro adulto, aun si el período de perturbación de HT es transitorio. Sin embargo, poco se sabe con relación al rol de las HT en SCN embrionarias en humanos. Algunos estudios sugieren que la T₄ podría actuar sobre la integrina αVβ₃, estimulando la proliferación de progenitores con la consiguiente expansión exponencial del pool de células progenitoras. Por otra parte, los estudios recientes basados en imágenes con resonancia magnética en humanos han revelado alteraciones estructurales e hipomielinización como características claves siguiendo al hipotiroidismo materno,  indicando problemas con la generación de CPN y CPO y/o la diferenciación de estos progenitores en neuronas maduras y oligodendrocitos.

   En el cerebro adulto de roedores, las SCN están localizadas casi exclusivamente en dos regiones cerebrales: la ZSV, en los límites de los ventrículos laterales, y la ZSG del girus dentado del hipocampo. Los dos nichos de SCN sostienen diferencialmente la neurogénesis y la oligodendrogénesis a lo largo de la vida. Las SCN derivadas de la ZSG producen exclusivamente nuevas neuronas que posteriormente migran a la capa de células granulosas del girus dentado donde dan origen a células granulosas glutamatérgicas. En condiciones homeostáticas, las SCN adultas derivadas de la ZSV generan principalmente neuroblastos a través de progenitores altamente   proliferativos. Los neuroblastos maduros migran hacia el bulbo olfatorio (BO) donde se diferencian en varios tipos de interneuronas. Unas pocas SCN son capaces de  generar células gliales (astrocitos y oligodendrocitos). Las CPO derivadas de la ZSV migran hacia el cuerpo calloso, el cuerpo estriado y la corteza cerebral donde se diferencian en oligodendrocitos mielinizados maduros. Se desconoce si todas las SCN en diferentes microdominio de la ZSV son capaces de generar neuronas y glias o si existen distintas SCN neurogénicas y gliogénicas. La evidencia reciente demuestra que las funciones de las SCN adultas son heterogéneas y dependen de su identidad regional adquirida durante el desarrollo. En la ZSV adulta está bien establecido que las SCN residen en microdominios regionalmente distintos, determinando el tipo de neuronas generado en el BO. Las SCN que retienen las características GR son generadas durante el desarrollo embrionario temprano y permanecen  en un estado quiescente hasta que son activadas en el adulto. Entonces, el nicho neurogénico adulto está constituido por un mosaico de SCN regionalmente localizado en distintos microdominios que reflejan sus identidades en el desarrollo.

   En la ZSV de roedores, el hipotiroidismo de inicio  en la adultez disminuye las SCN y la proliferación de progenitores bloqueando la progresión del ciclo celular. En la ZSG de roedores, las consecuencias del hipotiroidismo sobre la proliferación y la supervivencia son más oscuras. En algunos estudios, el hipotiroidismo en ratas adultas disminuye la supervivencia de progenitores sin afectar la proliferación celular. Los bajos niveles de HT reducen la generación de neuronas hipocampales inmaduras en la ZSG adulta. Estos resultados demuestran que las HT actúan como un factor neurogénico en la ZSV y la ZSG promoviendo que las SCN se dirijan hacia un destino neuronal. La T₃ a través de su receptor nuclear TRα1, regula a la baja muchos genes, promoviendo la generación de novo de neuroblastos. Por el contrario, la determinación del destino de las células gliales depende de una ventana libre de HT. Las CPO de la ZSV son protegidas de los efectos de la T₃ por (1) la expresión de DIO3 y (2) la ausencia de TRα1. Más tarde, la T₃ es necesaria para inducir la diferenciación y maduración de oligodendrocitos capaces de reparar funcionalmente una lesión de mielina en el cuerpo calloso. En comparación con las CPO de la ZSV (mielinización completa), las CPO residentes en el parénquima (mielinización insuficiente) son menos eficientes para reparar funcionalmente el cerebro. Estos datos identifican la señal HT como una ruta master que regula el balance entre neurogénesis y oligodendrogénesis en el cerebro joven, adulto y viejo.

   La entrada de HT en el cerebro es facilitada  por THT en la barrera hematoencefálica (BHE) y la barrera de líquido cerebro-espinal (BLCE). Dado que la ZSV está localizada adyacente a las paredes ventriculares, la T₄ es suministrada a través del LCE mediante la unión de la T₄ a la transtiretina (TTR), una proteína sintetizada por las células epiteliales del plexo coroideo. Después de la entrada en el cerebro, la disponibilidad local de HT es regulada finamente, permitiendo un control temporal preciso y célula-específico de la acción de la HT. La isoforma TRα1 es detectada en la ZSV de ratones adultos, pero no en las SCN de la ZSV, sino que comienza a ser expresada en los progenitores neuronales y persiste en neuroblastos maduros. Por el contrario,  TRα1 no es detectado en las CPO de la ZSV, demostrando que la expresión de TRα1 está asociada principalmente con células neuronales. En la ZSG de ratones adultos, TRα1 también es detectado en principalmente en líneas celulares neuronales, especialmente en progenitores post-mitóticos de hipocampo, pero no en progenitores proliferantes, lo cual sugiere que el TRα1 promueve el destino neuronal en la ZSG adulta pero en etapas tardías de la progresión del linaje neuronal.

   La neurogénesis adulta está involucrada en varias funciones cognitivas como la memoria y el aprendizaje, la discriminación olfatoria y la conducta social y reproductiva. En roedores, una disminución en la neurogénesis altera la función olfatoria. El hipotiroidismo reduce las neuronas olfatorias maduras e induce anosmia en ratones adultos. En humanos, los déficits neurocognitivos así como también las enfermedades neurodegenerativas están asociadas con alteraciones en la neurogénesis adulta, especialmente en el hipocampo. Más aún, las manifestaciones neuropsiquiátricas como ansiedad, depresión,  demencia y esquizofrenia están relacionadas con el hipotiroidismo adulto o hipotiroidismo durante el desarrollo. Varios grupos de investigadores han demostrado que la generación de nuevas células neuronales ocurre a través de la vida adulta. Sin embargo,  trabajos recientes muestran resultados contradictorios. Un estudio demuestra que la neurogénesis en el girus dentado está limitada al primer año de vida, mientras otros estudios demuestran que la neurogénesis en el hipocampo adulto persiste a través del envejecimiento. Una pregunta clave es ¿cómo el envejecimiento altera el balance entre neurogénesis y oligodendrogénesis? El envejecimiento disminuye la actividad de las SCN y el tamaño de la población de neuroblastos en la ZSV y la ZSG. Más aún, varios estudios han demostrado que el destino de las nuevas células generadas cambia con el envejecimiento: la neurogénesis disminuye mientras la oligodendrogénesis es preservada en la ZSV. Aparentemente, la pérdida y disrupción de mielina con el envejecimiento no es causada por depleción de CPO pues los números de CPO se mantienen estables. El alto nivel de oligodendrogénesis en el cerebro envejecido podría ser crucial para el mantenimiento  de las funciones cerebrales, también en humanos. Aunque la generación de nuevos neuroblastos derivados de la ZSV es aún debatida en humanos, las oligodendroglias son detectadas a través de la vida adulta bajo condiciones fisiológicas y patológicas en la ZSV de humanos jóvenes y viejos.

   La contribución de la señal HT en el engrosamiento de la vaina de mielina no está clara en el cerebro adulto. Dos tipos de CPO son potenciales candidatos para participar en la reparación de mielina en el cerebro adulto de mamíferos: (i) las pre-existentes CPO residentes en el parénquima (pCPO) y (ii) las CPO nuevas generadas a partir de SCN en la ZSV. Sin embargo, las pCPO reparan pobremente la mielina, produciendo mielina delgada. La investigación reciente demuestra que las CPO de la ZSV son blancos claves para aumentar la reparación de  mielina endógena. Después de un daño desmielinizante, las CPO de la ZSV restauran la vaina de  mielina de un grosor normal, mientras las pCPO no lo hacen. En particular, un ambiente libre de HT aumenta la generación de CPO-ZSV, pero no la de pCPO, promoviendo la remielinización funcional. Sin embargo, se desconoce la localización precisa en la ZSV adulta de oligodendrocitos remielinizantes capaces de producir una vaina de mielina de grosor normal. Una hipótesis interesante es que la disponibilidad de HT es regulada diferencialmente a través de la ZSV, creando un gradiente dorso-ventral que afecta diferencialmente el destino de las SCN en la ZSV dorsal vs ZSV latero-ventral.

   En conclusión, en el cerebro de los vertebrados, las stem cells neurales generan neuronas y células gliales a lo largo de la vida. Sin embargo, su capacidad neurogénica y gliogénica cambia como una función en el contexto del desarrollo. Las hormonas tiroideas, un componente vital para el desarrollo y la función del cerebro adulto regulan la biología de las SCN en todas las etapas de la vida. Las HT como regulador clave del metabolismo celular  juegan un rol central en la neurogénesis y la gliogénesis en el cerebro embrionario, postnatal y adulto. En el cerebro adulto de mamíferos, las SCN se encuentran predominantemente en la zona subventricular y la zona subgranular del hipocampo, La señal HT favorece que las SCN se orienten hacia un destino neuronal en nichos neurogénicos de roedores adultos, mientras la determinación de las células progenitoras oligodendrocíticas  de la ZSV requiere de la ausencia de HT.

Fuente: Gothié JD et al (2020). Thyroid hormone regulation of neural stem cell fate: from development to ageing. Acta Physiologica 228: 1-24.

Hormonas intestinales y regulación del metabolismo

Las células enteroendocrinas  (EE) son células especializadas, secretoras de hormonas,  que se encuentran dispersas en la capa epitelial mucosa del tracto gastointestinal (TGI). Colectivamente, estas células constituyen 1% de la población celular de la mucosa y son, por masa, el tejido endocrino más grande en el cuerpo. Las células EE comprenden diferentes tipos de células, sintetizan y secretan una combinación de más de 20 hormonas en respuesta a una variedad de estímulos luminales y basolaterales. La caracterización de  los distintos tipos de células EE tradicionalmente se ha basado en su dominante y supuestamente único perfil de expresión de hormonas, como células enterocromafines (EC) que secretan serotonina (5-HT), células L que secretan péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), péptido YY (PYY) y oxintomodulina (OXM) y células K que secretan péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Actualmente, está claro que tal clasificación no concuerda con la evidencia que señala que existe la coexpresión  de hormonas de una manera regionalmente distinta, dando origen a subtipos de células EE. Las hormonas intestinales influyen en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo rutas metabólicas. Ellas tienen roles en la homeostasis de la glucosa, el control del apetito y la adiposidad. 

   La regulación del metabolismo del cuerpo involucra la actividad integrada de múltiples tejidos metabólicamente activos, incluyendo TGI, páncreas, tejido adiposo y sistema nervioso central (SNC). La liberación de una -o una combinación- de hormonas intestinales postprandialmente (GLP-1, GIP, PYY, 5-HT, colecistoquinina (CCK), oxintomodulina (OXM) o durante períodos de ayuno (grelina, 5-HT) influyen significativamente en la homeostasis de la glucosa y en el estatus energético general. Cada una de estas hormonas puede ejercer efectos de manera independiente o pueden actuar de manera sinérgica para influir en estos procesos.

   El control coordinado de la producción endógena  de glucosa y el aclaramiento de la glucosa exógena es requerido para mantener la homeostasis de la glucosa. Sin este control adecuado, se pueden presentar enfermedades metabólicas como diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La producción hepática de glucosa es el determinante primario de la homeostasis de la glucosa y es predominantemente regulada por la insulina y el glucagón producidos en el páncreas. Adicionalmente, la disposición de glucosa por otros tejidos sensibles a insulina como músculo esquelético y tejido adiposo, y la captación de glucosa exógena por el intestino también determinan significativamente los niveles periféricos de glucosa. En particular, el intestino delgado distal contribuye a la disposición de glucosa mediada por TGI en humanos sanos y con DMT2 y coincide con la liberación de hormonas incretinas. Las hormonas intestinales tienen roles glucorreguladores bien establecidos, a través de la activación de receptores expresados en los tejidos blancos.

   La desregulación de la secreción de insulina y glucagón, las dos hormonas primarias de los islotes pancreáticos, es un factor contribuyente del desarrollo de diabetes mellitus.  Aunque muchas hormonas derivadas del intestino aumentan la secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG) por las células β pancreáticas y la expansión de la masa de células β, algunas de estas hormonas incluyendo GLP-1, GIP, CCK, PYY y 5-HT han sido identificadas en el páncreas. Por tanto, las contribuciones relativas de las hormonas derivadas de los islotes pancreáticos y del intestino a la función pancreática han aumentado significativamente. Las células enteroendocrinas,  L y K, liberan GLP-1 y GIP, respectivamente, en respuesta a la glucosa intraluminal y  los dos péptidos estimulan a las células β pancreáticas de una manera endocrina. El GLP-1R de las células  β pancreáticas es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, pero el ligando fisiológico de este receptor es tema de controversia. La demostración que pequeñas cantidades de GLP-1 son producidas por los islotes pancreáticos ha dado lugar a la noción que el péptido derivado de los islotes, de una manera paracrina, más que el GLP-1 derivado del intestino, de una manera endocrina, es crucial para  la gluco-regulación. Sin embargo, esta noción ha sido puesta en duda por varios  hallazgos recientes. En primer lugar, en condiciones fisiológicas normales, solo una cantidad extremadamente pequeña de GPL-1 es producida por los islotes pancreáticos. Más aún, el GLP-1R de las células β es activado por el glucagón en los niveles observados en el microambiente de los islotes pancreáticos. En segundo lugar, sobre la base de experimentos en los cuales es usado un antagonista de GLP-1R no se puede concluir que el GLP-1 derivado de los islotes es esencial  para la homeostasis de la glucosa, pues fueron bloqueadas las acciones de los péptidos pancreáticos glucagón y GLP-1.  La necesidad del GLP-1 derivado del intestino en la gluco-regulación es confirmada por un reporte que demuestra que la ablación del gen Gcg (codifica los péptidos derivados del proglucagón que incluyen glucagón, GLP-1, GLP-2 y OXM) en ileum y colon de ratón altera significativamente la tolerancia a la glucosa oral e intraperitoneal, a pesar de una regulación al alza compensatoria del GLP-1, lo cual apoya la noción que el GLP-1 derivado del intestino juega un rol esencial en la gluco-regulación. Las células β pancreáticas también sintetizan y secretan 5-HT, la cual es importante para la expansión  de la masa de células β inducida por el embarazo que es esencial para evitar la diabetes gestacional.

   El hígado es central en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa como el mayor contribuyente de los niveles plasmáticos de glucosa con la producción de glucosa a través de la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el estado postabsortivo. Durante el período postprandial, los hepatocitos incrementan la captación de glucosa y regulan al alza la síntesis de glucógeno en respuesta a los niveles elevados de insulina y reducen la producción de glucosa en respuesta a la disminución de los niveles de glucagón.  Varias hormonas derivadas del intestino contribuyen a la producción hepática de glucosa a través de su capacidad para aumentar la glucogenolisis y la gluconeogénesis. Adicionalmente, el aclaramiento hepático de insulina contribuye significativamente a la acción de la insulina, a través del control de la disponibilidad de insulina en tejidos periféricos. La liberación postprandial de GLP-1 atenúa la producción hepática de glucosa, independientemente de sus efectos sobre los islotes pancreáticos, potencialmente a través de la activación del GLP-1R en las aferentes vagales que inervan la vena porta hepática. La CCK suprime la producción hepática de glucosa en roedores activando receptores CCK-A en las aferentes vagales intestinales que se proyectan al núcleo del tracto solitario (NTS), una ruta de señalización que es perturbada por la obesidad inducida por dieta. Sin embargo, si este mecanismo existe en humanos aún no está claro. Varios estudios in vivo indican que aunque la infusión de CCK disminuye los niveles plasmáticos postprandiales de glucosa  en humanos, esto parece ser mediado por su efecto inhibidor sobre el vaciamiento gástrico o por potenciales acciones  insulinotrópicas más que por efectos directos sobre el hígado. Por el contrario, la liberación de 5-HT derivada del intestino durante el ayuno incrementa la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el hígado mientras inhibe la captación periférica de glucosa. Por otra parte, la grelina liberada durante el ayuno incrementa la producción hepática de glucosa.

   Las hormonas derivadas del intestino juegan un rol integral en la regulación del apetito, lo cual a su vez gobierna la ingesta de alimentos, uno de los mayores pilares del balance energético. Las hormonas intestinales anorexigénicas GLP-1, PYY, CCK y OXM son liberadas postprandialmente para inducir saciedad y reducir la ingesta de alimentos, mientras, durante el ayuno,  aumentan los niveles de las hormonas orexigénicas grelina y factor similar a insulina 5 (INSL5)  para inducir hambre y conducta alimentaria. Las hormonas intestinales liberadas por células EE estimulan las fibras aferentes vagales activando receptores localizados cerca de las terminaciones nerviosas, las cuales se proyectan a núcleos del tallo cerebral. La obesidad inducida por dieta altera  esta ruta de señalización neuroendocrina entre el intestino y el cerebro, bloquea la actividad de las hormonas anorexigénicas y causa hiperfagia.

   Las hormonas intestinales también pueden tener efectos reguladores sobre el apetito de una manera endocrina donde, vía capilares fenestrados, las hormonas circulantes alcanzan al núcleo arqueado (ARC) en el hipotálamo así como también  al NTS y al área postrema (AP) en el tallo cerebral que forman los centros del apetito claves en los mamíferos. En el ARC, las neuronas orexigénicas AgRP/NPY son activadas durante el ayuno y manejan la búsqueda y consumo de alimentos. La grelina activa las neuronas AgRP mientras 5-HT, CCK y PYY, hormonas liberadas postprandialmente, suprimen la actividad de las neuronas AgRP. La ingesta aguda de alimento inhibe rápidamente las descargas de las neuronas AgRP, resultando en la desinhibición de las neuronas anorexigénicas proopiomelanocortina (POMC). En contraste con los rápidos pero cortos de duración efectos de las neuronas AgRP, la activación de las neuronas POMC en el ARC reduce la ingesta de alimentos de una manera retardada pero más sostenida. El agonista de GLP-1R, liraglutide, actúa sobre neuronas POMC para reducir la ingesta de alimentos y protege a los ratones de la obesidad inducida por dieta. En el tallo cerebral, las neuronas del NTS y el AP adyacente son activadas por señales de saciedad derivadas del intestino principalmente vía nervio vago y en menor extensión por hormonas derivadas del intestino circulantes. El NTS y el AP también producen NPY y POMC y tienen conexiones reciprocas con el ARC, lo cual permite una extensa comunicación entre el tallo cerebral y el hipotálamo para regular la conducta alimenticia. La magnitud de la respuesta a la detección de alimentos es también dictada por las propiedades hedónicas de los alimentos como la palatabilidad y la densidad de energía.

   La motilidad del TGI influye en la digestión y absorción de nutrientes a través de la luz intestinal y de esta manera contribuye a la homeostasis de la glucosa y a la ingesta de energía. Existe una relación entre motilidad gastrointestinal y control glucémico. Por ejemplo, la tasa de vaciamiento gástrico influye en la absorción de glucosa oral y por tanto en el manejo postprandial de glucosa. CCK, grelina, PYY, GLP-1 y 5-HT son potentes estimuladores del sistema nervioso entérico (SNE) y modulan la motilidad del TGI. La 5-HT derivada de células EE incrementa la frecuencia y la fuerza de las contracciones colónicas. La grelina estimula la motilidad gástrica y acelera el vaciamiento gástrico. Por el contrario, la mayoría de hormonas intestinales anorexigénicas inhiben la motilidad del TGI. La CCK inhibe el vaciamiento gástrico mediante la relajación del fundus gástrico inducida por péptido intestinal vasoactivo (VIP) como parte de una ruta  refleja vago-vagal.  El GLP-1 retarda el vaciamiento gástrico y suprime la motilidad del intestino delgado. El PYY inhibe la motilidad del intestino proximal como parte del mecanismo de “ruptura ileal”.

   La absorción óptima de un nutriente depende de la absorción eficiente del alimento ingerido, un proceso que es regulado por hormonas intestinales. La CCK es la principal hormona intestinal que dispara la contracción de la vesícula biliar y la secreción pancreática exocrina. La primera libera ácidos biliares, moléculas anfifílicas que ayudan a la solubilización de los lípidos luminales, mientras que la última consiste de una mezcla de enzimas digestivas como lipasa, amilasa y proteasas, críticas para la degradación de macronutrientes. La secretina liberada por el intestino delgado proximal en respuesta al ácido gástrico prandial estimula la secreción de enzimas digestivas pancreáticas mientras reduce el vaciamiento gástrico y la secreción de ácido gástrico. La 5-HT derivada de células EE también está implicada en la secreción de enzimas pancreáticas y bicarbonato por el páncreas exocrino. Un rol inhibidor del PYY sobre la secreción pancreática exocrina ha sido sugerido en varios estudios, aunque podría ser mediado por el PYY derivado de islotes pancreáticos de una manera paracrina. Aunque el GLP-1 no parece afectar directamente la motilidad de la vesícula biliar, hay evidencia de un rol modulador para antagonizar la contracción de la vesícula biliar inducida por la CCK. Por otra parte, un estudio reciente demuestra que el GLP-2, otra hormona producida por las células L, actúa sobre la vesícula biliar e induce su relajación  y promueve el rellenado.

   Varias hormonas intestinales ejercen efectos sobre el tejido adiposo, influyendo en la captación, utilización y almacenamiento de lípidos. Por ejemplo, el efecto obesogénico de la 5-HT es mediado a través de su acción sobre los adipocitos. La 5-HT estimula la lipólisis en el tejido adiposo blanco (TAB) para liberar ácidos grasos libres y glicerol, pero altera la β-oxidación en el hígado y el TAB previniendo la utilización de los nuevos ácidos grasos libres disponibles. Más aún, la 5-HT reduce el gasto de energía previniendo la “marronización” del TAB. La 5-HT junto con la grelina  regula a la baja la capacidad termogénica del tejido adiposo marrón (TAM) y por tanto incrementan la conservación de energía. La grelina, conjuntamente con el GIP, incrementa el almacenamiento de lípidos regulando al alza la lipogénesis. Por otra parte, las hormonas intestinales que incrementan la capacidad termogénica de los adipocitos pueden prevenir el desarrollo de  obesidad. El rol del GLP-1 en la capacidad termogénica de humanos es menos claro. Un estudio reciente demuestra que la hormona intestinal secretina induce la termogénesis en el TAM, independientemente de la actividad del sistema nervioso simpático.  El tejido adiposo, además de su rol crítico en el almacenamiento de energía y la regulación termal, es un prominente regulador del metabolismo periférico a través de la secreción de hormonas llamadas adipoquinas. Las hormonas intestinales tienen la capacidad para alterar la secreción de estas adipoquinas. Específicamente, la 5-HT atenúa la liberación de adiponectina por el TAB, una adipoquina sensibilizadora de insulina, anti-lipogénica y anti-aterogénica. El GIP regula al alza la expresión –y estimula la secreción- de osteopontina, una adipoquina pro-inflamatoria derivada del TAB e implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina inducida por obesidad. 

   La mayor parte de los tipos de células EE tienen la capacidad para actuar como sensores de  carbohidratos luminales. Durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral, la secreción de grelina es significativamente suprimida, mientras aumenta la secreción de 5-HT, CCK, GIP y GLP-1. La secreción de GLP-1 inducida por glucosa es manejada primariamente por la captación de Na⁺ dependiente de glucosa vía SGLT-1 y el metabolismo intracelular de glucosa, lo cual provoca el cierre de canales K_ATP y la posterior despolarización y exocitosis. Otras células EE como las células K que secretan GIP también actuar como sensores  de  glucosa a través de mecanismos dependientes de metabolismo. Por otra parte, los mecanismos que subyacen a la liberación de 5-HT aún no han sido determinados, aunque las células enterocromafines (EC) que secretan 5-HT son sensibles a glucosa in vitro e in vivo y expresan sensores de glucosa como SGLT-1, GLUT2 y receptores del gusto dulce T1R2/T1R3. Aunque las células X/A que secretan grelina son sensibles a la glucosa in vitro, no parecen ser sensores directos de la glucosa luminal o vascular in vivo.

   La fructosa se encuentra naturalmente en las frutas, pero la fuente de fructosa en la dieta moderna es la sucrosa, un disacárido que es degradado por la enzima sucrasa en glucosa y fructosa. El transporte y la absorción de fructosa son mediados por el GLUT5, el cual es expresado por las células EE, L y K. La fructosa dispara la liberación de 5-HT, GLP-1, CCK y PYY. Aunque las células K expresan GLUT5, la fructosa luminal no induce la liberación de GIP in vivo en ratones, ratas o humanos.

   La ingesta de proteínas es un potente estimulante de la secreción de hormonas intestinales. Las proteínas ingeridas son degradadas en oligopéptidos y aminoácidos individuales por proteasas en el estómago.  Los péptidos son translocados a través de la pared intestinal por el transportador de oligopéptidos acoplado a protón PEPT1 (también conocido como SLC15A1), el cual es expresado por las células EC que secretan CCK y GPL-1. Los aminoácidos individuales también pueden disparar la liberación de hormonas intestinales activando diferentes receptores acoplados a proteína G.  El receptor sensor de calcio (CaSR) inicialmente fue descrito como un sensor de calcio, pero posteriormente se demostró que es un sensor de aminoácidos, activado preferencialmente por aminoácidos aromáticos como triptófano y  fenilalanina, pero no por aminoácidos ramificados. Las células EE que liberan CCK, GIP y GLP-1 expresan CaSR. Las células K que secretan GIP expresan altos niveles del sensor de aminoácidos básicos GPRC6a, el cual es activado por arginina y lisina, pero es insensible a aminoácidos aromáticos. La evidencia emergente sugiere que la secreción de CCK estimulada por leucina es mediada a través del receptor del gusto umami T1R1/T1R3. Las proteínas de la dieta también pueden regular la biosíntesis de hormonas intestinales, predominantemente a través de la activación de mTOR, el regulador master de los procesos anabólicos celulares.

   Los lípidos de la dieta son ingeridos típicamente en la forma de triglicéridos, los cuales son degradados por la lipasa pancreática en ácidos grasos de cadena larga (AGCL) y monoacilglicerol (MAG) que son absorbidos pasivamente o por transporte facilitado en los enterocitos para ser resintetizados en triglicéridos, empacados en los quilomicrones y liberados en el sistema linfático. La señal de ácidos grasos libres (AGL) a través de receptores de ácidos grasos libres (AGLR),  acoplados a proteína G, ha sido identificada en poblaciones de células EE. La ingesta de lípidos estimula la liberación de hormonas intestinales, incluyendo CCK, GLP-1 y GIP. La expresión del receptor de lípidos, GPR119, activado por monoacilgliceroles ha sido demostrada en células L, I y K y aumenta la secreción de GLP-1 y GIP, pero no CCK o PYY en humanos.   Con relación a la localización de los receptores AGLR, inicialmente se consideraba que eran expresados exclusivamente en la membrana apical de las células EE, pero la evidencia emergente sugiere que residen en la membrana basolateral. Por otra parte, la formación de quilomicrones induce la secreción de CCK, GLP-1 y GIP.

   Los ácidos biliares son moléculas sintetizadas por los hepatocitos a partir del colesterol y luego almacenados en la vesícula biliar. La exposición a lípidos en la luz intestinal causa que las células L liberen CCK que dispara la contracción de la vesícula biliar que libera la bilis en el duodeno para ayudar a la solubilización de lípidos, facilitando su absorción. Además de su rol como detergentes gastrointestinales, los ácidos biliares tienen importantes implicaciones en el metabolismo periférico. La exposición aguda a ácidos biliares estimula la liberación de GLP-1 y PYY por las células L en intestino delgado y colon. La activación crónica del receptor de ácidos biliares Takeda acoplado a proteína G 5 (TGR5) incrementa la biosíntesis de proglucagón. La transducción de la señal de ácidos biliares en las células EE también se lleva a cabo a través  del receptor nuclear farnesoid X (FXR), el cual influye en las rutas de transcripción de genes y la biosíntesis de hormonas intestinales más que en la activación de la liberación de hormonas. La activación del FXR inhibe la biosíntesis de proglucagón y por consiguiente reduce los niveles plasmáticos de GLP-1 en ayunas.

  El TGI es huésped de abundantes microbios intestinales (o microbiota) y conjuntamente con los rasgos genéticos (colectivamente referidos como el microbioma intestinal) contribuyen a los procesos metabólicos del huésped. Está bien establecido que hay una señal bidireccional entre las células EE y la microbiota intestinal. La microbiota intestinal se relaciona con las células EE a través de varios mecanismos incluyendo la liberación de componentes microbianos como lipopolisacáridos (LPS) y metabolitos como ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y ácidos biliares secundarios. La evidencia emergente sugiere un efecto estimulador de los LPS sobre las células L que eleva los niveles de GLP-1. Mientras la mayor parte de proteínas y aminoácidos de la dieta son absorbidos en el intestino delgado, los aminoácidos no absorbidos entran al colon y sirven como fuente de nitrógeno para la microbiota colónica. El indol y el sulfuro de hidrógeno producidos por el metabolismo microbiano de triptófano y cisteína, respectivamente, estimulan la secreción de GLP-1.

   En conclusión, el intestino sintetiza y secreta diferentes hormonas a través de las células EE que están dispersas a lo largo del epitelio intestinal. Estas hormonas incluyen entre otras a GLP-1, PYY, GIP, serotonina y CCK, las cuales tienen roles claves en el mantenimiento del balance energético y la homeostasis de la glucosa. El ambiente en el cual se encuentran las células EE también es complejo y están expuestas a numerosos factores fisiológicos  incluyendo nutrientes ingeridos, factores circulantes y metabolitos producidos por la microbiota intestinal.

Fuente: Martin AM et al (2020). Mechanisms controling hormone secretion in human gut and its relevance to metabolism. Journal of Endocrinology 244: R1-R15.

Oxigenación de tejido adiposo

La obesidad es definida como un índice de masa corporal (IMC) de 30 kg/m² o mayor y se caracteriza por una excesiva expansión de la masa de tejido adiposo blanco (TAB). La tendencia global en la prevalencia de obesidad representa un problema de salud pública con más de 700 millones de niños y adultos afectados en el mundo. La obesidad predispone a múltiples desórdenes como resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), enfermedad cardiovascular (ECV) y varios tipos de cáncer, aunque 10-30% de individuos obesos no presentan un perfil metabólico patológico. No obstante, este fenotipo, a menudo  referido como obesidad metabólicamente sana, conlleva un incremento en el riesgo de desarrollar DMT2 y ECV más tarde en la vida en comparación con individuos con peso normal. Estos datos sugieren que la fisiopatología de la obesidad y sus complicaciones es manejada por la disfunción del TAB más que por el incremento en la masa de TAB solamente.

   El TAB disfuncional se caracteriza por adipocitos hipertróficos, alteraciones en el metabolismo de los lípidos (incluyendo una reducida capacidad para amortiguar la entrada diaria de lípidos de la dieta contribuyendo, por tanto, a la acumulación ectópica de grasa), disminución del flujo sanguíneo del tejido adiposo y un estado de inflamación de bajo grado crónica. La presencia de inflamación del tejido adiposo en la obesidad está bien establecida y han sido identificados  varios factores que contribuyen a la secuencia de eventos que generan  un fenotipo pro-inflamatorio de obesidad. Por otra parte, los hallazgos más recientes proporcionan evidencia que la cantidad de oxígeno en el microambiente del tejido adiposo puede también impactar al metabolismo y la inflamación del tejido adiposo. Por tanto, la oxigenación puede ser un factor clave en la fisiopatología de la disfunción del tejido adiposo y las enfermedades crónicas asociadas.

   Una de las principales funciones del TAB es la preservación de energía en forma de triacilglicerol (TG) en  respuesta a un balance energético positivo crónico.  El tejido adiposo tiene la capacidad para expandirse a nivel celular reclutando stem cells/pre-adipocitos de la fracción estroma vascular, lo cual resulta en más adipocitos (hiperplasia) o agrandamiento de los adipocitos existentes (hipertrofia). Los adipocitos pueden aumentar sustancialmente su tamaño pero tienen un cierto límite de expansión, lo que implica que estas células tienen una capacidad máxima de  almacenamiento de TG. Sin embargo, más importante que la capacidad máxima de almacenamiento es la capacidad para almacenar dinámicamente lípidos en la fase postprandial, llamada capacidad amortiguadora de lípidos, y liberar ácidos grasos bajo condiciones de ayuno. El TAB hipertrófico tiene alterada la capacidad de almacenar ácidos grasos derivados de la comida. Como consecuencia, más lípidos de la dieta son dirigidos a través de la circulación sanguínea a otros tejidos, lo cual resulta en acumulación ectópica de grasa cuando la captación de lípidos excede a la oxidación de lípidos. El almacenamiento del exceso de lípidos en tejidos no adiposos en la obesidad tiene importantes consecuencias metabólicas pues está fuertemente asociado con resistencia a la insulina. Más aún, los adipocitos hipertróficos se caracterizan por un fenotipo pro-inflamatorio, lo cual agrava la resistencia a la insulina. Sin embargo, la inflamación de los adipocitos también es esencial para la expansión y remodelación del tejido adiposo sano, lo que sugiere que la inflamación no es solamente un fenómeno patológico. La medicación usada para tratar la diabetes tipo 2 puede aliviar la inflamación a través de la  reducción de la hiperglucemia. Sin embargo, los efectos anti-inflamatorios de estos agentes son inconsistentes y aún no está  claro si sus efectos metabólicos beneficiosos son mediados a través de la modulación de la inflamación de bajo grado crónica.

   La inflamación del TAB no solamente es causada por la secreción de factores pro-inflamatorios por los adipocitos, sino también es determinada por la infiltración de varias poblaciones de células inmunes pro-inflamatorias como los macrófagos. En roedores, los macrófagos pueden ser divididos en dos fenotipos: pro-inflamatorio M1 y anti-inflamatorio M2. Los macrófagos M1 son activados por patrones moleculares asociados con daño, citoquinas como IFN-γ y ácidos grasos libres, y actúan como fuente de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interleuquina (IL) 1β, IL-6, IL-12 e IL-23. Por el contrario, los macrófagos M2 juegan un rol en la remodelación tisular y la relación M1/M2 en el TAB es crítica en la fisiopatología de la obesidad, pues los macrófagos M2  actúan como reguladores y supresores de la inflamación, contrabalanceando los efectos pro-inflamatorios de los macrófagos M1. En humanos, los fenotipos de macrófagos son más complejos y la división en M1/M2 no es clara.

   En la obesidad, los cambios ocurren no solo en la población celular, sino también en la matriz extracelular (MEC) del tejido adiposo. La MEC,  formada por colágeno, glucoproteínas y proteoglucanos, proporciona soporte mecánico y protección. Al mismo tiempo, la MEC interactúa directamente y de una manera dinámica con las rutas de señalización de los adipocitos, afectando la diferenciación y expansión del tejido. Esto requiere remodelación y alteración en la composición de la MEC, lo cual ha sido asociado con fibrosis y disfunción del tejido adiposo en individuos con resistencia a la insulina.

   La evidencia reciente sugiere que la oxigenación del TAB está alterada en la obesidad, lo cual puede impactar varios aspectos de la función del TAB y la fisiología general del cuerpo. La presión parcial de oxígeno (pO₂) en el tejido adiposo ha sido medida en roedores y humanos con métodos directos e indirectos para estimar la oxigenación del TAB. La medición directa de pO₂ usando electrodos tipo aguja demuestra que la oxigenación del TAB es menor en ratones con obesidad inducida por dieta que en los controles delgados. Adicionalmente, la expresión de varios genes relacionados con la hipoxia, incluyendo al factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF-1α) también aumenta. Más aún, usando hidrocloruro de  pimonidazole, el cual se fija en las áreas hipóxicas, se ha demostrado que las áreas hipóxicas  son más prevalentes en TAB de ratones obesos. Sin embargo, es importante considerar que los modelos  de obesidad de ratones  se caracterizan por una rápida y masiva ganancia de tejido adiposo debida al genotipo y/o la dieta que estos animales reciben, lo cual no es comparable con el desarrollo más gradual de la obesidad en humanos.

   La hipoxia en el TAB ha sido investigada en estudios recientes en humanos. Estos estudios demostraron que la oxigenación de tejido adiposo está asociada positivamente con la  resistencia a la insulina y la pO₂ del tejido adiposo puede estar más relacionada con la sensibilidad a la insulina que la obesidad per se. Por otra parte, la relación piruvato/lactato en ayunas, la cual es un potencial signo metabólico de hipoxia, en sangre arterial se correlaciona inversamente con la adiposidad. Los estudios observacionales en humanos demuestran incremento en la expresión  de HIF-1α en TAB subcutáneo de humanos con obesidad mórbida. Después de una cirugía bariátrica hay una reducción de la expresión de mARN de HIF-1α en TAB. Por el contrario, la expresión del gen HIF-1α es regulada al alza durante la pérdida de peso inducida por una dieta baja en calorías.  El HIF-1α no solamente es regulado por los niveles de oxígeno, sino también por factores  de crecimiento incluyendo la insulina. Por tanto, los disturbios metabólicos como resistencia a la insulina y/o hiperglucemia pueden tener efectos marcados sobre la estabilidad de la proteína HIF-1α y afectar modificaciones epigenéticas.

   La pO₂ del TAB es el resultado de un delicado balance entre el aporte y el consumo de O₂, el cual está alterado en la obesidad. Más específicamente, diferencias en angiogénesis, densidad capilar y función vascular determinan el flujo sanguíneo del tejido adiposo (FSTA) y las demandas celulares que afectan el consumo de oxígeno contribuyen a los cambios en la pO₂ del TAB. Los aspectos estructurales (por ejemplo, densidad vascular) y funcionales (por ejemplo, tono vascular) determinan el FSTA y, por tanto, el aporte de oxígeno al TAB. Hay sustancial evidencia sobre la insuficiente angiogénesis en los depósitos de TAB en la obesidad. Los individuos obesos muestran disminución en el tejido adiposo de la expresión de mARN del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el regulador master de la angiogénesis. Por otra parte,  humanos con sobrepeso/obesos muestran baja densidad capilar y una correlación  positiva entre VEFG y densidad capilar. Más aún, se ha demostrado que sujetos obesos con resistencia a la insulina tienen menos capilares y un mayor número de grandes vasos en el TAB en comparación con individuos delgados. Estos hallazgos son indicativos de rarefacción vascular y disminución de la remodelación vascular en el TAB de humanos obesos. Entonces, la menor densidad vascular puede reflejar una mayor oxigenación del TAB en la obesidad. Alternativamente, si la oxigenación del TAB es más baja en la obesidad, la respuesta pro-angiogénica no es efectivamente propagada.

   Además de la baja densidad capilar en el TAB de individuos obesos, un incremento en el tono vascular puede alterar el FSTA, el cual en última instancia determina el aporte de oxígeno tisular. Está  bien establecido que el FSAT es alterado en la obesidad humana. El FSAT en ayuno es más bajo en obesos que en individuos delgados y ha sido relacionado con resistencia a la insulina. Más aún, en el período postprandial así como durante la estimulación con insulina, el incremento en el FSTA es más brusco en los obesos que los individuos delgados. Estos hallazgos están relacionados con alteración de la respuesta beta-adrenégica y un incremento en la actividad del sistema renina-angiotensina en la obesidad. La manipulación farmacológica y fisiológica del FSTA induce alteraciones concomitantes en la pO₂ del TAB en humanos, lo cual sugiere que la disminución del FSTA en la obesidad reduce el aporte de oxígeno en el tejido adiposo. Sin embargo, la pO₂  no es el único determinante del aporte de oxígeno al tejido, sino que también depende del consumo de oxígeno por el TAB.

   En los individuos con peso normal, el consumo de oxígeno del TAB es relativamente bajo en comparación con otros tejidos, aproximadamente 5%  del consumo de oxígeno de cuerpo. Se estima que el consumo mitocondrial de oxígeno es de 85%, mientras que el consumo no mitocondrial de oxígeno puede ser responsable de 10-15% del consumo total de oxígeno en el TAB bajo condiciones de estado estacionario. El consumo de oxígeno mitocondrial y no mitocondrial puede cambiar durante la marcada remodelación del TAB que ocurre en la obesidad y puede inducir alteraciones en la oxigenación del TAB. Está bien establecido que la morfología, la masa  y la función mitocondriales son alteradas en múltiples depósitos de tejido adiposo de roedores obesos. Más aún, está demostrado que tempranamente en el desarrollo de la obesidad aumenta el metabolismo, la biogénesis y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales, lo cual es crítico para iniciar y promover la diferenciación mitocondrial. En línea con los hallazgos en animales, varios estudios en humanos reportan alteraciones en la capacidad mitocondrial y reducida expresión de genes/proteínas relacionados con el metabolismo mitocondrial en el TAB en estados de obesidad, resistencia a la insulina y DMT2. Adicionalmente, ha sido demostrado que las proteínas mitocondriales son reguladas a la baja no solo a nivel de TAB completo sino también en adipocitos de individuos obesos. En concordancia con las alteraciones en la  densidad mitocondrial y el consumo de oxígeno en el TAB de humanos obesos, hay indicaciones que la pérdida de peso produce cambios beneficiosos en la función mitocondrial de TAB. Después de la cirugía bariátrica, aumentan la capacidad respiratoria y la biogénesis mitocondriales en el TAB. Por otra parte, la pérdida de peso inducida por dieta incrementa la expresión de genes de marcadores de la biogénesis mitocondrial y las rutas de consumo de oxígeno no mitocondrial en humanos, lo cual puede contribuir a  la reducción en la pO₂ en el TAB.

   Como cualquier otro tipo de célula, los adipocitos deben mantener y ajustar su regulación metabólica y fisiológica en respuestas a las fluctuaciones en el microambiente local, incluyendo las variaciones en los niveles de oxígeno. Los principales reguladores de oxígeno son los HIF, factores de transcripción que se unen al ADN y cambian la expresión de genes en respuesta a las alteraciones en los niveles de oxígeno. Los HIF tienen dos subunidades, α y β, la primera es una molécula sensible al oxígeno y  la subunidad β es constitutivamente expresada por las células. La familia HIF comprende tres miembros de acuerdo con tres subunidades α, HIF-1α, HIF-2α y HIF-3α. El HIF-1α ha recibido la mayor atención y es considerado el regulador master de la homeostasis de oxígeno. El HIF-1α es sintetizado continuamente y rápidamente degradado en presencia de oxígeno, pero es estabilizado cuando los niveles de oxígeno son bajos y es reclutado como factor de transcripción. Más específicamente, durante la oxigenación suficiente de las células, el HIF-1α es degradado enzimáticamente por la prolil-4-hidrolasa a través del proteasoma. Durante las condiciones “hipóxicas”, las cuales son tejido-dependientes, pero usualmente definidas como <1% de oxígeno en la mayoría de estudios, la prolil hidroxilasa es inactivada y el HIF-1α no es sometido a la rápida degradación. En estas condiciones, el HIF-1α forma un heterodímero con la subunidad β y actúa sobre áreas de unión del ADN llamadas elementos de respuesta a la hipoxia para regular la expresión de diferentes genes. Estos genes codifican proteínas involucradas en múltiples procesos celulares, incluyendo metabolismo de glucosa y lípidos, inflamación, metabolismo de MEC y apoptosis. 

   En condiciones hipóxicas ocurre un cambio de metabolismo aeróbico a anaeróbico, con la glucosa como mayor sustrato para la generación de ATP. Los estudios in vitro demuestran un incremento en la captación basal de glucosa en adipocitos de roedores y humanos tratados agudamente con 1% vs 21% O₂. Más aún, la captación de glucosa en adipocitos humanos está inversamente relacionada con los niveles de O₂ (1, 3, 5, 10, 15% vs 21% O₂) con un pico en 1% O₂. De acuerdo con estos hallazgos, la exposición prolongada a bajos (5% O₂) pero no altos (10% O₂) niveles fisiológicos de pO₂ tienden a incrementar la captación en stem cells derivadas de adipocitos multipotentes humanos. Sin embargo, resultados conflictivos han sido reportados con relación a los efectos de la pO₂ sobre la captación de glucosa mediada por insulina. La exposición aguda a 1% O₂ reduce la captación de glucosa mediada por insulina en adipocitos humanos, lo cual es indicativo de alteración de la señal insulina, un efecto que es reversible. Las alteraciones en la captación de glucosa son debidas a cambios en la expresión y localización de los transportadores de glucosa (GLUT). Entonces, los hallazgos in vitro indican que la exposición a hipoxia severa (1-2% O₂) y baja pO₂ (5% O₂) incrementa la captación de glucosa e induce un cambio hacia el metabolismo glucolítico en adipocitos de roedores y humanos.

   La exposición de adipocitos a hipoxia severa puede reducir la lipogénesis, mientras la exposición prolongada a pO₂ fisiológica puede incrementar la lipogénesis. La cantidad de oxígeno en el microambiente también impacta la lipolisis del adipocito. Varios estudios demuestran que la exposición aguda a hipoxia severa (1% O₂) incrementa la lipólisis basal en adipocitos. Más aún, la exposición prolongada (14 días)  a hipoxia severa incrementa modestamente la lipólisis basal, mientras que la baja pO₂ fisiológica (4% O₂) incrementa la lipólisis en mayor extensión en los adipocitos. En teoría, la resistencia a la insulina en adipocitos puede explicar el incremento en la lipólisis basal debido a  que está  reducida la supresión de la lipólisis mediada por insulina. Sin embargo, como la exposición a la hipoxia mejora la sensibilidad a la insulina, mecanismos alternativos podrían estar involucrados en los efectos inducidos por la pO₂ sobre la lipólisis basal. Entonces, la hipoxia incrementa la lipólisis en adipocitos en roedores y humanos, con efectos más pronunciados en condiciones de baja pO₂ fisiológica.

   Varios estudios demuestran que la expresión y secreción  de muchas adipoquinas son sensibles a los niveles de pO₂. La mayoría de estudios in vitro en adipocitos humanos demuestran que la exposición aguda a hipoxia severa (1% O₂) induce un perfil de expresión y secreción  pro-inflamatorio en (pre)-adipocitos con niveles aumentados de TNF-α, IL-1, IL-6, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), inhibidor del activador de plasminógeno (PAI)-1, factor inhibidor de la migración de macrófagos y sintetasa inducible de óxido nítrico (iNOS). Más aún, varios estudios reportan que la exposición aguda de pre-adipocitos de roedores y humanos  a hipoxia severa disminuye la expresión y secreción de adiponectina e incrementa la de leptina. Mientras que la exposición de estas células a baja pO₂ fisiológica (5% O₂) resulta en secreción reducida de leptina y secreción aumentada de adiponectina. La adiponectina, la cual a menudo está reducida en individuos con obesidad, es una importante adipoquina que tiene beneficiosas propiedades metabólicas y anti-aterogénicas. La leptina, cuya concentración se correlaciona positivamente con la masa de tejido adiposo, es un importante regulador de la ingesta de alimentos y el gasto de energía, proporcionando una importante retroalimentación en relación con los depósitos de energía en el cuerpo.

   La respuesta celular a los niveles de oxígeno alterados depende en una gran extensión de la severidad y duración de la exposición. Vivir en un sitio de alta altitud representa una condición de exposición hipobárica hipóxica (alrededor de 15% O₂ a 3000M de altura) con pO₂ relativamente baja en comparación con el nivel del mar. Varios estudios sugieren que vivir en sitios de alta altitud está asociado con mejoría de la función cardiovascular y pulmonar. En este contexto, muchos estudios reportan una menor prevalencia de obesidad, enfermedades cardiovasculares, DMT2 y cáncer en poblaciones que viven en sitios de alta altitud. Sin embargo, es necesario señalar que a partir de estos estudios observacionales no se puede concluir que la exposición a bajos niveles de pO₂ tiene efectos beneficiosos sobre la salud, pues factores como la dieta y  el nivel de actividad física pueden afectar estos hallazgos. Los potenciales efectos de la exposición a la hipoxia severa sobre péptidos orexigénicos (por ejemplo, grelina) y anorexigénicos (por ejemplo, leptina) que afectan el apetito y la ingesta de alimentos pueden, al menos parcialmente, estar subyacentes a la pérdida de peso y las consecuencias metabólicas. Por otra parte, la combinación de hipoxia y ejercicio puede tener efectos beneficiosos sobre la salud humana. Una mayor disminución de peso corporal total y masa grasa corporal  se observa cuando el ejercicio se lleva a cabo bajo hipoxia en comparación con la normoxia. Más aún, el ejercicio hipóxico disminuye los niveles de insulina en individuos obesos y mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes con DMT2, en comparación con el ejercicio normóxico. Los mecanismos que subyacen a la mejoría en la homeostasis de la glucosa inducida por la hipoxia aún no han sido dilucidados, pero pueden involucrar mecanismos independientes de la insulina. Adicionalmente, la exposición a la hipoxia incrementa la captación de glucosa en células de músculo esquelético a través de la señal AMPK. Por tanto, la exposición a la hipoxia durante el ejercicio puede tener efectos aditivos o sinergísticos sobre la captación de glucosa periférica.

   En conclusión, la disfunción de tejido adiposo en la obesidad está relacionada con una variedad de disturbios metabólicos y endocrinos que contribuyen a las alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos así como también en  la homeostasis inmune.   La reducida capacidad para  amortiguar los lípidos del tejido adiposo hipertrófico en la obesidad resulta en acumulación de lípidos en órganos metabólicos claves como hígado y músculo esquelético, lo cual está asociado con resistencia a la insulina. La pO₂ puede tener un rol clave en los disturbios metabólicos e inflamatorios que se observan en la mayoría de individuos obesos. La disfunción mitocondrial en el tejido adiposo puede contribuir a la mayor pO₂ del tejido adiposo en la obesidad.  La alteración en la pO₂ no solo puede afectar la fisiología del tejido adiposo sino también la homeostasis metabólica del cuerpo.

Fuente: Lempesis IG et al (2020). Oxygenation of adipose tissue: a human perspective. Acta Physiologica 228: 1-17.

La ruta kinurenina

La ruta kinurenina (RK)  es mejor conocida por su relación con la enfermedad inflamatoria. Sin embargo, muchos de sus metabolitos, colectivamente conocidos como “kinureninas”, son activos fisiológicamente y no solamente juegan un rol  inmunorregulador clave, sino que también afectan diversos sistemas fisiológicos. El triptófano (TRP) es convertido en varias moléculas bioactivas, de las cuales la mejor conocida es la serotonina. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de TRP es convertido en serotonina. Más de 95 del TRP es convertido en kinurenina (KIN) y sus productos de degradación, culminando con la generación de dinucleótido de  nicotinamida adenina (NAD+), una importante fuente de energía celular. El TRP es predominante convertido en KIN en diferentes  tejidos,  por la enzima triptófano dioxigenasa (TDO), notablemente en el hígado,  y por las isoenzimas  indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). La enzima IDO-1 es expresada en varias células inmunes, notablemente en células dendríticas, monocitos y macrófagos. Menos conocida por su descubrimiento reciente, la enzima IDO-2 es más selectivamente expresada en células dendríticas, hígado, riñón y cerebro; y no parece tener un efecto significativo sobre la concentración periférica de KIN.

   La RK tiene dos ramas principales. (1) En condiciones fisiológicas, la KIN es preferencialmente convertida en ácido antranílico por la kinureninasa o en 3-hidroxikinurenina (3HK) por la kinurenina monooxigenasa (KMO) y luego en ácido 3-hidroxiantranílico (3HAA), ácido quinolínico (AQ) y NAD+. La 3HK es un generador de radicales libres mientras el AQ es conocido como neurotoxina y gliotoxina. El AQ es también la fuente endógena de nicotinamida y NAD+. (2) La KIN también puede ser metabolizada en ácido kinurénico (KinA) por la enzima kinurenina aminotransferasa (KAT). El KinA usualmente  es considerado neuroprotector, inhibe competitivamente a los receptores  ionotrópicos de glutamato en altas concentraciones pero preferencialmente atenúa la actividad en el sitio co-agonista de glicina del receptor NMDA. Más aún, la administración de bajas concentraciones de KinA (rango nanomolar) en el cerebro es capaz de disminuir los niveles de glutamato por 30-40%. La KinA también actúa como un modulador alostérico negativo en el receptor nicotínico α7. Más recientemente, se ha demostrado que la KinA actúa como un agonista del receptor orfan acoplado a proteína G (GPR35), modulando la producción de cAMP e inhibiendo canales de Ca²⁺ tipo N de neuronas simpáticas y astrocitos; así como también suprimiendo varias rutas inflamatorias. La KinA regula la respuesta inmune a través de sus efectos agonistas sobre el receptor aril hidrocarbono (AhR), un factor de transcripción involucrado en el metabolismo de xenobióticos. La señal AhR juega un rol importante en la finalización de la liberación de citoquinas en varios tipos de células, incluyendo macrófagos.

   El AQ es un agonista del receptor NMDA que adicionalmente puede inhibir la recaptación de glutamato por astrocitos,  favoreciendo la exocitosis. El AQ ejerce efectos neurotóxicos a través de al menos nueve mecanismos diferentes, incluyendo la generación de especies reactivas de oxigeno (ROS), la disrupción de la barrera hematoencefálica, la desestabilización del citoesqueleto celular, la promoción de fosforilación tau y la disrupción de la autofagia. El AQ también potencia la respuesta inflamatoria induciendo la producción d emediadores proinflamatorios en astrocitos. Teóricamente, el AQ también puede activar microglias a través de sus receptores NMDA, una ruta que dispara la muerte celular.

   TRP, KIN y 3HK pueden ser transportados a través de la barrera hematoencefálica. En efecto, en condiciones fisiológicas,  60-80% de KIN en el cerebro es de origen exógeno y es activamente transportada en el cerebro por el transportador de aminoácidos neutros grandes. La cantidad transportada  puede ser de 100% en caso de activación inmune sistémica, aunque si la inflamación está limitada al cerebro, la KIN puede ser producida centralmente a partir de TRP. Por el contrario, KinA y AQ cruzan pobremente la barrera hematoencefalica y, por tanto, en el cerebro KinA y AQ derivan de la KIN. Sin embargo, potencialmente como resultado de episodios inflamatorios, la integridad de la barrera hematoencefálica disminuye en varios desórdenes psiquiátricos. Entonces, la penetración de AQ circulante (y potencialmente otros metabolitos) en el sistema nervioso central (SNC) puede depender del grado de inflamación subyacente.

   Las citoquinas proinflamatorias desvían el metabolismo de TRP hacia KIN a través de la regulación al alza de la expresión de IDO.  La IDO es activada primariamente vía receptor de interferón gamma (IFN-γR), pero también por rutas independientes de IFN-γR, notablemente  receptor similar a toll 4 (TLR4) y la activación sinérgica de TLR4, el receptor de interleuquina 1 beta (IL-1βR) y el receptor de factor de necrosis tumoral α (TNF-αR). Las concentraciones de KIN en el SNC también aumenta a través de un mecanismo independiente de IDO, por ejemplo un incremento en el transporte de KIN en el cerebro durante la inflamación sistémica. Desde una perspectiva evolucionista, las células inmunes activadas necesitan grandes cantidades de energía y, por tanto, el AQ es necesario para producir cantidades adecuadas de NAD+.

   Hay evidencia que la inflamación juega un rol fisiopatológico en algunos casos de depresión, con reportes de (a) elevaciones de citoquinas proinflamatorias circulantes asociadas a la depresión, (b) expresión diferencial de genes relacionados con la inflamación en monocitos o células mononucleares sanguíneas de sujetos con melancolía, (c) episodios depresivos en pacientes que reciben tratamiento inmuno-estimulante, (d) desarrollo de síntomas en algunos participantes sanos que reciben bajas dosis de endotoxina,  (e) una asociación positiva entre las concentraciones de mediadores inflamatorios y el desarrollo de desórdenes depresivos, (f) asociación epidemiológica entre depresión y enfermedades con un componente autoinmune o inflamatorio, (g) altos números y/o activación de microglías medidos in vivo con tomografía con emisión de positrones, (h) un incremento en el número y/o activación de microglías/macrófagos en suicidas deprimidos.

   El efecto de los mediadores inflamatorios sobre la función neural, particularmente la señal dopaminérgica, ha sido bien caracterizado. En este contexto, las kinureninas ejercen efectos patológicos y conductuales que se extienden más allá de los efectos de los mediadores  inflamatorios. Por ejemplo, en ratones, la actividad IDO en el cerebro es necesaria para la manifestación de la conducta depresiva y los metabolitos neurotóxicos de las kinureninas son mediadores claves de las conductas depresivas inducidas por inflamación. En humanos, aproximadamente 30% de los pacientes que reciben inmuno-activantes (por ejemplo, IFNα) para hepatitis C o cáncer desarrollan episodios depresivos concomitantemente con la activación de la RK. La depresión inducida por el tratamiento con IFNα también coincide con un incremento en la relación de KIN a KinA indicando un rol para la activación de la ruta AQ en la génesis de la depresión. Por otra parte, el balance entre KinA y la ruta AQ está asociado con la estructura y función del cerebro, particularmente el hipocampo. Esta relativa especificidad anatómica  es consistente con la alta densidad de receptores NMDA en el hipocampo y los datos preclínicos demuestran una fuerte desviación hacia la RN neurotóxica en el hipocampo en comparación con otras regiones cerebrales. Mientras la mayor parte de investigaciones han estudiado el balance entre la producción de KinA y AQ, también es posible que la neurotoxicidad pueda resultar de una insuficiencia para metabolizar adecuadamente el AQ una vez que es formado. En neuronas humanas, la  quinolinato fosforibosiltransferasa (QPRT), la enzima que metaboliza AQ en ácido nicotínico mononucleótido  y posteriormente  en NAD+, se satura en presencia de altas concentraciones extracelulares (300-500 nM) de AQ. Cuando el AQ es producido a una tasa más rápida que su conversión en NAD+, el AQ se acumula en concentraciones toxicas y entonces es posible el aumento de  la expresión o actividad de la QPRT pueda tener beneficios terapéuticos en el contexto de la enfermedad inflamatoria. Otros factores también pueden tener un rol. La disfunción mitocondrial ha sido implicada en varios desórdenes psiquiátricos y cuando la bioenergética celular está comprometida, la actividad KMO aumenta para compensar este déficit produciendo más NAD+ a partir de AQ. Por otra parte, las células inmunes activadas desvían su metabolismo de la fosforilación oxidativa dependiente de NAD+ hacia la glucolisis y la producción de ácido láctico para generar energía rápidamente, incluyendo un microambiente tisular hipóxico  asociado con infecciones. Teóricamente, este cambio metabólico puede resultar en  una acumulación de AQ.

   ¿Cómo influyen KinA y AQ en la función neural y la conducta? La KinA es un antagonista del receptor NMDA mientras AQ es un agonista. El AQ  tiene una potencia similar al glutamato en el receptor NMDA, permanece en la hendidura sináptica por un período de tiempo mayor debido a una recaptación menos eficiente y por tanto sus efectos excitotóxicos son más fuertes.  Entonces, altas concentraciones de AQ podrían contribuir a la excitotoxicidad aunque AQ (y KinA) quizá alteren más la neuroplasticidad  a través del receptor NMDA. En consecuencia, es posible que las acciones competitivas de KinA y AQ en el receptor NMDA puedan unificar los modelos de inflamación y glutamato de la depresión. Entonces, la activación del receptor NMDA por AQ inducida por inflamación es una ruta a través de la cual la inflamación ejerce sus efectos depresogénicos.

   La conducta suicida ha sido fuertemente relacionada con la inflamación. Como en el caso de la depresión, la RK ha sido reportada en intentos de suicidio. Concentraciones aumentadas de AQ y concentraciones disminuidas de KinA han sido encontradas en líquido cerebroespinal (LCE) de sujetos que han intentado suicidarse y estas anormalidades se han mantenido hasta dos años después del intento  de suicidio. Consistente con estos datos, un aumento en el número de microglías inmunoreactivas para AQ ha sido reportado en subregiones de la corteza cingulada anterior de suicidas deprimidos en un estudio postmorten. Adicionalmente, los sujetos que han intentado suicidarse tienen niveles reducidos del metabolito neuroprotector, ácido picolínico (PIC) y una disminución de la relación APC/AQ en LCE y plasma. El 2-amino-3-carboximucónico-6-semialdehído (ACMS) es degradado espontáneamente para formar AQ, pero también puede ser convertido en PIC por la enzima amino-β-carboximuconato-semialdehído descarboxilasa (ACMSD). Entonces, la disminución de PIC aumenta la posibilidad de una deficiencia en la actividad ACMSD en el contexto de la conducta suicida. Más generalmente, los datos sugieren que la señal aberrante de glutamato mediada por AQ  manejada por alteración de la actividad enzimática en varios puntos diferentes de la RK puede contribuir a la conducta suicida.

   En el modelo clásico, la psicosis y la esquizofrenia son consideradas  como desórdenes de un exceso de neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado que resultan de un incremento en la síntesis y liberación presináptica de dopamina. Este modelo ha sido modificado para tomar en cuenta los efectos psicomiméticos de antagonistas no competitivos del receptor NMDA. Es decir, la causa de la hiperdopaminergia en el cuerpo estriado es la hipofunción del receptor NMDA en las interneuronas GABAergicas, lo cual a su vez desinhibe las proyecciones excitadoras en las neuronas dopamina del cerebro medio. Como  KinA es el único antagonista endógeno de receptor NMDA conocido, la psicosis y la esquizofrenia son causadas por el efecto de la elevación de KinA sobre la neurotransmisión glutamatérgica y por consiguiente sobre la neurotransmisión dopaminérgica. Consistente con este modelo, experimentalmente, el incremento en los niveles centrales de KinA aumenta la tasa de descarga de las neuronas dopaminergicas en modelos animales. Por otra parte, los elevados niveles de KinA subyacen al déficit cognitivo asociado con esquizofrenia. En estudios preclínicos, la elevación de KinA en el cerebro induce anormalidades cognitivas que se asemejan a las observadas en la esquizofrenia, incluyendo aprendizaje y memoria. Por el contrario, la reducción de los niveles de KinA en el cerebro a través de inhibición farmacológica, mejora la función cognitiva.

   La señal glutamato a través del receptor NMDA puede producir hipersensibilidad de las neuronas sensoriales espinales y, por tanto, incrementa la sensación de dolor. Entonces, el receptor NMDA es un blanco terapéutico clave en desórdenes del dolor. Un ejemplo es la ketamina que ejerce efectos analgésicos bloqueando receptores NMDA en dosis sub-anestésicas.  En este contexto, no es sorprendente que los metabolitos neurotóxicos de la RK estén implicados en la conducta relacionada con el dolor. El dolor crónico es un factor de riesgo significativo para la depresión: 30-60% de los individuos con dolor clínico tienen depresión.

   La activación de la RK es una importante asa de retroalimentación negativa que interrumpe la respuesta inflamatoria. La hipótesis inicial de este proceso señala que es predominantemente mediado a través de  células T que son sensibles a las reducciones en TRP, una importante fuente de energía para las células T. Sin embargo, actualmente, la reducción en TRP es generalmente vista a través del incremento en la utilización de sustratos para proporcionar la energía requerida (vía conversión de AQ en NAD+) para la respuesta inmune. Los incrementos en KIN, 3HK y 3-HAA suprimen e inducen la apoptosis de Th1 y células “killer” naturales (NKC) así como también regulan a la baja la expresión de receptores de CD8+, alterando su actividad citotóxica. Adicionalmente aumenta la producción de TGFβ y células T reguladoras (Treg), provocando un ambiente tolerogénico. La supresión inmune no solo es necesaria para resolver la respuesta inflamatoria sino  también en el embarazo donde el feto tiene que ser protegido de la respuesta inmune de la madre. Si la activación crónica de la RK provoca un estado de tolerancia inmune que incrementa la susceptibilidad a infecciones, se podría esperar que este fenómeno se presente en individuos con desordenes psiquiátricos. En efecto, los individuos deprimidos y estresados son más vulnerables a la infección. Por otra parte, dado el potencial rol en la tolerancia fetal, es posible que las kinureninas jueguen un rol en el desarrollo de la depresión postparto.

   Las células inmunes son importantes reguladores del metabolismo energético en el tejido adiposo modulando el depósito de lípidos, la homeostasis de la glucosa y el gasto de energía. Los macrófagos en particular se acumulan y favorecen un estado pro-inflamatorio cuando aumentan los niveles de grasa, teóricamente provocando la producción preferencial de metabolitos neurotóxicos de la RK. La evidencia preclínica sugiere que las kinureninas podrían jugar un rol en la disfunción metabólica. Por ejemplo, un incremento en la producción de 3HK y su metabolito ácido xanturénico (AX) interfiere con la producción y actividad de insulina y, por tanto, con la homeostasis de la glucosa.

   Los mecanismos biológicos que subyacen al envejecimiento aun no son bien entendidos. Un factor que consistentemente se correlaciona con la edad es la actividad mitocondrial. La reprogramación asociada con la edad de la expresión de genes mitocondriales es una causa de la senescencia celular, la cual se caracteriza por un estado de permanente paro del ciclo celular y la adquisición de un fenotipo pro-inflamatorio llamado fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La disfunción mitocondrial puede ser causada por muchos factores, pero al menos dos están relacionados con la RK. Los metabolitos neurotóxicos de la RK pueden comprometer directamente la función mitocondrial. Por ejemplo, el incremento en la producción de 3HK y ROS altera la capacidad mitocondrial. Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de KinA disminuyen en la enfermedad de Alzheimer y los estudios postmorten reportan disminución de las concentraciones de KinA en corteza frontal, putamen y sustancia nigra de pacientes con enfermedad de Parkinson. Los mecanismos subyacentes que relacionan el envejecimiento celular acelerado y la neurodegeneración con enfermedades psiquiátricas  aún no están claros pero es concebible que puedan involucrar la desregulación del balance entre metabolitos neuroprotectores y neurotóxicos de la RK en el contexto de la disfunción mitocondrial y la inflamación.

   Hombres y mujeres difieren significativamente en la función inmune. Las mujeres, por ejemplo, responden más fuertemente a la infección y las vacunas, y son significativamente más propensas que los hombres a sufrir enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Estas diferencias sexuales probablemente están relacionadas con la interacción entre las hormonas y el sistema inmune. Por ejemplo, los receptores de andrógenos, estrógenos y progesterona son expresados por la mayoría de células inmunes y muchos genes del sistema inmune innato contienen elementos de respuesta a los estrógenos. En este contexto, los estrógenos ejercen un efecto inhibidor sobre las enzimas KAT, provocando una disminución de KinA. Si, como ha sido propuesto, una elevada concentración de KinA en el cerebro es un mecanismo fisiopatológico que subyace a la esquizofrenia, entonces la disminución de KinA asociada con los estrógenos puede ser protectora y podría explicar porque las mujeres tienen menor riesgo de desórdenes relacionados con la esquizofrenia. Por otra parte, el tratamiento de macrófagos humanos con dosis suprafisiológicas de progesterona atenúa la activación de la RK inducida por IFNγ, disminuye la concentración de AQ e incrementa la concentración de KinA.

   En conclusión, la RK juega un rol crítico en la generación de energía celular en la forma de NAD+. Dado que los requerimientos de energía aumentan sustancialmente durante una respuesta inmune, la RK es un regulador clave del sistema inmune. Muchas kinureninas son neuroactivas, modulan la neuroplasticidad y/o ejercen efectos neurotóxicos en parte a través de sus efectos sobre la señal de los receptores NMDA y la neurotransmisión glutamatérgica. Por tanto, no es sorprendente que las kinureninas estén implicadas en enfermedades psiquiátricas en el contexto de la inflamación. La RK es regulada por –y a su vez regula- múltiples sistemas fisiológicos que comúnmente son alterados en los desórdenes psiquiátricos, incluyendo sistemas hormonales y metabólicos. Las kinureninas interactúan con estos sistemas e impactan las emociones, la cognición, el dolor, la función metabólica y el envejecimiento, incrementando el riesgo de desarrollar desórdenes psiquiátricos.

Fuente: Savitz J (2020). The kinurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry 25:131-147.