Mecanotransducción en el trabajo de parto

Si bien el principal objetivo del trabajo de parto es la dilatación cervical, es de importancia crítica  que el útero genere  grandes presiones  intrauterinas para que ocurra la dilatación.  Alvarez y Caldeyro-Barcia en el año 1950  fueron los primeros en realizar mediciones confiables en humanos de los aumentos de presión intrauterina causados  por las contracciones uterinas. En 1957, Caldeyro-Barcia concibió la “unidad Montevideo”  para cuantificar la presión intrauterina y relacionó esas unidades  con el progreso del trabajo de parto.  El concepto de presión intrauterina  es aun relevante  y clínicamente útil para determinar la calidad de las contracciones uterinas. Jeffcoate fue posiblemente el primero en considerar la importancia  de las contracciones uterinas coordinadas.  Utilizando un razonamiento  clínico, propuso  que las contracciones del “falso trabajo de parto” son incoordinadas. Alvarez y Caldeyro-Barcia  examinaron el concepto  de coordinación uterina midiendo la actividad contráctil en el útero humano con pequeños balones  colocados transabdominalmente  en la pared uterina. Estos estudios apoyaron la propuesta de Jeffcoate, concluyendo que las contracciones “pre-trabajo de parto” son diferentes de las contracciones del trabajo de parto debido a su pobre coordinación. Csapo, contemporáneo de Caldeyro-Barcia, describió una condición “transitoria”  que es similar  al concepto de contracciones pre-trabajo de parto Caldeyro-Barcia.  Para explicar la debilidad de las contracciones  que ocurren antes del trabajo de parto, Csapo propuso  “contracciones locales” que no comprenden la mayoría de la pared uterina.  Él argumentó  que el área de la pared uterina  que no participa  en una contracción podría alargarse cuando el área activamente contraída  incrementa la tensión de la pared y el alargamiento de las áreas pasivas podría atenuar  los aumentos de presión. Debido a este efecto, las altas presiones  del trabajo de parto pueden ser generadas  solamente cuando la mayor parte de la pared uterina  se contrae al mismo tiempo de una manera coordinada. Csapo no discute explícitamente  los cambios en la forma del útero como un factor importante  en la modulación del desarrollo de presión y quizá sobre enfatiza la naturaleza “todo o nada” de las contracciones del músculo uterino, pero junto con la coordinación  a nivel de órgano, estos factores  determinan grandemente la relación entre las contracciones de los miocitos individuales y generación de presión intrauterina. Él describió como aplicar la ley de Laplace para proporcionar  una relación cuantitativa entre la presión intrauterina, la tensión de la pared, el grosor de la pared y el radio local de curvatura.

Caldeyro-Barcia describió su modelo de función uterina “triple gradiente descendente” como una contracción similar a una onda  que comienza en el fundus, se propaga hacia abajo en el útero y disminuye  en fuerza y duración  en la medida que progresa. Otro hecho establecido es que el músculo uterino genera actividad eléctrica cuando se contrae, aunque Caldeyro-Barcia no enfatiza que la actividad contráctil  ocurre como un resultado  de la actividad eléctrica. Las investigaciones detalladas  de las propiedades eléctricas  de las células uterinas comenzaron a mediados de los años 50  y sobre la base  de sus resultados  se formalizó el concepto  de acoplamiento excitación-contracción  en el miometrio. Los avances recientes explican comprensivamente  la relación entre las propiedades de excitabilidad  de la membrana plasmática  y los mecanismos intracelulares que provocan las contracciones musculares.  En 1963, Csapo y Takeda reportaron que  en el trabajo de parto activo las señales bioeléctricas uterinas  son expresadas en “sincronía” con la generación  de presión intrauterina. Ellos utilizaron los datos de conejo como modelo  y examinaron  las predicciones del modelo en humano.  Csapo  propuso que las contracciones locales son creadas por descargas bioeléctricas localizadas del miometrio. El  definió las contracciones locales como “no  propagadas” y las contracciones del trabajo de parto como “propagadas”. Estos términos enfatizan que su concepto  para la señal uterina  involucra  la propagación del potencial de acción. La conexina 43 es la proteína responsable del acoplamiento eléctrico célula-célula en el corazón y el descubrimiento  de conexina 43 en el útero  proporcionó un mecanismo para la comunicación eléctrica en el útero. Los resultados de diversos estudios en los años 80 y 90   apoyan  el concepto  que la conexina 43  incrementa la excitabilidad  miometrial y que la propagación del potencial de acción  es el mecanismo para la señal eléctrica  de corta y larga distancia. En los años finales del siglo XX, se estableció que los potenciales  de acción  tiene tres funciones importantes: inicio y mantenimiento  de las contracciones celulares, reclutamiento de células para su participación en la contracción y señal a nivel de órgano para coordinar la actividad contráctil en todas las partes del útero. Sin embargo, surgieron discrepancias con relación  a la propagación del potencial de acción como  mecanismo  para la  señalización de distancias largas.

El reclutamiento  de tejido ocurre durante la fase de elevación  de una contracción, la cual dura aproximadamente 20 segundos en humano. Hay dos maneras cómo un potencial de acción propagado  puede ser señal en distancias largas en ese tiempo. Primero, un potencial de acción moviéndose lentamente  puede viajar en una ruta recta. Suponiendo que el punto inicial  está en la pared frontal, el potencial de acción viaja una distancia de 40 cm aproximadamente  para llegar a la pared posterior. Una velocidad > 2 cm/s podría ser suficiente para esta cubrir esta ruta y estos valores  son rutinariamente observados  en humanos y roedores. Sin embargo, hay una duda significativa  que los potenciales de acción miometriales viajen en línea recta. El mapeo eléctrico de alta resolución  del miometrio  en el cobayo revela  que los potenciales de acción  se propagan en rutas tortuosas y usualmente no se propagan  más allá de unos pocos centímetros. En este contexto, un estudio reciente concluye  que la propagación eléctrica en humano  es impredecible y muestra patrones complejos. La segunda manera es viajar rutas tortuosas muy rápidamente. En el útero se han reportado velocidades muy rápidas (>80 cm/s) durante el trabajo de parto. Sin embargo, estos valores han sido cuestionados  pues con la técnica de EMG de alta resolución, la velocidad medida durante el trabajo de parto activo fue <4 cm/s. Adicionalmente, el mecanismo de propagación de un potencial de acción implica que el reclutamiento de tejido es contiguo y ocurre sin brincar áreas grandes. Con el uso de dispositivos  de interferencia cuántica se ha podido establecer que  la actividad bioeléctrica  aparece súbitamente en localizaciones al azar que no son contiguas y que la máxima distancia que se puede propagar un potencial de acción  es de 6-10 cm. Por lo tanto, el potencial de acción parece que se propaga lentamente en el tejido, en rutas complejas, no contiguas y cubre solamente distancias cortas.

En 1947, Bozler reportó  que la distensión  del extremo renal de un uréter  de perro resulta en cambios en el potencial eléctrico y una contracción que se propaga  a lo largo del uréter. Aun considerando que el uréter no es presurizado, esto fue una clara evidencia que un músculo liso visceral utiliza la mecanotransducción para expresar la fisiología normal. El primer reporte experimental  que indica que la mecanotransducción  puede ser importante en la señalización a nivel de órgano apareció en 1965. Su autor, Takeda, estudió el útero postparto de conejo represurizado. En este estudio, la actividad eléctrica  de dos partes del útero fue sincronizada  por mecanotransducción  a través de una señal  “hidrodinámica”  y presión intrauterina. En 1984, Singer y Col.  estudiaron   tejido aislado de útero  grávido de oveja y encontraron que la  actividad eléctrica continua  es requerida  para la contracción. Estos hallazgos apoyan un modelo que utiliza la propagación del potencial de  acción  para toda señalización uterina al tiempo que considera la mecanotransducción  como irrelevante para el trabajo de parto normal. Sin embargo, cuatro años más tarde, el mismo grupo de investigadores  concluyó que  la actividad eléctrica  raramente se propaga  más de 3 cm por lo que especularon sobre la participación de una “onda fluida  intrauterina”. En 2010, Barclay y Col. publicaron un modelo matemático  de función uterina global que incluye a la mecanotransducción  como mecanismo de señalización. Ellos asumen que una contracción local podría iniciar directamente  otras contracciones locales, pero limitan la interacción a los tejidos físicamente adyacentes.

La naturaleza y el rol de los marcapasos uterinos han sido por mucho tiempo tema de controversia. Las cuestiones fisiológicas fundamentales siguen sin respuesta, incluyendo el número de marcapasos, su localización, si son -o no-  fijos, el tipo de célula que los componen y los eventos celulares que disparan los potenciales de acción. En un modelo similar al corazón, el útero tiene un marcapaso electrogénico con una localización fija. Caldeyro-Barcia demostró  que hay al menos dos marcapasos, cada uno  localizado a cada lado  del fundus. Él también demostró que algunas contracciones no se originan en el fundus, aunque en su modelo del “triple gradiente descendente”, las contracciones normales solamente se originan  a partir de uno de los marcapasos del fundus. Después del hallazgo de actividad marcapaso  en múltiples sitios, Csapo  no restringe las posibles localizaciones tampoco sugiere que  son fijos.  Él indicó que la actividad de un marcapaso causa una contracción local y que hay varios marcapasos en el útero.  Csapo, como Caldeyro-Barcia, asume que en el trabajo de parto solamente hay una contracción propagada, la cual es iniciada  por un marcapaso. En 1971, Wolfs y Col. reportaron que la localización de la señal bioeléctrica inicial no necesariamente está en el fundus y varía de contracción  a contracción en la misma paciente. Asimismo, notaron que las señales bioeléctricas  “sincronizan” con  la generación de presión en la medida que progresa el trabajo de parto. En 1979, Wolfs y Van Leeuwen  formularon un nuevo modelo de función a nivel de órgano. Ellos definieron  la “unidad contráctil” como una contracción localizada  que resulta de la actividad  de un marcapaso. En este modelo, una contracción coordinada  de trabajo de parto  resulta de la actividad simultánea de muchas unidades contráctiles. Esto es una diferencia significativa  con los modelos previos  pues propone  que múltiples marcapasos  son activados  durante una contracción de trabajo de parto. Adicionalmente, sugieren que la coordinación ocurre mediante un potencial de acción  que se propaga  a través del útero.

De acuerdo con la ley de Laplace el aumento de presión a su vez incrementa la tensión en la pared, o estrés, a través  del útero. El estrés es  tensión  por área de corte transversal. El músculo se alarga en respuesta al aumento de estrés, lo cual provoca una caída  en la presión, pero a costo del grosor  de la pared. Como la pared uterina no es homogénea, algunas áreas experimentan mayor delgadez relativa  que otras y esas áreas delgadas  tendrán mayor estrés. Entonces, la distensión mecánica  del útero incrementa marcadamente la actividad de muchos marcapasos  y solamente se requiere un corto tiempo para crear contracciones moderadamente coordinadas. En un tiempo más largo, la coordinación de los marcapasos mejora y aumentan los picos de presión. Tanto Csapo como Wolfs señalan  que la sobre distención del útero aumenta la actividad  de los marcapasos, pero ninguno de los dos propone que  el mecanismo está basado en la mecanotransducción o que las propiedades  mecánicas del tejido influyen activamente  las contracciones de trabajo de parto. Sin embargo, estudios in vitro demuestran que la actividad eléctrica  y la producción de fuerza  comienzan después del inicio de la tensión causada por un área “líder” y que la actividad eléctrica de las áreas “siguientes” precede a la producción de fuerza. Adicionalmente, este estudio  demuestra que la tensión causada por la actividad eléctrica inducida por   el área líder  en el área siguiente  resulta en la contracción del área  siguiente. En suma: hay soporte experimental  para la existencia de múltiples marcapasos electrogénicos en el útero y  al menos algunos de ellos son sensibles  a la estimulación mecánica. La pregunta es, ¿cómo se sincronizan los marcapasos  en el trabajo de parto in vivo?

Los datos en animales y humanos indican que un potencial de acción  no viaja distancias mayores que unos pocos centímetros. Por otra parte, sobre la base de la señal hidráulica y la mecanotransducción se ha desarrollado un mecanismo de señalización de larga distancia. La combinación de este mecanismo  para señalización de larga distancia con el mecanismo de propagación  del potencial de acción para señalización de distancias cortas ha dado lugar al modelo de mecanismo dual  (o “modelo dual”) de la función uterina.  La mecanotransducción es un fenómeno aceptado  del miometrio, pero el modelo dual la identifica como relevante en el trabajo de parto normal. Para la señal hidráulica, una contracción local incrementa ligeramente la presión intrauterina, lo cual aumenta globalmente la tensión en la pared. La tensión de la pared aumentada  induce mecánicamente contracciones locales adicionales que elevan más la presión. Esto provoca  un reclutamiento por retroalimentación positiva que explica la emergencia de las contracciones consistentemente fuertes del trabajo de parto. El modelo dual se basa en tres premisas. Primera, la actividad bioeléctrica localizada sugiere que el potencial de acción viaja distancias no mayores de 6-10 cm, por lo tanto, el potencial de acción no es el mecanismo que coordina las contracciones uterinas  a nivel del órgano completo. Segunda,  hay numerosos marcapasos electrogénicos,  sensibles mecánicamente,  distribuidos a través de la pared uterina, lo cual inicia  a nivel tisular potenciales de acción  durante cada contracción. Tercera, la activación coordinada  de los marcapasos a través de distancias largas involucra a la presión intrauterina, la tensión en la pared y la mecanotransducción. El modelo dual puede ser resumido como sigue: si una contracción localizada es expresada, la presión intrauterina podría aumentar ligeramente. La tensión podría aumentar proporcionalmente  y rápidamente  a través de la pared uterina  porque la presión es la misma en una cavidad encerrada presurizada (principio de Pascal). La mayor tensión podría entonces reclutar mecánicamente marcapasos susceptibles de localización física relativa a la contracción inicial. De esta manera, siguiendo a un evento local se puede generar una contracción uterina coordinada globalmente. 

La descripción de las etapas del modelo dual (contracciones de trabajo de parto) es como sigue: (1) El útero es un órgano esferoidal hueco lleno con un liquido incomprensible y la presión intrauterina es del orden de 10 mmHg. Entre las contracciones hay poca o ninguna actividad eléctrica o contráctil, aunque la presión basal coloca una tensión basal  en el miometrio  a través de la pared uterina. (2) Un marcapaso electrogénico inicia un potencial de acción  en una localización aleatoria de la pared uterina. El inicio podría ser espontáneo o inducido mecánicamente. (3) A nivel tisular, el potencial de acción, o una ráfaga de potenciales de acción, se propaga 6-10 cm  en 2-3 segundos y luego finaliza. El miometrio se contrae cuando -y solamente cuando- experimenta un potencial de acción. Esta contracción local  es definida como una contracción “regional” porque está limitada  a la región de la pared uterina  que expresa un evento de potencial de acción. Las regiones incluyen  el grosor completo de la pared y 6-10 cm en cada una de las dos dimensiones  a través de la superficie uterina. Si el tamaño promedio es 8 x 8 cm² y asumiendo que el útero esférico contiene 5 litros, la pared uterina está compuesta por aproximadamente 22 regiones. (4) La primera contracción regional eleva ligeramente la presión intrauterina. (5) La presión intrauterina aumentada incrementa la tensión en la pared de acuerdo con la ley de Laplace. Debido a la dependencia de parámetros locales, la cantidad  de tensión experimentada en las diferentes localizaciones  variará, aún cuando la misma presión intrauterina se dispersa por todas las áreas de la pared uterina.  (6) Un incremento local en la tensión de la pared  activa otros marcapasos mecánicamente sensibles. No hay restricciones  en la localización del nuevo sitio marcapaso, pues la tensión en la pared incrementa a través del útero. (7) La activación  del nuevo marcapaso inicia un potencial de acción propagado, lo cual resulta  en una contracción regional en la nueva localización. (8) Con la contracción  de otra región,  aumenta aún más la presión intrauterina,  aumenta nuevamente la tensión en la pared a través del útero, son activados más marcapasos mecanosensibles y más regiones son reclutadas para participar en la contracción. El proceso se repite sucesivamente. Este mecanismo puede ser referido  como presión-tensión-mecanotransducción. La señal de larga distancia es acompañada por los componentes presión hidráulica-tensión del mecanismo mientras la mecanotransducción recluta marcapasos.  (9) El mecanismo de retroalimentación positiva recluta regiones en paralelo y proporciona un medio para sincronizar las actividades de los marcapasos mecánicamente sensibles y coordina la contracción uterina. (10) Cada región se relaja  después de un tiempo determinado por las propiedades metabólicas y eléctricas del tejido. Después de la contracción, el tejido de una región entra en periodo refractario para  estar nuevamente disponible para reclutamiento presión-tensión-mecanotransducción y participar  en la próxima contracción.  

La relación entre tensión de la pared y presión intrauterina  descrita en las etapas 1-10 se desvía ligeramente  de la ley de Laplace porque no se considera  que: (a) las regiones que no se contraen se alargan ligeramente  y la presión aumenta, (b)  el útero se vuelve más esférico  en la medida que aumenta la presión intrauterina. El alargamiento de las regiones que no se contraen tiende a elevar bruscamente la presión  y a enlentecer el reclutamiento de marcapasos pero el cambio de forma del útero crea efectos más complejo, al hacerse más esférico disminuye la relación área de superficie-volumen, lo cual tiende a reducir la presión.  Sin embargo, el cambio de forma puede no incrementar ni disminuir el estrés local  en una región dependiendo  de la localización. Entre las contracciones las paredes frontal  y posterior son relativamente planas  (gran radio de curvatura). Cuando comienza la contracción, estas regiones se vuelven más curvas (el radio local de curvatura disminuye), lo cual tiende  a disminuir el estrés de la pared  y a enlentecer el reclutamiento de marcapasos. Lo contrario ocurre  en los lados y el fundus que son más curvos entre las contracciones. En la medida que se desarrolla la contracción las desviaciones de la ley de Laplace  se reducen con la forma esférica, y el número de regiones activas  excede a las regiones inactivas.

El modelo dual también proporciona  una explicación para las transiciones entre la quiescencia del miometrio y el  pre-trabajo de parto y finalmente el trabajo de parto. Las contracciones de pre-trabajo no activan marcapasos mecánicamente sensibles para entrar a la fase de retroalimentación positiva  de reclutamiento de regiones (etapas 6-10). Esto sugiere que  la transición del útero al fenotipo trabajo de parto  se lleva  acabo  a través de las siguientes fases: (1) expresión de los componentes celulares requeridos para la excitabilidad de la membrana y el acoplamiento excitación-contracción, incluyendo la actividad  del marcapaso electrogénico; (2) expresión de conexina 43 para permitir el acoplamiento de miocitos individuales en un sincitio a nivel tisular y la capacidad  para propagar potenciales de acción  a nivel tisular en distancias de 6-10 cm; (3) expresión de sensibilidad mecánica  de los marcapasos  electrogénicos.  La transición  de la quiescencia  al pre-trabajo  progresa a través de las fases 1 y 2. El inicio del trabajo de parto ocurre en la fase 3 y enfatiza la importancia clínica  de la mecanotransducción. Debido a que las contracciones de trabajo de parto utilizan  mecanismos de señalización  completamente diferentes, el modelo dual identifica las contracciones de pre-trabajo y de trabajo de parto  como fundamentalmente diferentes.

En conclusión, tres componentes claves del modelo dual –rápida señal de larga distancia, disparo mecánico y actividad eléctrica- convergen en el concepto de  marcapasos electrogénicos mecánicamente sensibles distribuidos a través  de la pared uterina. El modelo dual retiene  el acoplamiento excitación-contracción y la propagación  del potencial de acción para la señalización en distancias cortas (<10 cm) y por lo tanto más que un reemplazo es una extensión del modelo de potencial de acción.  La señal presión-tensión ocurre rápidamente  a través de la pared uterina  con respecto a la localización física  de las regiones previamente  activadas. El reclutamiento no se restringe a interacciones cercanas o vecinas. Una vez que se inicia la contracción, las regiones son reclutadas  en paralelo más que en serie o contigüidad. La señal hidráulica requiere solamente una fracción de segundo  para viajar a todas partes de la pared uterina. La mecanotransducción  es la etapa limitante  y depende  de la sensibilidad mecánica de cada marcapaso.

Fuente: Young RC (2016). Mechanotransduction mechanisms for coordinating uterine contractions in human labor.  Reproduction 152: R51-R61.