Uroguanilina y balance energético
La uroguanilina
(UGN), o activador de guanilato ciclasa 2B (GUCA2B), es un péptido de 16
aminoácidos secretado como prohormona (proUGN) por las células epiteliales del
duodeno. La conversión enzimática postprandial de la proUGN da origen a la
forma activa del péptido. Una vez activada, la UGN actúa como agonista del
receptor transmembrana guanilil ciclasa 2C (GUCY2C) en las células epiteliales
del intestino, incrementando los niveles intracelulares de guanosina
monofosfato cíclico (cGMP). La guanilina (o GUCA2A) es un análogo de la UGN que
también se une al receptor GUCY2C. Es un péptido de 15 aminoácidos secretado
como prohormona (proguanilina) por las células epiteliales del colon, la cual
es transformada enzimáticamente en su forma activa. Todos los análogos de
GUCY2C disminuyen la permeabilidad al sodio y el agua, lo cual incrementa la
secreción de cloruro. Este proceso es regulado por los niveles elevados de cGMP
en las células epiteliales del intestino. La sobre producción de UGN o
guanilina provoca diarrea aguda, lo cual es típico de las infecciones
bacterianas cuando las enterotoxinas de estafilococo se unen al receptor
GUCY2C. Más aún, la industria farmacéutica ha creado agonistas sintéticos de
UGN que también se unen al receptor GUCY2C.
Las células enterocromafines del intestino,
y en menor extensión, las células enteroendocrinas son la principal fuente de UGN en ratas y
humanos. La UGN es liberada por el tracto gastrointestinal inmediatamente
después de la ingesta de alimentos. Los tejidos extra-intestinales como
páncreas, glándulas adrenales, pulmones y testículos también son fuentes de
UGN. Los niveles intestinales de UGN son regulados directamente por el estatus
nutricional y se correlacionan con los niveles de UGN en el plasma. De acuerdo
con la característica postprandial de la liberación de UGN, los animales en estado
de ayuno tienen niveles reducidos de UGN en el duodeno, lo cual se correlaciona
con los niveles plasmáticos también reducidos de UGN, en comparación con
animales alimentados ad libitum. Más aún, cuando los animales en ayuno son
re-alimentados, los niveles de UGN en intestino y plasma son restaurados. Esta
regulación de la UGN por la disponibilidad de energía es dependiente de
leptina, una hormona sintetizada y secretada en proporción a la cantidad de
tejido adiposo, cuyos niveles disminuyen en el estado de ayuno y son
restaurados después de la
re-alimentación. En roedores, la reducción en los niveles intestinales de UGN
después de la ingesta de una dieta rica en calorías silencia los receptores GUCY2C hipotalámicos
y regula la saciedad. Un estudio
reciente propone un rol para la UGN en la alteración del eje
intestino-cerebro que ocurre en la obesidad. Sin embargo, los receptores GUCY2C
en el hipotálamo no son afectados por la obesidad. En la obesidad humana, la
expresión intestinal de guanilina no es regulada solamente por la leptina, sino
que también por insulina y hormonas sexuales. En este contexto, los pacientes
obesos con diabetes tipo 2 exhiben un incremento en la expresión de proguanilina en el intestino delgado en
comparación con pacientes obesos normoglucémicos.
La UGN juega un rol como factor de saciedad
en el eje intestino-cerebro regulando la
ingesta de alimentos y por consiguiente el peso corporal. Es bien conocido que
la integración de todas las señales neurohormonales producidas en la periferia con la regulación del
apetito ocurre principalmente en el hipotálamo. En ratones, la UGN, una vez
secretada por el intestino en la circulación, se une a receptores GUCY2C del
hipotálamo para activar rutas
anorexigénicas y producir saciedad. El tratamiento de ratones obesos con UGN
administrada centralmente durante una
semana induce una reducción en el peso corporal independientemente de la ingesta de alimentos. La disminución de
peso se acompaña con una reducción en la grasa corporal debido a un incremento
en el gasto de energía. Concomitantemente, se activa la termogénesis en el
tejido adiposo marrón y la conversión de adipocitos blancos en adipocitos
marrones, un fenómeno conocido como marronización, Adicionalmente, la
administración central de UGN también estimula la movilización de lípidos en el
tejido adiposo subcutáneo. Los efectos de la UGN central no se limitan al
tejido adiposo, sino que también incrementa la motilidad gástrica. Este efecto
gástrico ocurre vía nervio vago, la principal conexión entre el tracto
gastrointestinal y el cerebro.
El rol fisiológico de la UGN en la
regulación del balance energético se ha visto reforzado por varios hallazgos
recientes. Por ejemplo, los efectos de la UGN central en los órganos
periféricos son mediados por las dos ramas del sistema nervioso autónomo,
mientras el sistema nervioso simpático controla el metabolismo de las grasas en
el tejido adiposo, el sistema nervioso parasimpático regula la motilidad en el
tracto gastrointestinal. Por otra parte, las concentraciones circulantes de
proguanilina, pero no de proUGN, están asociadas con marcadores de resistencia
a la insulina y su expresión en el intestino aumenta significativamente en
pacientes obesos con diabetes tipo 2.
En roedores con fisiología normal, además del
rol de la UGN en el eje intestino- cerebro como regulador de la alimentación,
la homeostasis energética, la masa corporal y el metabolismo, se atribuyen
otras funciones a la interacción UGN-GUCY2C. Estas acciones afectan varios
sistemas fisiológicos y potencialmente son blancos terapéuticos en diversas
patologías incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedades gastrointestinales y
cáncer. La proUGN secretada por el
intestino en respuesta a una carga oral de sodio actúa de manera endocrina
sobre las células epiteliales de los túbulos renales como parte del eje
natriurético entero-renal. La infusión de UGN y proUGN en roedores induce una
respuesta natriurética que activa los mecanismos renales involucrados en la
excreción de Na+. La ingesta de sal en la dieta induce un incremento
en la secreción de proUGN, la cual es convertida en UGN en el intestino y los túbulos renales provocando un
incremento de Na+ en la orina y una disminución en la absorción intestinal de Na+.
Como parte del eje entero-renal, la señal UGN
actúa regulando la homeostasis de Na+. La ingesta de sal no
se refleja en los niveles circulantes de proUGN y tampoco afecta la expresión
gastrointestinal de UGN, pero los altos niveles de sal inducen la síntesis de
proUGN en el riñón, la cual posteriormente es llevada a luz de la nefrona en su
forma activa. Los hallazgos más recientes en este tópico sugieren que la
regulación de la UGN por el consumo de sal
tiene lugar principalmente en los
riñones y no está relacionado con el mecanismo intestinal que controla la
producción de UGN.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca
tienen altos niveles plasmáticos de proUGN, una alteración que es independiente
de hipertensión o alteraciones renales.
Más aún, los niveles de UGN tienden a aumentar a medida que incrementa la
severidad de la insuficiencia cardiaca. Por otra parte, una alteración renal
aguda incrementa los niveles circulantes de proUGN y reduce su conversión a la forma activa.
Esto podría deberse a una disminución de
la filtración glomerular. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen una
combinación de respuesta renal alterada
y aclaramiento renal de proUGN reducido,
lo cual resulta en una disminución de la actividad natriurética y diurética. La
ruta de señalización GUCY2C juega un rol
clave en la regulación del fluido intestinal y el balance de electrolitos. La
guanilina y la UGN actúan proporcionando una hidratación óptima de la mucosa intestinal a través de la secreción de agua,
NaCl y HCO3-. En
este contexto, se ha propuesto que la señal GUCY2C regula la respuesta
inflamatoria intestinal. Considerando que el proceso de renovación del epitelio
intestinal ocurre a través de un ciclo
de proliferación, migración, diferenciación, apoptosis y pérdida de células
epiteliales en la luz intestinal, la señal GUCY2C es importante para mantener el balance entre apoptosis y
regeneración. La señal GUCY2C también ha sido propuesta como supresora de tumor
porque regula los mecanismos regenerativos que mantienen la integridad del intestino.
En conclusión, la UGN, producida
principalmente en el intestino, es
liberada después del clivaje enzimático de su precursor natural, proUGN, y su
producción es regulada por el estatus nutricional. La UGN también es producida
en otros tejidos como los riñones. Inicialmente, la UGN fue ampliamente
estudiada como un péptido natriurético con un rol en varias patologías como
insuficiencia cardiaca, cáncer y enfermedades gastrointestinales. Sin embargo,
estudios recientes sugieren que la UGN también actúa como reguladora de la
homeostasis del peso corporal porque modula la ingesta de alimentos y el gasto
de energía, lo cual resulta en una disminución en el peso corporal. Esta acción
es mediada por el sistema nervioso simpático.
Fuente: Folgueira
C et al. (2018) Uroguanylin: a new actor in the energy balance movie. Journal
of Molecular Endocrinology 60: R31-R38.