Adiponectina y mortalidad cardiovascular

La adiponectina, después de modificaciones post-translacionales, circula en isoformas de alto peso molecular (APM): trimérica, hexámerica y multimérica. Cada isoforma activa una ruta de transducción de señal diferente y posiblemente provoque distintas funciones biológicas. Los niveles de todas las isoformas circulantes de adiponectina son 30-80% heredables, lo que sugiere que, al menos parcialmente, están bajo control genético. El gen ADIPOQ en el cromosoma 3q27 está asociado con la adiponectina.

   La adiponectina actúa a través de  dos receptores, AdipoR1 y AdipoR2, los cuales muestran diferente afinidad de unión con la adiponectina de longitud completa. El AdipoR1 tiene expresión ubicua, mientras el AdipoR2 es expresado principalmente en el tejido adiposo blanco y el hígado. La adiponectina a través de la proteína quinasa activada por adenosina 5´monofosfato (AMPK) o el receptor activado por el proliferador de peroxisoma α (PPAR-α) inhibe la gluconeogénesis y estimula la captación de glucosa.  Además de los efectos sobre el metabolismo de la glucosa, varios estudios in vitro indican que la adiponectina es una molécula con acción cardioprotectora. En efecto, la adiponectina juega un rol beneficioso en la inflamación de grado bajo a través de la supresión de la expresión de Il-8 en células endoteliales de aorta humana. La adiponectina también suprime la expresión de factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la proteína quimioatrayente de monocitos 1 en varios tipos de células humanas (incluyendo macrófagos derivados de monocitos, células de la fracción vascular del estroma y molécula de adhesión de células vasculares 1). Por el contrario, en macrófagos derivados de monocitos humanos, la adiponectina aumenta la expresión de la citoquina anti-inflamatoria Il-10. En modelos de roedores neonatos con activación de caspasa-8, la adiponectina ejerce efectos anti-apoptosis en miocitos cardiacos ventriculares. Adicionalmente, la adiponectina ejerce un efecto protector sobre los podocitos glomerulares y también suprime la transformación  de macrófagos derivados de monocitos humanos en células foam y por lo tanto, inhibe el desarrollo de placas ateroescleróticas.

   En el contexto específico del efecto cardioprotector de la adiponectina, la caderina-T juega un significativo rol como proteína de unión de adiponectina de APM. La caderina-T, codificada por el gen CDH13, es altamente expresada en las células de los vasos sanguíneos, incluyendo células endoteliales, células de músculo liso y pericitos. El rol de la caderina-T es crítico para la protección cardiovascular en varios modelos de roedores, la unión con adiponectina mitiga la remodelación cardiaca inducida por estrés, media la revascularización después de la isquemia y protege contra la formación de la placa ateroesclerótica.

   Las propiedades de la adiponectina reveladas por los estudios de ciencias básicas apoyan la hipótesis que la adiponectina ejerce efectos beneficiosos  sobre el metabolismo y el sistema cardiovascular. En efecto, en los estudios en indios Pima, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan positivamente con la sensibilidad a la insulina en musculo esquelético e hígado. En la misma población, la adiponectina se correlaciona negativamente con marcadores inflamatorios.  Desafortunadamente, el diseño observacional de esos estudios no permite afirmar si las asociaciones reportadas son debidas a un efecto positivo de la adiponectina sobre la sensibilidad a la insulina. En este contexto, hay que considerar que los sujetos con severa resistencia a la insulina debida a anormalidades genéticas en el receptor de insulina se caracterizan por presentar niveles circulantes de adiponectina aumentados. Por otra parte, la administración de insulina reduce los niveles de adiponectina en individuos sanos.

   La adiponectina circulante, total y APM, está asociada positivamente con la tasa de mortalidad cardiovascular en varias investigaciones clínicas y muy pocos estudios reportan la relación inversa. El primero de tales hallazgos contraintuitivos fue reportado en pacientes con shock isquémico e insuficiencia cardiaca crónica. Una asociación similar  ha sido reportada en pacientes afectados con varias enfermedades incluyendo enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, enfermedad renal crónica y cáncer. Asimismo, en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, los altos niveles de adiponectina actúan como un predictor independiente de mortalidad cardiovascular. Aunque los estudios iniciales sugieren que la asociación paradójica entre niveles aumentados de adiponectina y elevada tasa de mortalidad solamente se observa en presencia de enfermedad cardiovascular, los estudios posteriores indican claramente que ocurre también en otras situaciones clínicas. Por otra parte, un estudio reciente reporta que los niveles de adiponectina predicen la mortalidad cardiovascular de una  manera dependiente de sexo, con el efecto paradójico siendo observado en hombres pero no en mujeres. Un similar dimorfismo sexual ha sido descrito también para la asociación entre adiponectina y otros trastornos cardiovasculares, incluyendo enfermedad renal crónica y progresión del engrosamiento intima-media de  carótida, lo cual sugiere que  puede ser un fenómeno relacionado con el efecto cardiovascular de la adiponectina.

   La biología subyacente a la asociación contraintuitiva entre alta concentración plasmática de adiponectina y aumento de la tasa de mortalidad cardiovascular aún no es conocida. Una posibilidad razonable es que el incremento de adiponectina busca proteger al individuo con alto riesgo de mortalidad. Otra posible explicación es que la paradoja de la adiponectina es manejada por la correlación directa entre adiponectina y péptidos natriuréticos. Esta hipótesis se basa en estudios que demuestran que los péptidos natiuréticos atrial  (PNA) y cerebral (PNC) aumentan la producción de adiponectina  en adipocitos humanos y que la infusión de PNA incrementa los niveles plasmáticos de adiponectina en humanos. Sin embargo, los estudios en los cuales la asociación entre adiponectina plasmática  y tasa de mortalidad cardiovascular fue condicionada por los niveles circulantes de PNA han tenido resultados contradictorios. Adicionalmente, otra hipótesis señala que la función renal, una causa importante de muerte prematura, también actúa como contribuyente de la asociación  entre adiponectina y mortalidad cardiovascular. Sin embargo, los estudios epidemiológicos no apoyan esta hipótesis y la asociación paradójica entre adiponectina y tasa de mortalidad cardiovascular resulta ser independiente  de la tasa de filtración glomerular. Finalmente, varios estudios reportan que en algunas condiciones de inflamación crónica, la adiponectina más que factor anti-inflamatorio, exacerba la inflamación en varios tipos de células y tejidos.

   En conclusión, el paradigma de un rol favorable  de la adiponectina sobre procesos metabólicos, la inflación y la ateroesclerosis ha sido apoyado por estudios en modelos celulares y animales, en los cuales los principales hallazgos son compatibles con los resultados de estudios en humanos. Sin embargo, en el contexto de los resultados  de estudios genéticos y epidemiológicos es evidente, y totalmente inesperado, que los altos niveles plasmáticos de adiponectina  están asociados con un incremento en la tasa de mortalidad cardiovascular. En efecto, una relación positiva, más que la esperada negativa,  ha sido reportada entre adiponectina  y tasa de mortalidad cardiovascular a través de muchas condiciones clínicas, incluyendo la diabetes. La biología que subyace a esta paradoja es desconocida. Varias explicaciones han sido propuestas, incluyendo la resistencia a la adiponectina, un rol de los péptidos natriuréticos y un rol directo de la adiponectina en el incremento del riesgo de muerte, pero ninguna de estas hipótesis  cuentan con suficientes datos.

Fuente: Menzaghi C y Trischitta V (2018). The adiponectin paradox for all-cause and cardiovascular mortality. Diabetes 67: 12-22.

Antibióticos, microbioma intestinal y obesidad

Los antibióticos son considerados como las “drogas milagrosas”  que revolucionaron la medicina desde su introducción hace más de un siglo. El tratamiento con antibióticos de las enfermedades infecciosas bacterianas ha reducido marcadamente la morbilidad y la mortalidad. Sin embargo, con el incremento en el uso de antibióticos, no solo aumentó la resistencia a los antibióticos sino que también aumentaron otros potenciales efectos de los antibióticos sobre la salud humana, incluyendo el desarrollo de obesidad.

   El intestino humano está colonizado por una variedad de microorganismos, incluyendo bacterias, virus y protozoarios, los cuales colectivamente son conocidos como el microbioma intestinal. El número de bacterias en particular es tan grande que es casi igual al número  de células humanas. La colonización del intestino comienza antes del nacimiento y es influenciado por  una variedad de factores dietéticos y ambientales. Hay evidencia que el microbioma intestinal tiene muchos efectos en los procesos fisiológicos del huésped. La disbiosis (desbalance en la microbiota intestinal) está relacionada con el desarrollo de obesidad por múltiples mecanismos, a través de efectos directos en el intestino o indirectamente en órganos distales. Las bacterias son capaces de  degradar los polisacáridos no digeribles (fibra) hasta ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los cuales proporcionan  80-200 kcal/d de energía en adultos normales. La disbiosis (por ejemplo, un incremento de 20%  en Firmicutes y la correspondiente disminución de 20% en Bacteroidetes) puede  resultar  en 150 kcal/d de energía adicional. Los AGCC también modulan la secreción de hormonas intestinales (GLP-1 y péptido YY), las cuales influyen directamente en la ingesta de alimentos. Adicionalmente, las bacterias intestinales tienen un efecto sobre el metabolismo de ácidos biliares que resulta en una reducción en el número de bacterias que protegen contra la obesidad. Los ácidos biliares actúan como ligandos del receptor nuclear farnesoid X (GXR) y el receptor de ácidos biliares  acoplado a proteína G 5 (TGR5), involucrados en la regulación de la secreción de hormonas intestinales, así como también en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

   El microbioma intestinal también tiene la capacidad  para alterar la mucosa intestinal, lo cual incrementa la exposición del sistema inmune del huésped a productos bacterianos. El incremento en ciertas bacterias y por consiguiente  una mayor concentración de sus lipopolisacáridos (LPS) de membrana provoca una condición conocida como endotoxemia metabólica. La endotoxemia, y por lo tanto el incremento en  la permeabilidad intestinal, está asociada con la inflamación, lo cual a su vez resulta en ganancia de peso, hiperglucemia en ayunas e hiperinsulinemia. La disbiosis también reduce la producción de la proteína similar a angiopoyetina 4 (ANGPTL4), que inhibe a la lipoproteína lipasa, provocando un exceso  de depósito de triglicéridos  en tejido adiposo, páncreas e hígado. Otros efectos metabólicos de las bacterias intestinales son causados por cambios en la conducta, incluyendo modulación del apetito, la ingesta de alimentos y el gato de energía.

   La mayor parte de la información que relaciona al microbioma intestinal con la obesidad  proviene de estudios en ratones. Uno de los primeros estudios indica que el trasplante  de microbioma intestinal obesogénico a ratones libres de gérmenes  resulta en un incremento de tres veces la masa grasa  en comparación con ratones que recibieron microbioma intestinal de donadores delgados. Más recientemente, otro estudio reporta que la introducción de microbiota fecal de un adulto con sobrepeso a ratones libre de gérmenes con peso normal resultó en una rápida ganancia de peso en el ratón. Sin embargo, los ratones tratados con microbiota fecal de un adulto delgado, mantuvieron su peso normal. En este contexto,  está demostrado que los humanos obesos  tienen menos Bacteroides thetaiotaomicron (bacteria que fermenta glutamato) en su intestino con un incremento asociado en la concentración plasmática de glutamato. La transferencia de B. thetaiotaomicron provoca una reducción en los niveles plasmáticos de glutamato, reduciendo significativamente la masa grasa total e incrementando la masa magra en ratones con una dieta normal y previniendo la ganancia de peso y la adiposidad en ratones con una dieta rica en grasas. Por otra parte, la cirugía bariátrica altera el microbioma intestinal incrementando el número de B. thetaiotaomicron. Como resultado, hay una reducción asociada en los niveles circulantes de glutamato y alteraciones en los parámetros metabólicos incluyendo resistencia a la insulina.

   Los estudios sobre la composición del microbioma intestinal han demostrado que hay diferencias entre  la taxa bacteriana en individuos delgados y obesos. Los estudios de intervención dietética revelan que las dietas restrictivas resultan en una reducción de la diversidad de la microbiota intestinal y bacterias productoras de butirato (Firmicutes, Lactobacillus spp y Bifidobacterium spp), lo cual está asociado con deficiencia de macronutrientes más que con pérdida de peso. Los datos de la cirugía bariátrica indican una reducción similar en las bacterias productoras de butirato, dependiendo de la técnica quirúrgica usada. Esto puede resultar en una reducción de la energía derivada de alimentos y la producción de AGCC, lo cual provoca una reducción en la gluconeogénesis y la lipogénesis. Los estudios sobre el uso de probióticos como intervención de la microbiota intestinal tienen resultados conflictivos, pero en general demuestran una reducción de la grasa corporal.  Por otra parte, los estudios sobre prebióticos indican que estos compuestos son capaces de promover cambios en la composición y la función de la microbiota intestinal. Los prebióticos incrementan el número de Bifidobacterium spp y otros productores de butirato, provocando alteraciones metabólicas y en la barrera intestinal contra patógenos. Sin embargo, la intervención de los prebióticos es afectada por la composición de la microbiota intestinal y la ingesta de fibras. El prebiótico inulina enriquecido con oligofructosa altera la microbiota intestinal (principalmente incrementando el número de Bifidobacterium spp y disminuyendo el número de Bacteroides  vulgaris), provocando una disminución de peso y adiposidad, así como también mejorando la inflamación sistémica y el metabolismo de lípidos.

   Los estudios recientes en humanos han demostrado que los antibióticos son capaces en corto plazo de alterar el microbioma intestinal reduciendo la diversidad de taxa bacteriana. Los efectos a largo plazo de los antibióticos sobre la composición  de la microbiota intestinal son más variables, con estudios que reportan diferencias en la respuesta inter e intra-individuos al mismo antibiótico. Aunque hay una alta prevalencia  del uso de antibióticos en niños, hay muy pocos estudios sobre su efecto en el desarrollo del microbioma intestinal. El tipo de antibiótico usado, su ruta de administración y la edad del sujeto influyen en los efectos sobre el microbioma intestinal. Adicionalmente, la dieta, el estilo de vida, el uso de otros medicamentos y productos como los probióticos complican la situación.

   Los antibióticos han sido asociados con disbiosis, la cual ha sido involucrada en la obesidad. Los mecanismos por los cuales los antibióticos modulan la ganancia de peso no están claros, pero hay varias hipótesis; (i) incrementan la capacidad de las bacterias intestinales para extraer energía a partir polisacáridos indigeribles, (ii) reducen el número de  bacterias que protegen metabólicamente contra la obesidad, (iii) alteran la lipogénesis hepática, (iv) reducen la defensa e inmunidad intestinal. Desde los años 50, los antibióticos son incorporados en alimentos y agua para cerdos, vacas y pollos como un método efectivo para aumentar el crecimiento, especialmente la ganancia de peso. Esta práctica ha sido ampliamente adoptada en muchos países y diferentes antibióticos han sido usados para este propósito. En estos animales, la exposición a temprana edad  a los antibióticos tiene un efecto mayor sobre la ganancia de peso que si la exposición ocurre a mayor edad.

   La evidencia obtenida en estudios con modelos animales sugiere una relación directa entre el tratamiento con dosis bajas de antibióticos y cambios en la composición del cuerpo. Uno de los estudios demostró que la administración de dosis subterapéuticas de antibióticos incrementa la adiposidad en ratones jóvenes y también altera el microbioma intestinal. Los autores reportan que las dosis bajas de antibióticos aumentan los efectos de una dieta rica en grasas  sobre el desarrollo de obesidad en ratones. Los estudios epidemiológicos recientes  en niños sanos han proporcionado evidencia que el uso de antibióticos está asociado con obesidad. Estos estudios reportan que la exposición a antibióticos en la vida temprana está relacionada con un incremento del índice de  masa corporal y una mayor prevalencia de obesidad  en niños sanos. Este efecto es más marcado en niños tratados en los primeros seis meses de vida o tratados con antibióticos de amplio espectro. Por el contrario, dos estudios recientes sugieren que no hay evidencia que los antibióticos tengan algún efecto sobre la ganancia de peso o el desarrollo de obesidad en niños.

   Alternativamente, la infección más que los antibióticos podría ser el factor que contribuye al desarrollo de obesidad. Si la infección causa obesidad, se debe considerar, además de las bacterias,   a los virus y otros organismos patógenos como agentes causales de obesidad. El concepto “infectobesidad” no es nuevo y ha sido estudiado en modelos animales en las últimas dos décadas. Al menos diez diferentes virus han sido reportados como causantes de obesidad en animales. Sin embargo, el rol de estos virus en desarrollo de obesidad en humanos no está claro.

   En conclusión, hay datos que sugieren un rol de los antibióticos en el desarrollo de obesidad en modelos animales, pero la evidencia en humanos aun no es concluyente. Los niños de corta edad pueden ser particularmente vulnerables a los efectos promotores de ganancia de peso de los antibióticos a través de alteraciones en el microbioma intestinal.

Fuente: Leong KSW et al (2018). Antibiotics, gut microbiome and obesity. Clinical Endocrinology 88: 185-200.

Leptina y embarazo

El tejido adiposo actúa como un órgano endocrino, secretando diferentes moléculas o adipoquinas. Una de esas adipoquinas es la leptina, producida y secretada predominantemente  por el tejido adiposo blanco. Los niveles circulantes de leptina reflejan el tamaño del tejido adiposo y cambian con el estado nutricional. Más aún, la leptina es una hormona que no solo regula el peso corporal, también tiene otras funciones incluyendo una función vascular, crecimiento de hueso y cartílago, respuesta del sistema inmune,  la respuesta inflamatoria sistémica y la fisiología normal  del sistema reproductivo.

   Las observaciones que señalan que humanos y roedores con deficiencia congénita de leptina son estériles y que la anorexia y la obesidad modifican el inicio de la pubertad en direcciones opuestas, han dado lugar a la idea que la leptina tiene un rol importante en la reproducción. En este contexto, la leptina actúa como enlace entre grasa y reproducción. La leptina media sus efectos a través de la unión con receptores de leptina (LepR) expresados en el cerebro y los tejidos periféricos. Diferentes variantes de LepR han sido descritas, pero la la isoforma larga (LepRb) del LepR  es  responsable primariamente de la señal leptina. El LepRb es expresado ampliamente en núcleos específicos del hipotálamo, una región del cerebro involucrada en el control del apetito, la homeostasis energética y funciones neuroendocrinas. Adicionalmente, la leptina tiene efectos directos en muchos tipos de células periféricas. El LepRb es expresado en pulmón, riñón, adipocitos, células endoteliales, células sanguíneas, hígado, músculo esquelético, islotes pancreáticos, osteoblastos, endometrio, placenta y cordón umbilical.

   La deficiencia de leptina o LepR  no solo causa obesidad severa; también provoca anormalidades  en la hematopoyesis, la inmunidad, la angiogénesis, la formación  de hueso, la presión sanguínea y la reproducción. Las mutaciones en el gen leptina, en humanos y roedores, resulta en infertilidad o significativa disfunción reproductiva. La leptina es requerida para la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo y en consecuencia, ratones hembras  ob/ob (deficientes en leptina) tienen niveles reducidos de estrógenos y exhiben bajo peso uterino. Los ratones ob/ob machos también muestran niveles reducidos de GnRH y producción disminuida de hormona luteinizante (LH),  hormona estimulante del folículo (FSH) y testosterona, hormonas esenciales para el mantenimiento de la fertilidad y la función testicular.

   La leptina puede actuar como conexión entre el estado nutricional del cuerpo y los procesos  que consumen alta cantidad de energía. Los requerimientos energéticos del embarazo están diseñados para la correcta ganancia materna y asegurar el crecimiento del feto, la placenta y los tejidos maternos asociados. Una observación clave es la secreción de leptina por la placenta humana, lo cual establece una asociación entre leptina y embarazo. La formación de la placenta durante la gestación es crucial para el progreso del embrión y permite el intercambio metabólico  y la producción de esteroides, factores de crecimiento y citoquinas que son críticos para el mantenimiento del embarazo. Las células del trofoblasto juegan un rol esencial en el desarrollo de la placenta. Estas células se diferencian en dos tipos distintos: trofoblasto extravelloso y velloso. En el trofoblasto extravelloso, el citotrofoblasto (CT) prolifera y se diferencia en un fenotipo invasivo que penetra  la decidua materna y el miometrio. En el trofoblasto velloso, el CT mononuclear se fusiona para formar un sincitio multinuclear especializado llamado sincitiotrofoblasto (ST). En el embarazo normal, la invasión del trofoblasto es una etapa crítica en la remodelación de las arterias espirales maternas para la perfusión adecuada de la placenta en desarrollo y el feto. La falla en el proceso de invasión puede provocar desórdenes del embarazo como pre-eclampsia (PE) o restricción de crecimiento intrauterino (RCIU). En este sentido, la desregulación de los niveles de leptina ha sido implicada en la patogénesis de varios desordenes de la reproducción  y la gestación como síndrome de ovarios poliquísticos, diabetes mellitus gestacional, PE y RCIU.

   La función reproductiva depende de las reservas energéticas almacenadas en el tejido adiposo y el sistema reproductivo. Las grandes necesidades de energía en el embarazo fue la razón original para explicar la disrupción de la función reproductiva por bajas reservas de grasa. Esto dio lugar a la hipótesis de una señal endocrina que conduce información al cerebro acerca del tamaño de los depósitos de grasa. La leptina fue la primera adoquina considerada como enlace entre grasa y reproducción. La leptina modula la saciedad y la homeostasis de energía, pero también es producida por la placenta. En 1997, la leptina fue descrita como una nueva hormona placentaria en humanos. Los efectos de la leptina placentaria sobre la madre pueden contribuir a las alteraciones en el balance energético como la movilización de grasa materna que ocurre en la segunda mitad del embarazo. Adicionalmente, la leptina influye en varias funciones reproductivas, incluyendo la implantación y el desarrollo del embrión. La leptina y el LepR son expresados en el blastocisto humano con una función en el diálogo blastocisto-endometrio. La leptina  incrementa la secreción de gonadotropinas y también puede actuar como un factor permisivo en el desarrollo de la pubertad. En condiciones de estatus nutricional subóptimo, la deficiencia de leptina resulta en disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-gónada.

   El proceso de implantación del embrión involucra complejas y sincronizadas interacciones moleculares y celulares entre el útero y el embrión,  eventos que son regulados por factores paracrinos y autocrinos. Los niveles circulantes de leptina aumentan significativamente durante el embarazo y disminuyen después del nacimiento. La producción placentaria  de leptina es una de las mayores fuentes de la leptina circulante materna. Actualmente, la leptina es considerada un regulador durante los primeros estadios del embarazo, lo cual tiene importantes  efectos fisiológicos sobre la placenta, incluyendo angiogénesis, crecimiento e inmunomodulación. El control de la proliferación celular es crítico para el correcto desarrollo placentario. En el compartimento extravelloso, la fusión de células favorece la invasión del estroma uterino mientras, en el compartimento velloso, la fusión sincitial es dirigida por factores de transcripción específicos. La leptina induce la actividad proliferativa en muchos tipos de células a través de la activación de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK).

   El LepR requiere la activación de quinasas asociadas al receptor  de la familia Janus (JAK). Después de la unión con el ligando, la JAK se autofosforila y a su vez fosforila a varios proteínas transductoras de señal y activadoras de transcripción (STAT).En este contexto, la leptina es capaz de estimular la ruta JAK-STAT, promoviendo  a la JAK-2, la más importante isoforma JAK que media los efectos fisiológicos de la leptina, y JAK-3 en la placenta humana. La actividad STAT-3 se correlaciona con la invasividad del trofoblasto. En las células trofoblásticas humanas, la leptina induce la fosforilación de la proteína regulada por señal extracelular (ERK). La ERK es esencial para la reproducción en general y para el control de la penetración e invasión  del trofoblasto, así como también para el desarrollo placentario. Por otra parte, en la placenta, la leptina activa la ruta fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la cual provoca la fosforilación  de la proteína quinasa B (PKB) también conocida como Akt y la inactivación  de la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK-3).

   En las vellosidades placentarias, el recambio de células es regulado a través de cascadas apoptóticas. En el embarazo normal, la apoptosis es una característica esencial del desarrollo placentario y está establecido que la apoptosis en el trofoblasto aumenta con el crecimiento placentario y el avance de la gestación.  La leptina, vía ruta AMPK, previene eventos de apoptosis tempranos y tardíos. Estudios recientes demuestran que las rutas MAPK y PI3K son necesarias para la acción anti-apoptosis de la leptina. La leptina incrementa la expresión de la proteína anti-apoptosis célula B linfoma 2 (BCL-2), mientras regula a la baja las proteínas pro-apoptosis BAX y BHB,  así como la forma activa de la caspasa-3. Adicionalmente, la leptina regula a la baja la proteína p53, involucrada en la expresión de genes pro-apoptosis.

   Una de las funciones placentarias más importante de la leptina  es prevenir el rechazo del embrión por el sistema inmune materno. Para asegurar un embarazo normal, la diferenciación del trofoblasto requiere potentes mecanismos inmunomoduladores para prevenir el rechazo del ST y el trofoblasto invasivo por linfocitos y células “killer” naturales (NK) presentes en la sangre materna y la decidua. Los mediadores inflamatorios como interleuquina-1β (IL-1β), IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y prostaglandinas son producidos y secretados por la placenta humana. Estas citoquinas juegan un rol importante en los procesos inflamatorios, incluyendo el inicio y el progreso del trabajo de parto. En este contexto, los efectos de la leptina incluyen la promoción de la inflamación  y la modulación de la inmunidad innata y adaptativa. Entonces, la leptina placentaria actúa un modulador inmune, regulando la generación de metaloproteinasas de matriz (MMP), productos del ácido araquidónico, producción de óxido nítrico y producción de citoquinas de células T.

   La leptina estimula la secreción de IL-6 en células del trofoblasto humano. Adicionalmente, la liberación de TNFα por la placenta humana también es estimulada por la leptina. El factor de transcripción nuclear NF-κB y el receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPAR-γ) son importantes mediadores de este efecto. Por otra parte, un estudio reciente reporta que la leptina induce la expresión del antígeno leucocito humano-G (HLA-G) en la placenta. El HLA-G potentes efectos inmunosupresores promoviendo la apoptosis de linfocitos T CD8+ activados, la generación de células presentadoras de antígeno tolerogénicas y la prevención de citotoxicidad  mediada por células NK. Estos datos colocan a la leptina como una citoquina placentaria que confiere a las células trofoblásticas un fenotipo tolerogénico para prevenir el daño inmunológico durante las primeras etapas del embarazo.

   Las acciones proinflamatorias de la leptina pueden también tener implicaciones significativas  en la patogénesis de varios desordenes asociados con el embarazo como la diabetes mellitus gestacional y la pre-eclampsia que se caracterizan por incrementos en la expresión de leptina. En este sentido, la leptina placentaria puede contribuir a incrementar los niveles circulantes de mediadores  pro-inflamatorios que son evidentes en estas enfermedades.

   En conclusión, la leptina, una hormona peptídica secretada principalmente por el tejido adiposo,  es una importante molécula de señalización en el sistema reproductivo, regula la producción  de gonadotropinas, la formación e implantación del blastocisto, la placentación normal y la comunicación feto-placenta. La placenta es el segundo tejido productor de leptina en humanos. La leptina placentaria es una importante citoquina que regula las funciones placentarias de manera autocrina o paracrina y tiene un rol crucial en las primeras etapas del embarazo. La leptina modula procesos críticos como proliferación, invasión y apoptosis en células placentarias. La desregulación de los niveles de leptina se correlaciona con la patogénesis de varios desordenes asociadas con la reproducción y la gestación.

Fuente: Pérez-Pérez A et al (2018).  Leptin action in normal and pathological pregnancies. Journal of Cellular and Molecular Medicine 22: 716-727.

Endocanabinoides y tracto gastrointestinal

La planta Cannabis sativa es la droga ilícita más comúnmente usada para propósitos recreacionales en el mundo. Actualmente, muchos pacientes usan  cannabis para obtener alivio en  una amplia variedad de síntomas, comúnmente de origen gastrointestinal (GI), particularmente náuseas y dolor. La eficacia terapéutica de la cannabis en el tratamiento de la disfunción GI se debe a que el tracto GI expresa receptores canabinoides y N-araquidonoiletanolamina (anandamida, AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), sus ligandos endógenos mejor caracterizados. Clásicamente, los receptores canabinoides conjuntamente con AEA, 2-AG y las enzimas que sintetizan y degradan canabinoides forman el sistema endocanabinoide (SEC). Sin embargo, a partir de 1995, el término endocanabinoide (EC) ha sido ampliado  para incorporar a otros ligandos endógenos recientemente identificados como 2-araquidonoilglicerol éter (noladin éter, N-araquidonoil-dopamina (NADA) y O-araquidonoiletanolamina (virodamina).  Por otra parte, en años recientes, han sido descritos varios mediadores derivados de lípidos, estructuralmente relacionados con los EC clásicos. Estos análogos incluyen a N-linoleyletanolamina (LEA), N-oleoiletanolamina (OEA), N-palmitoyletanolamina (PEA) y N-estearoiletanolamina (SEA), los cuales actúan sinérgicamente con los EC clásicos.

   A diferencia de otros mediadores, los EC y sus congéneres no son almacenados en vesículas citoplasmáticas, sino que son sintetizados “por demanda” a partir de precursores de membrana. Después de su liberación en el espacio extracelular, estos compuestos de vida media corta, son rápidamente removidos por transportadores de membrana y degradados por enzimas específicas. Los EC son capaces de ejercer sus múltiples actividades a través de la unión con un gran número de receptores que aún no han sido identificados completamente. Los receptores mejor caracterizados son los receptores canabinoides tipo 1 y 2 (CB1 y CB2), dos receptores acoplados a proteína  expresados en los sistemas nerviosos central y periférico, así como también  en numerosas células no neurales. El CB1 es responsable de los clásicos efectos psicotrópicos de la marihuana y es expresado principalmente en el sistema nervioso central (SNC). En el tracto GI, el CB1 es expresado en los plexos mientérico y submucoso  del sistema nervioso entérico, principalmente por motoneuronas, interneuronas y neuronas aferentes primarias, pero también por células epiteliales. Por el contrario, el CB2 exhibe una distribución predominantemente periférica, con la más  alta tasa  de expresión en células del sistema inmune, aunque también se encuentra en neuronas entéricas. Los EC y los compuestos relacionados también exhiben varios efectos mediados por receptores  no CB1/CB2, con diferente afinidad. El receptor orfan acoplado  a proteína G 55 (GPR55), identificado en 1999, ha sido propuesto como el tercer receptor CB, aunque no ha sido estudiado muy extensamente. Uno de los receptores no CB mejor caracterizado para EC es el receptor transitorio potencial vanilloid tipo 1 (TRPV1), localizado principalmente en las fibras nerviosas aferentes primarias. El TRPV1, originalmente identificado como receptor para la capsaicina,  es activado por NADA y AEA tan efectivamente como la capsaicina. La AEA es un agonista completo de receptores TRPV1, pero también ejerce efectos indirectos a través de su unión con el CB1. Por otra parte, algunos EC se unen a receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR).

   Los compuestos similares a EC, como las N-acetiletanolamidas (NAE), tienen semejanza estructural con los EC clásicos, pero no exhiben actividad sobre receptores CB. Sin embargo, estos compuestos exhiben algunas actividades biológicas y rutas biosintéticas similares a las de los EC típicos, particularmente AEA. La síntesis de AEA  está acoplada con la formación de PEA, OEA y LEA. Aunque OEA y PEA no activan directamente a los CB, indirectamente potencian la señal EC compitiendo con los EC por la degradación enzimática o incrementando la afinidad por su receptor. PEA y OEA pueden reducir el catabolismo de AEA y por consiguiente aumentar la concentración de EA. Por otra parte, PEA y OEA son capaces de aumentar los efectos de la AEA sobre receptoresTRPV1. Estos compuestos están involucrados en  una variedad de funciones incluyendo el control de la ingesta de alimentos, la neuroprotección y la inhibición del dolor y la inflamación.  Los niveles de PEA aumentan en los tejidos inflamados, posiblemente como un efecto protector debido a sus propiedades analgésicas y anti-inflamatorias.

   En tracto GI de humanos y animales, los EC ejercen marcados efectos antipropulsivos mediados principalmente por una reducción en la liberación de acetilcolina a través de la activación de receptores CB1 presinápticos. Adicionalmente, las evidencias recientes sugieren que los efectos de los EC sobre la motilidad GI están relacionados con la inhibición de todos los componentes del reflejo peristáltico. En paralelo con la inhibición de la liberación de acetilcolina, los agonistas CB1inhiben significativamente la liberación de sustancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP), los cuales inhiben la contracción ascendente  y la relajación descendentes del reflejo peristáltico, respectivamente. Estas líneas de evidencias sugieren que los EC son capaces de reducir significativamente la contractilidad del músculo liso, principalmente a través de la unión con CB1. El receptor CB2 no parece tener un rol importante en el control de la motilidad intestinal en condiciones fisiológicas. Sin embargo, en modelos animales, los agonistas CB2 inhiben la motilidad intestinal en condiciones fisiopatológicas asociadas con inflamación intestinal.

   El rol de los EC en la regulación de la inflamación intestinal ha sido confirmado por la evidencia que el tratamiento farmacológico con inhibidores de la enzima ácido graso amida hidrolasa (FAAH), la cual convierte EC en ácido araquidónico,  previene el desarrollo de colitis en roedores. En modelos animales, estos efectos son dependientes  de CB1 y CB2. Por otra parte, los estudios en humanos demuestran un significativo incremento en la expresión de CB y niveles de EC en condiciones inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, diverticulítis y enfermedades celíacas.

   El efecto mejor documentado  de los EC  es el control  de la sensibilidad visceral y los tratamientos basados en fitocanabinoides han sido  usados por mucho tiempo para controlar el dolor crónico. En años recientes, varios estudios han dilucidado el mecanismo molecular por el cual los EC son capaces de reducir el dolor visceral. La reducción del umbral de la sensibilidad visceral  a la distención  colorectal  es dependiente de CB1 y CB2. Los receptores CB1 y TRPV1 están íntimamente conectados  y el CB1 es capaz  de inhibir la actividad TRPV1 directa e indirectamente. La interconexión entre las rutas de señalización canabinoide y vanilloid puede tener un rol importante en la hiperalgesia visceral.

   En conclusión, el sistema EC es una ruta de señalización endógena involucrada  en el control  de varias funciones GI a nivel central y periférico. En el tracto GI, los EC tienen un rol importante en la regulación de la motilidad, secreción y sensibilidad, pero los EC también están involucrados en la regulación de la inflamación intestinal. La interacción entre las rutas de señalización canabinoide y vanilloid puede tener un rol importante en la hiperalgesia visceral.

Fuente: Pesce M et al (2018). Endocannabinoid-related compounds in gastrointestinal diseases. Journal of Cellular and Molecular Medicine 22: 706-715.