Rol fisiológico del GIP

El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa  (GIP) fue descubierto en 1973 como inhibidor  de la secreción de ácido gástrico en estudios en perros. Los estudios de los años siguientes demostraron que esa acción inhibidora solamente ocurre después de la desnervación del estómago  y que la capacidad del GIP  para estimular la liberación de somatostatina por el estómago  explicaba la carencia  de actividad en el estómago inervado, porque la actividad del nervio vago normalmente inhibe  a la somatostatina y promueve la secreción ácida. Sin embargo, los estudios en humanos bajo condiciones controladas no detectaron ningún efecto del GIP en cantidades fisiológicas sobre la secreción ácida del estómago. Entre tanto, el GIP era conocido como un efectivo promotor  de la secreción de insulina en varias especies, incluyendo humanos.  Por otra parte,  los estudios con GIP porcino  demostraron que el polipéptido  que no afecta la secreción de insulina en personas con diabetes tipo2.

Originalmente, hubo muchas dudas con respecto al rol del GIP en el metabolismo de la glucosa, debido a que se pensaba que se necesitaban concentraciones de glucosa considerablemente elevadas (>8 mmol/L) para que el péptido fuera activo. Esto resultó no ser cierto y en estudios cuidadosos en sujetos sanos se observó que el GIP en concentraciones plasmáticas fisiológicas producía un efecto significativo sobre la insulina aún con niveles de glucosa en ayunas y una respuesta  progresiva  con incrementos postprandiales (6-7 mmol/L); en particular, se notó que con las concentraciones fisiológicas de GIP la respuesta de la insulina era similar en magnitud a la producida por el GLP1. Por lo tanto, en individuos sanos, el GIP es una importante hormona incretina  con una contribución equivalente a la del GLP1 en el efecto incretina.  Sin embargo, hay una diferencia importante entre ambas hormonas, con concentraciones fisiológicas, el GLP1 inhibe significativamente la secreción de glucagón con cualquier nivel de glucosa mientras el GIP no afecta la secreción de glucagón.

En los estudios en personas  con diabetes tipo 2, las diferencias entre GIP y GLP1 son más dramáticas. En condiciones de  clamp hiperglucémico, ninguna de las dos hormonas en concentraciones fisiológicas  afecta la secreción de insulina. El glucagón es inhibido por el clamp sin importar que las hormonas incretinas estén presentes o no. Las diferencias aparecen con las infusiones farmacológicas de GLP1 y GIP. Mientras el GIP en dosis muy altas (>16 pmol/kg/min) no afecta la secreción  de insulina, el GLP1 provoca un incremento similar al que se observa en controles no diabéticos con glucosa sola. Con estas dosis, el GLP1 inhibe la secreción de glucagón hasta alcanzar niveles similares a los observados en los controles no diabéticos, mientras el GIP estimula significativamente la secreción de glucagón.  Entonces, mientras el GLP1 tiene poderosas acciones antidiabéticas en estos pacientes, el GIP es diabetógeno.  En estudios recientes de las acciones del GIP sobre la regulación de la glucosa y la secreción de hormonas pancreáticas se llegó a la conclusión que en los individuos sanos, el GIP ayuda a promover la secreción de insulina en condiciones  de niveles altos de glucosa, mientras en niveles bajos de glucosa, el GIP aumenta la secreción de glucagón pero no afecta la secreción de insulina. Ambas acciones tienden a estabilizar los niveles plasmáticos de glucosa en un intervalo limitado.

La evidencia acumulada  recientemente indica que la tradicional clasificación de las células endocrinas intestinales ya no es sostenible y que se pueden encontrar  combinaciones  de varias hormonas  en la mayoría  de esas células (por ejemplo, células que producen  GIP y GLP1). La mayoría de células que producen  GIP se encuentran en intestino delgado proximal y duodeno, mientras las células que producen GLP1 están más dispersas con muchas de ellas en intestino delgado proximal y distal.  Esto podría sugerir  que el GIP es la incretina de “primera línea”, pero no hay evidencia que la respuesta del GLP1 se retarde con respecto  a la respuesta del GIP. Los estudios en intestino delgado proximal aislado y perfundido sugieren que las respuestas del GLP1 y el GIP a los nutrientes  ocurren simultáneamente. Sin embargo, la colocalización de las dos incretinas  ocurre solo en pocas células. La respuesta del GLP1 en la mitad proximal del intestino delgado es similar a la respuesta de la mitad distal, mientras el PYY (coexistente con GLP1 en las células L) solamente es secretado en la mitad distal y el GIP es secretado principalmente en la mitad superior. Por lo tanto, se puede concluir  que las células proximales que secretan GLP1 deben ser diferentes de las células distales,  porque solamente las células distales secretan PYY. En apoyo a la existencia de dos tipos separados de células (células K y L), recientemente se demostró en roedores que solamente las células que secretan GLP1 –y no las células que secretan GIP- responden a la neuromedina C o la bombesina. 

Es bastante bien conocido que la secreción de glucagón  incrementa paradójicamente  en los pacientes con diabetes tipo 2 después de la ingesta oral de glucosa, mientras después de la administración intravenosa de glucosa se observa supresión de la secreción de glucagón. La infusión de cantidades fisiológicas de GIP. GLP1 y GLP2 o una combinación de ellas  a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 produce una temprana y pronunciada respuesta  del glucagón causada por GIP, mientas el GLP1 inhibe la secreción de glucagón y el GLP2 es relativamente inerte. El perfil de secreción de glucagón después de cualquier combinación de las hormonas es similar al observado después de una carga oral de glucosa sola, lo que sugiere que la secreción de hormonas por el intestino podría explicar la secreción paradójica de glucagón después de la carga oral. Por otra parte, la hipersecreción de glucagón después de una carga oral de glucosa se observa también en los pacientes con bypass gástrico Roux en Y, lo que sugiere que la fuente de la respuesta paradójica podría estar en el intestino.

A menudo se asume que el GIP juega un rol significativo en el metabolismo de los lípidos estimulando su captación en el tejido adiposo, aunque hay también evidencia que el GIP puede tener actividades lipolíticas. El apoyo para el rol esencial  del GIP en la captación de lípidos deriva de estudios en ratones  GIPR “knockout”, los cuales, a diferencia de los animales controles, son resistentes a la obesidad inducida por dieta.  Sin embargo, dos observaciones de otros estudios  apoyan una carencia de efecto del GIP sobre la captación de lípidos: (1) la ausencia de un efecto sobre el aclaramiento de triglicéridos  en experimentos con comida (aún cuando el GIP alcanza niveles elevados); y (2) la ausencia de efectos del GIP elevado sobre los niveles de triglicéridos exógenos administrados por infusión.

En otros experimentos, la captación de lípidos  en tejido adiposo subcutáneo abdominal  fue estudiada directamente en humanos sanos usando el principio de  Fick (la diferencia de concentración arteriovenosa multiplicada por el flujo sanguíneo del tejido adiposo). En este estudio una  infusión combinada  de lípido, glucosa y GIP (elevando también la concentración de insulina) fue asociada  con un incremento en la captación de lípidos  en el tejido adiposo, pero la captación fue gobernada completamente  por los cambios en el flujo sanguíneo en el tejido adiposo  más que por incremento en la captación fraccionada. Individuos obesos y personas con diabetes tipo 2 también fueron estudiados pero en ellos el efecto no fue demostrable. Estos hallazgos sugieren que el GIP (en combinación con glucosa e insulina) puede afectar el flujo el flujo sanguíneo del tejido adiposo en los individuos sanos, y posible la captación de lípidos, un dato que requiere más estudio. Por otra parte, un estudio reciente en 1405 individuos con bajo y alto  riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 reporta que los altos niveles de GIP en ayunas, independiente de insulina,  fueron asociados con bajos niveles de LDL, lo que indica  que los altos niveles de GIP pueden promover el aclaramiento de lípidos sanguíneos. Entonces, con respecto a los efectos del GIP sobre el metabolismo de los lípidos, aún hay mucho que aprender.

El GIPR está presente  en células óseas, incluyendo osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, lo que sugiere  un efecto directo del GIP sobre estas células. In vitro, el GIP incrementa  los niveles intracelulares de AMPc y Ca²⁺ en osteoblastos, provocando incrementos  en la expresión de colágeno tipo I y fosfatasa alcalina, indicadores de la formación de hueso. Más aún hay estudios que reportan que el GIP reduce la resorción ósea inducida por PTH. Estos datos sugieren que puede existir un “eje entero-óseo”   donde las hormonas liberadas por nutrientes como el GIP modulan el recambio óseo  para coordinar la utilización óptima  de nutrientes por el hueso. El principal sitio de acción del GIP en el hueso son los osteoblastos, en los cuales el GIP ejerce efectos antiapoptosis. Adicionalmente, el GIP también puede estimular indirectamente la formación de hueso a través  de su acción sobre la secreción de insulina por las células β del páncreas. La evidencia reciente apoya el concepto de un “eje entero-óseo” donde las hormonas del tracto gastrointestinal liberadas por la ingestión de nutrientes, posiblemente en asociación  con glucosa e insulina, son responsables  de la disminución en la resorción ósea  que normalmente se observa  durante el día y un correspondiente incremento en la resorción  ósea durante la noche, cuando la secreción de hormonas intestinales  es mínima, restaurando el balance homeostático en la remodelación  ósea.  La importancia del tracto gastrointestinal  en estos mecanismos es apoyada  por la ausencia  de un claro efecto  del ayuno sobre los marcadores óseos durante  el día y la noche.

En conclusión, el GIP tiene muchas posibles acciones y el GIPR es expresado en muchos tejidos. Su función como hormona incretina está bien establecida en humanos, aunque la carencia  de GIP solo produce alteraciones menores en el metabolismo de la glucosa. Su rol en el metabolismo de los lípidos es apoyado principalmente por estudios  en animales, mientras los estudios  en humanos  aportan resultados ambiguos. El concepto del GIP como regulador del metabolismo óseo  es aún incipiente, pero los datos  disponibles apoyan  un rol en el control de la masa ósea.

Fuente: Holst JJ et al (2016). Searching for the physiological role of glucose-dependent insulinotropic polypeptide.  Journal of Diabetes Investigation 7: 8-12.

Mecanismos de acción de la DHEA

El metabolismo de la dehidroepiandrosterona (3β-hidroxi-5-androstene-17-ona, DHEA) y su metabolito 3β-sulfatado, DHEA-S proporciona aproximadamente 50% de los andrógenos en el hombre y 75%  de los estrógenos en la mujer premenopáusica.  Los niveles circulantes  de DHEA/DHEAS disminuyen con la edad y esta disminución  está asociada con  cambios  en el tejido cardiovascular, la fertilidad femenina, el metabolismo y la función del sistema nervioso central. La DHEA, además de proporcionar precursores  para esteroides sexuales, se une directamente a hormonas esteroidales y receptores nucleares (RN), activa varios receptores de membrana  e inhibe canales  de Ca²⁺ tipo T dependientes de voltaje. 

La síntesis de DHEA ocurre principalmente en la zona reticular de la corteza suprarrenal a partir del colesterol. El transporte de colesterol a través de las membranas mitocondriales  requiere la acción de la proteína reguladora aguda de la esteroidogenésis (STAR).  La citocromo P450 (CYP) enzima de rompimiento de cadena lateral (CYP11A1) está localizada en la membrana interna de la mitocondria y convierte colesterol en pregnenolona. La CYP11A1 forma parte de un complejo transportador de electrones que incluye la adrenodoxina reductasa que contiene  FAD (flavin adenine dinucleotide) y la proteína hierro-sulfuro, adrenoxina, que transfiere equivalentes reductores de la NADPH a la CYP11A1 por dos reacciones de hidroxilación secuenciales en las posiciones C22 y C20 del colesterol seguidas por el rompimiento del enlace C22-C20 para formar pregnenolona.  En la zona  reticular, la pregnenolona es convertida  en DHEA por acción de la de CYP 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1). La CYP17A1 es una proteína integral de membrana del retículo endoplásmico y forma parte de una cadena transportadora de electrones con la NADPH-CYP oxidoreductasa (POR) que dona electrones  de la NADPH a la CYP17A1.  La CYP17A1 tiene dos reacciones enzimáticas: (1) la hidroxilación de la  pregnenolona  en la posición C17 para generar 17α-hidroxipregnenolona, (2) el rompimiento del enlace C17-C20 de la 17α-hidroxipregnenolona para generar DHEA. La acción  de la CYP17A1 genera un grupo ceto en la posición 17, lo cual es una característica de los andrógenos adrenales. La DHEA  tiene un doble enlace entre C5 y C6 que puede ser isomerizado  a la posición C4-C5 en el anillo A por la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa/∆5-∆4 isomerasa (HSD3B2) formando androstenediona (4-androstene-3β,17β-diona).  Alternativamente, el grupo ceto en posición C17 de la DHEA puede ser reducido  por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa  tipo 5 (17BHSD5) para generar 5-androstene-3β,17β-diol. Las enzimas sulfotransferasas modifican los esteroides  a través de la sulfatación  de grupos hidroxilos libres, una modificación  que incrementa la solubilidad del esteroide. La DHEA es modificada en el grupo 3β-hidroxil para  generar DHEA sulfato (DHEA-S). La regeneración de DHEA ocurre en los tejidos a través  de la acción  de la enzima esteroide sulfatasa  y representa  una función biológica importante  del tejido adiposo en la mujer postmenopáusica en quien la mayor fuente  de estradiol es la conversión de DHEA-S adrenal en estrógenos.

Las elevaciones prepuberales de los niveles circulantes de DHEA/DHEA-S coinciden con la diferenciación de la zona reticular adrenal en los humanos, el pico de los niveles de DHEA/DHEA-S se observa alrededor  de los 20 años y es seguido por una disminución dependiente de edad. Los niveles plasmáticos  de DHEA  en hombres adultos  y mujeres pre y postmenopáusicas varían entre 10-25 nM, 5-30 nM y 2-20 nM, respectivamente, mientras los niveles de DHEA-S están en el rango 1-10 μM. Estos niveles disminuyen  al rango nanomolar y micromolar para DHEA y DHEA-S en mujeres y hombres de 60 a 80 años. Por otra parte, la sobre producción  de andrógenos adrenales contribuye a desordenes asociados con estados hiperandrogénicos  como el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) y la hiperplasia adrenal congénita por deficiencia  de 21-hidroxilasa no clásica.

La síntesis de DHEA  es controlada hormonalmente por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. La CRH liberada por el hipotálamo estimula  en la hipófisis anterior la síntesis y secreción de ACTH que se une a receptores melanocortina 2, receptores acoplados a proteína G localizados  en la membrana plasmática  de las células adrenocorticales,  y activa la señal de la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc. La señal PKA incrementa rápidamente la actividad STAR en la mitocondria. En los adultos, los niveles de DHEA siguen al patrón circadiano de la ACTH con un pico en la mañana. El metabolismo de DHEA a andrógenos activos, incluyendo testosterona y 5.dihidrotestosterona (DHT) ocurre en gónadas, hígado, adrenales y tejidos periféricos. En hombres con función testicular normal, la contribución d ela DHEA a la testosterona circulante representa una fracción muy pequeña, menos del 5% de la testosterona total. Sin embargo, en ausencia de testosterona derivada del testículo, los andrógenos adrenales son importantes para mantener los niveles de DHT en la próstata. En mujeres premenopáusicas, 40-75% de la testosterona circulante deriva del metabolismo periférico de DHEA-S, mientras en mujeres postmenopáusica aproximadamente 90% de los estrógenos derivan del metabolismo periférico de DHEA-S. En hombres y mujeres, DHT y testosterona pueden ser metabolizadas  a estradiol (E2) o estrona, respectivamente por la enzima aromatasa (CYP19A1).

La DHEA se une a receptores de hormonas esteroides (NR clase 1) y NR clase II selectos con las siguientes afinidades: receptor pregnano X/receptor esteroide y xenobiótico (PXR/5XR, NR112), K_d -50-100 μM; receptores de estrógenos α y β (ERα y ERβ), K_d -1,2 y 0,5 μM, respectivamente; receptor de andrógenos (AR) K_d -1,1 μM; receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR), K_d -7μM y PXR, K_d -10-50 μM. La DHEA, además de unirse directamente a NR, modula los niveles de NR. Por otra parte, la DHEA puede activar ERα por mecanismos diferentes a la unión directa. Una posibilidad es que la DHEA  activa a la MAPK que fosforila y activa  ERα independiente de ligando.  Algunos estudios sugieren que la activación de ERβ por la DHEA predomina sobre la activación de AR en los tejidos  que expresan ambos receptores, incluyendo la próstata.

Los receptores NR, PPARα, receptor androstano constitutivo (CAR) y PXR que regulan la transcripción de genes CYP y otras enzimas  son a su vez regulados por esteroles como la DHEA. La DHEA también induce  la transcripción  de genes de la enzima málica y glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, las cuales son también  reguladas transcripcionalmente  por la T3. La T3 es requerida para la inducción  de la enzima málica por la DHEA. Por otra parte, la DHEA induce la proteína fosfatasa 2A (PP2A) que desfosforila al PPARα, lo cual aumenta la transcripción activada por ligando. La PPA2 también es requerida para la activación  de CAR mediante su translocación  del citosol al núcleo.  El CAR fosforilado se localiza en un complejo proteico citoplasmático del cual es disociado  por  la desfosforilación dependiente  de PPA2 y luego trasladado  al núcleo para activar la expresión de los genes  de sus blancos. DHEA y DHEA-S también se unen y activan  receptores de membrana  de una manera célula-especifica. Por ejemplo, DHEA y DHEA-S  activan una ruta común de señalización activada por GPCR, aunque el GPCR sea diferente  entre las células. El ER-proteina G (GPER, originalmente llamado GPR30) es un receptor integral de membrana  acoplado a GαS en estado inactivo y, cuando es activado, forma proteínas G heterotrimérica que estimulan la adenil ciclasa.

La DHEA incrementa la densidad mineral ósea en hombres y mujeres. La DHEA inhibe  la secreción de IL-6, una citoquina osteolítica, y estimula la diferenciación de osteoblastos incrementando la transcripción del gen IGF1. Por otra parte, tanto DHEA como DHEA-S son moduladores alostéricos  de receptores de neurotransmisores, incluyendo  NMDA, GABA_A y sigma-1. La activación de estos receptores proporciona evidencia de la acción no genómica  de DHEA y DHEA-S y apoya  potenciales efectos beneficiosos  de la DHEA en desordenes neurológicos asociados  con alteración o supresión  de estos receptores. El NMDA es un receptor de membrana que une neurotransmisores y efectores alostéricos para regular canales iónicos transmembrana  involucrados en el aprendizaje y la memoria. La mutación y actividad alterada  de los receptores NMDA ha sido asociada  con autismo, epilepsia y desordenes depresivos y bipolares. El receptor GABA_A es un canal de cloruro y bicarbonato activado por ligando que promueve una respuesta postsináptica hiperpolarizante (potencial postsináptico inhibitorio) cuando es activado. El receptor sigma-1 es una proteína de 25 kDa que ha sido asociada con el retículo endoplásmico, la membrana nuclear, la membrana mitocondrial y la membrana plasmática en neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y microglias. En el retículo endoplásmico, el receptor sigma-1 tiene rol dual: (i) se une  al receptor de InsP3 (IP3R) y modula la homeostasis celular de calcio y (ii) funciona como proteína chaperona en respuesta al estrés del retículo endoplásmico. El receptor sigma-1 también interactúa  con receptores de membrana plasmática y canales iónicos para regular su función. La DHEA también se une a la proteína  asociada con microtubulo 2C (MAP2C), la cual es altamente expresada en el cerebro. Las MAP promueven la polimerización de la tubulina y estabilizan los microtubulos. La perdida de MAP2C  está asociada con esquizofrenia.

En conclusión, las acciones de la DHEA están asociadas con cambios relacionados con la edad en el sistema cardiovascular, la fertilidad femenina, el metabolismo y las funciones neuronales.  DHEA y DHEA-S actúan  directamente como ligandos  de receptores nucleares y receptores acoplados a proteína G. Adicionalmente, la DHEA puede funcionar  como mediador de rutas de señalización intracelular.

Fuente: Prough RA et al (2016). Novel mechanisms for DHEA action. Journal of  Molecular Endocrinology 56: R139-R155.

Glucocorticoides, hueso y metabolismo energético

El uso prolongado  de glucocorticoides (GC) está asociado con efectos adversos. En efecto, el exceso de GC endógenos o exógenos está asociado con el desarrollo de resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada y diabetes. Los GC también causan cambios en la distribución de la grasa favoreciendo su acumulación central  (visceral)  a expensas del tejido adiposo subcutáneo. Tradicionalmente se ha considerado que estos efectos adversos son mediados  por acciones directas de los GC sobre el tejido adiposo o el hígado. Sin embargo, estudios recientes cuestionan  el rol de estos tejidos  en el metabolismo energético anormal  asociado con el exceso de GC. Al mismo tiempo, otros estudios han indicado que estos efectos, al menos en parte, son mediados  a través de las acciones de los GC sobre el hueso.  

El tratamiento de larga duración con GC  de humanos o animales de experimentación provoca un incremento en la resistencia a la insulina  que se manifiesta como una disminución de la capacidad de la insulina para suprimir la producción endógena de glucosa. El tratamiento de corta duración con GC está asociado con alteración de la liberación de insulina por el páncreas pero esta acción no es prominente durante el uso prolongado de GC. En estudios clínicos, los pacientes con artritis reumatoidea tratados crónicamente con prednisona tienden a desarrollar resistencia a la insulina. La mayoría de individuos mantienen los niveles sanguíneos de glucosa en el rango no diabético pero esto solamente es posible  a través de un aumento en los niveles plasmáticos de insulina.  Sin embargo, una proporción significativa  de individuos tratados con GC  desarrollan intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus. Estos pacientes generalmente son  aquellos que ya tienen algún grado de resistencia a la insulina debido a su edad, susceptibilidad genética o étnica  o presencia de otra patología. Muchos pacientes expuestos  a altas dosis de GC  por periodos prolongados  desarrollan también  cambios en la distribución  de la grasa pero hay una gran variación  en el grado  en el cual ocurre esto entre los individuos. La base para  los cambios en la distribución de la grasa no está clara pero se ha propuesto que podría deberse a  las diferencias en la respuesta a los GC  de los tejidos adiposos subcutáneo y visceral. 

La acción de los GC en un tejido particular  es regulada por mecanismos  a nivel del receptor y por mecanismos “pre-receptor”. Los GC, como todas las hormonas esteroideas, son capaces de a travesar la membrana celular. Ellos primariamente ejercen sus efectos  uniéndose a receptores intracelulares (receptores glucocorticoides o GR). Los GC activan  una variedad de mecanismos después de su unión al GR. Estos mecanismos incluyen la unión como dímero  a los elementos de respuesta clásicos de los GC en el ADN, la unión como monómeros a elementos  de respuesta no clásicos en el ADN o la unión  como monómeros a  proteínas involucradas  en rutas de señalización pro-inflamatorias como NF-κB y AP-1. La capacidad  de los GC para unirse  a su receptor  es regulada por enzimas intracelulares que pueden convertir los GC entre formas activas e inactivas. Las mejor caracterizadas de estas enzimas son los dos tipos  de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD).  La enzima tipo 1 (11β-HSD1) es capaz de convertir  cortisona inactiva (y su equivalente dihidrocorticosterona en roedores) en cortisol activo  (corticosterona en roedores). Por el contrario, la enzima tipo 2 (11β-HSD2) inactiva cortisol y corticosterona en cortisona y dihidrocorticosterona, respectivamente. La 11β-HSD1 es expresada en casi todos los tejidos  implicados en los efectos de los GC sobre el metabolismo energético, incluyendo tejido adiposo, hígado, músculo, páncreas y osteoblastos. Por el contrario, la expresión de 11β-HSD2 está restringida primariamente  a las células involucradas en la homeostasis del sodio (riñón, colon, glándulas sudoríparas y glándulas salivales. Los estudios en humanos indican que la sensibilidad de los individuos a los efectos adversos  de los GC en los huesos, la composición del cuerpo y el balance energético está, al menos en parte,  relacionada con la actividad  de la enzima 11β-HSD1. El nivel de actividad de la 11β-HSD1 en individuos sanos predice la respuesta de marcadores óseos como la osteocalcina  al tratamiento con prednisona. Los cambios en la composición del cuerpo que se observan en la enfermedad de Cushing (hipercortisolismo  debido a adenoma secretor de ACTH en la hipófisis) están relacionados con la baja actividad  de la 11β-HSD1 asociada con una relativa protección del exceso de GC. Los estudios en animales también resaltan la importancia de la 11β-HSD1 en la mediación de los efectos  de los GC sobre la composición del cuerpo y el metabolismo energético. Estos datos  indica que los efectos del exceso de GC sobre el metabolismo energético  no son mediados  a través de efectos directos  sobre el tejido adiposo.

Aunque los estudios in vitro  han demostrado  efectos directos  de los GC sobre  diversos tipos de células involucradas en el balance energético hay poca -y a menudo controversial- evidencia con respecto a cómo los GC ejercen sus efectos adversos in vivo. La visión  tradicional  que el tejido adiposo  en particular es el blanco  de la acción de los GC ha cambiado con los recientes estudios in vivo. En este contexto, los estudios con microdiálisis  encontraron que el tratamiento con hidrocortisona (cortisol)  induce resistencia sistémica a la insulina  pero sensibiliza al tejido adiposo  a los efectos de la insulina.  Resultados similares se observaron en estudios in vitro.  Se especula que la inducción de la resistencia a la insulina ocurre a través de efectos directos e indirectos  de los GC sobre el músculo más que sobre el tejido adiposo. Por otra parte, ratones con ausencia total de 11β-HSD1 tienen  protección  contra los efectos metabólicos adversos  de los GC. Sin embargo, los ratones con ausencia parcial  de 11β-HSD1en hígado o tejido adiposo no tienen ninguna protección Esto sugiere que el exceso de GC induce cambios sistémicos  en el metabolismo energético a través  de tejidos alternativos.

La osteocalcina (OC), una proteína no colágena producida y secretada  por los osteoblastos,  reduce la resistencia a la insulina y estimula la proliferación de células β y la producción de insulina en el páncreas.  El péptido experimenta una modificación post-translacional  a través de la γ-carboxilación de tres residuos de ácido glutámico que le permite unirse a la matriz ósea mineralizada. Una proporción de OC se mantiene descarboxilada y en la circulación  se encuentran ambas formas de OC. Los ratones que carecen de OC  exhiben obesidad visceral, hiperglucemia e hipoinsulinemia. Varios estudios han demostrado que la infusión de OC descarboxilada en ratones reduce la ganancia de peso inducida químicamente y por dieta, la masa grasa, la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina. La OC mejora la captación de glucosa en músculo, tejido adiposo e hígado. El hallazgo que las células óseas están involucradas en la regulación del metabolismo energético sistémico en ratones (y posiblemente humanos) sugiere que el hueso podría ser un mediador de los efectos adversos de los GC sobre el metabolismo energético. Esta hipótesis ha sido apoyada por la demostración que la expresión de OC por los osteoblastos es sensible a la acción de los GC.  En efecto, los GC son conocidos como los más poderosos inhibidores de la expresión y liberación de OC y el nivel circulante de OC es usado como marcador clínico  de los efectos de los GC sobre el esqueleto.  En los ratones no tratados con GC, la OC incrementa la producción de insulina por las células β, mientras  en los ratones tratados con GC, el incremento en los niveles de insulina guarda relación con  el nivel de expresión de OC. Por otra parte, los ratones no tratados con GC que reciben mutantes de OC no  exhiben cambios en los niveles plasmáticos de insulina en ayunas, lo que sugiere que el reemplazo de OC resulta en mejoría de la sensibilidad periférica a la insulina pero no de la producción de insulina.

En el contexto del tratamiento con GC, los estudios en la actualidad se orientan a la investigación  del hueso,  específicamente a la OC y/o moléculas relacionadas, como regulador del metabolismo energético. Esto tiene importantes implicaciones clínicas  pues los efectos metabólicos adversos   de los GC  son difíciles de contrarrestar clínicamente. Hay pocos datos clínicos sobre la relación entre GC, OC y cambios en el metabolismo energético. La situación es particularmente complicada porque muchas personas tratadas con GC tiene una enfermedad subyacente que por si misma podría influir en el balance energético y la homeostasis de la glucosa. A lo anterior se agrega la  carencia de ensayos clínicos que aumenten selectivamente los niveles plasmáticos de OC. Un estudio reciente trata de superar estas limitaciones  y examina pacientes con osteoporosis inducida por GC tratados con bisfosfonatos, teriparatide (PTH 1-34), calcio o vitamina D. Es conocido que el tratamiento con teriparatide estimula los niveles circulantes de OC, mientras los bisfosfonatos los reducen. Este estudio prospectivo involucró a 111 pacientes, de los cuales 45  recibieron bisfosfonatos, 33 teriparatide y 33  solamente calcio o vitamina D. Todos los sujetos fueron seguidos por 12 meses y a cada uno se le exploraron los cambios en HbA1c y glucosa plasmática en ayunas. Los resultados indican que el tratamiento con calcio,  vitamina D o bisfosfonatos no impactó al control glucémico. Sin embargo, en el grupo tratado con teriparatide hubo una pequeña pero significativa mejoría en los niveles de HbA1c. No se reportaron cambios en la glucosa en ayunas en los pacientes tratados con teriparatide. Estos hallazgos sugieren que un tratamiento que estimula los niveles de OC tiene el potencial para mejorar el control glucémico en los pacientes con tratamiento crónico con GC.

En conclusión, la exposición prolongada a excesivos niveles  de GC endógenos o exógenos  está asociada con alteraciones en la composición del cuerpo y el desarrollo de resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada y diabetes. Los estudios recientes indican que estos efectos son, al menos en parte, mediados a través de la acción de los GC sobre el hueso, específicamente sobre los osteoblastos. En ratones, la eliminación  de la señal GC en los osteoblastos atenúa significativamente los cambios en la composición del cuerpo y el metabolismo energético que se observan durante el tratamiento con GC. La OC parece ser el factor que conecta a los osteoblastos con el metabolismo energético sistémico. La OC reduce la resistencia a la insulina y estimula la producción de insulina.

Fuente: Cooper MS et al (2016). Glucocorticoids, bone and energy metabolism. Bone 82: 64-68.

GLP2 y sensibilidad a la insulina

El péptido similar a glucagón 2 (GLP2) es un derivado del proglucagón de 33 aminoácidos producido por un subtipo de células enteroendocrinas (células L) que residen en el epitelio de intestino delgado e intestino grueso. El GLP2 también es producido en una discreta población de neuronas en el tallo cerebral, las cuales emiten proyecciones  principalmente al hipotálamo, área cerebral que juega un rol clave en el control de la ingesta de alimentos. La convertasa de prohormona 1/3 (PC1/3) procesa el proglucagón en el tracto gastrointestinal y en el cerebro para producir GLP1, GLP2, péptido interventor-2, oxintomodulina y glicentina. Los estudios  sobre los péptidos derivados  del proglucagón han servido de soporte  para dos clases de agentes que disminuye la glucemia, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) y los agonistas del receptor de GLP1, herramientas utilizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2. El interés por los análogos  de GLP1 como potentes incretinas ha ocultado los esfuerzos por entender la importancia  de otros péptidos derivados del proglucagón.  En efecto, inicialmente no se mencionaba al GLP2  en la modulación de la secreción de insulina o la homeostasis de la glucosa; sin embargo, datos experimentales recientes  sugieren que el GLP2 ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa, especialmente  en condiciones relacionadas  con incremento en la captación de energía como la obesidad, al menos en modelos animales.

El GLP2 fue descubierto como un factor trófico del intestino en 1996. Sin embargo, actualmente es considerado una hormona pleiotrópica con un amplio rango de efectos, principalmente en el tracto gastrointestinal. Las principales acciones biológicas del GLP2 están relacionadas con la regulación  de la absorción de energía y el mantenimiento de la morfología de la mucosa, la función y la integridad del intestino. El GLP2 es liberado  en respuesta  a nutrientes luminales como glucosa, ácidos grasos y fibra dietética. El GLP2 es convertido en GLP2 inactivo (3-33) por la DPP-IV y por consiguiente  su vida media es muy corta, aproximadamente 7 minutos en humanos sanos. En roedores, el GLP2 (3-33), en concentraciones farmacológicas, puede actuar  como un agonista débil  -y también es capaz de actuar como antagonista competitivo-  del receptor de GLP2 (GLP2R).   El GLP2 promueve la absorción de energía en el tracto gastrointestinal  a través de adaptaciones específicas y no especificas. En efecto, induce la proliferación de células de las criptas y la inhibición de la apoptosis, lo cual resulta en un incremento de la altura de las vellosidades  y en la expansión  de la superficie de absorción  de la mucosa en el intestino. Más aún, el GLP2 incrementa la captación  de azúcares aumentando la actividad y la expresión   de transportadores y aumentando la expresión de las diferentes enzimas  involucradas en su digestión. Adicionalmente, los estudios en humanos y modelos animales sugieren  que el GLP2  facilita la absorción intestinal de lípidos, y también aumenta y regula la secreción de quilomicrones  por el intestino.

La respuesta gastrointestinal al GLP2 es mediada por el GLP2R, un miembro de la familia de receptores glucagón/secretina acoplados a proteína G. que se localiza en nervios entéricos  y vagales, miofibroblastos subepiteliales y células epiteliales. La activación del GLP2R  regula el crecimiento de células epiteliales, reduce la permeabilidad intestinal, aumenta la función de barrera, incrementa el flujo sanguíneo mesentérico e inhibe la motilidad gastrointestinal, proporcionando otro mecanismo para la digestión y absorción de nutrientes.  El GLP2R  también es expresado  en el sistema nervioso central (SNC), específicamente  en las regiones claves  del cerebro para el balance energético, incluyendo  hipotálamo, hipocampo y tallo cerebral. Como neurotransmisor, el GLP2 puede mediar la transmisión sináptica  inducida por neuronas preproglucagonérgicas que relacionan al hipotálamo con el tallo cerebral  y puede actuar  como una señal de saciedad en el control de la conducta alimenticia. En efecto, la administración intracerebroventricular (icv)  de GLP2 reduce  la ingesta de alimentos en roedores. Esta observación apoya la hipótesis de un rol fisiológico del GLP2  en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal.  Hasta ahora, los estudios en humanos no han demostrado  una disminución en la ingesta de alimentos  después de la administración periférica de GLP2. Por otra parte, la inyección intraperitoneal  de GLP2 reduce la ingesta de alimentos en ratones, lo que sugiere  un rol del GLP2  en la regulación a corto plazo de la conducta alimenticia.  Este efecto está relacionado con una significativa disminución de la tasa  de vaciamiento gástrico, un proceso critico  para el control a corto plazo  de la ingesta de alimentos.  Más aún, en ratones, la alteración del GLP2R en las neuronas proopiomelanocortina (POMC) del hipotálamo  acelera la tasa de vaciamiento gástrico  y apoya la hipótesis  que el GLP2 del SNC es una señal de saciedad clave para el control fisiológico a corto plazo  de la conducta alimenticia.

Hasta ahora, la acción del GLP2  sobre la homeostasis de la glucosa  ha sido muy poco investigada y la importancia de la señal  GLP2R no es muy clara.  La deficiencia global de GLP2R no es critica para la homeostasis de la glucosa  en ratones normales o diabéticos delgados  porque no está asociada con  cambios en la glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa  o el nivel plasmático de glucagón. Adicionalmente,  la observación que el tratamiento crónico  con GLP2 (3-33), un antagonista  del GLP2R, no afecta los parámetros glucémicos, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina o el peso del páncreas y la masa de células β en ratones descarta un rol del GLP2 endógeno  en la homeostasis de la glucosa  en condiciones normales. Es conocido que el GLP2 no exhibe ninguna propiedad liberadora de insulina. Por el contrario, la infusión iv del péptido incrementa la secreción de glucagón  en humanos sanos no obesos  tanto en concentraciones fisiológicas como farmacológicas. El GLP2R se localiza en células α de páncreas de humanos y roedores. La propiedad glucagonotrópica  del GLP2 podría sugerir   que el péptido exacerba  la hiperglucemia relacionada con la diabetes. Sin embargo, la hipersecreción de glucagón inducida por glucosa oral, típica de pacientes con diabetes tipo 2,  no es consecuencia  de secreción exagerada –o efecto- del GLP2 y la ausencia global  de GLP2R en ratones genéticamente obesos  incrementa la secreción de glucagón y la hiperglucemia.  Por lo tanto, la importancia del GLP2 en el control de la secreción de glucagón en diferentes especies y diversas condiciones  patológicas requiere  más estudio.

La evidencia tejido-especifica del GLP2R obtenida en ratones KO indica que la activación  del receptor en las neuronas  POMC es esencial  para suprimir la producción hepática de glucosa. El GLP2 activa la liberación de hormona estimulante de melanocitos-α (MSHα) en las neuronas POMC. La MHSα a su vez activa receptores melanocortina 4 en las neuronas del núcleo motor dorsal del vago lo cual aumenta la descarga vagal en el hígado  para suprimir la producción hepática de glucosa. Los ratones que carecen de GLP2R selectivamente en neuronas POMC exhiben tolerancia a la glucosa alterada y resistencia  a la insulina en el hígado (por incremento de la gluconeogénesis), lo que sugiere un significado fisiológico de la acción neural del GLP2 en el control glucémico. Más aún, la infusión icv de GLP2, a través de la activación del GLP2R en neuronas POMC,  incrementa la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina al tiempo que suprime la producción hepática de glucosa. Por lo tanto, el GLP2 podría ser una señal neuroendocrina crucial  para la homeostasis de la glucosa.  Por otra parte, el GLP2 actúa como un factor beneficioso  para el metabolismo de la glucosa en condiciones de obesidad. La pérdida de GLP2R en ratones genéticamente obesos provoca un incremento en la secreción de glucagón  y la masa de células α, hiperglucemia y disminución de la masa de células β, lo que sugiere que el GLP2R es requerido para la adaptación del páncreas endocrino al estrés metabólico. En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, el GLP2 actúa como un factor protector contra la desrregulación  del metabolismo de la glucosa y la reducción de la señal GLP2R  acelera el proceso de resistencia a la insulina.  El GLP2 también es considerado como  responsable de la mejoría glucémica  que se observa después de una cirugía bariátrica y puede ser considerado como una señal clave para manejar la reprogramación intestinal del metabolismo de la glucosa. En los pacientes obesos sin diabetes tipo 2, las concentraciones plasmáticas de GLP2 son mayores (8500 pg/ml) que en sujetos sanos (850 pg/ml). Estos altos niveles de GLP2 pueden ser interpretados como un factor beneficioso  contra el desarrollo de diabetes tipo 2. Entonces, el incremento en las concentraciones plasmáticas de GLP2 podría ser interpretado como una señal adaptativa  involucrada en la regulación del metabolismo de la glucosa en condiciones de obesidad. En efecto, como el GLP2 endógeno causa un efecto trófico  sobre la mucosa  del intestino delgado con incremento de la superficie absortiva  en ratones alimentados con dieta rica en grasas, la hormona podría ayudar a preservar  y mejorar  los desordenes del metabolismo de la glucosa inducidos por la dieta rica en grasas.

El GLP2 puede también activar neuronas en el núcleo del tracto solitario a través de impulsos vagales aferentes que expresan GLP2R para modular el metabolismo de la glucosa. En este contexto, se propone que la activación  del GLP2R  en las aferentes vagales  puede influir en las neuronas preproglucagonérgicas en el núcleo del tracto solitario con la consiguiente liberación de GLP2  para controlar la conducta alimenticia y la homeostasis de la glucosa. Por otra parte, es importante conocer  si el GLP2 incrementa la incorporación de glucosa en los adipocitos cuando su respuesta a la insulina es alterada por la obesidad. Aunque hay reportes conflictivos, la mayoría de trabajos proporcionan evidencias  que indican que la incorporación de glucosa inducida por insulina  es suprimida en el estado de obesidad y como el GLP incrementa la absorción intestinal  de hexosas, se ha propuesto la hipótesis que el GLP2 contribuye  al aclaramiento  de la glucosa plasmática a través de su acción en los adipocitos. Adicionalmente, o alternativamente, el GLP2 puede influir y modular la calidad y cantidad  de adipoquinas secretadas  y el estado inflamatorio del tejido adiposo. 

Otro hipotético blanco para el GLP2 podría ser representado por el páncreas. A pesar que el GLP2 exógeno incrementa la secreción de glucagón, la eliminación de la señal GLP2R en ratones genéticamente obesos provoca incremento en la secreción de glucagón  y la masa de células α, lo cual ha sido interpretado como debido a incremento de señales proinflamatorias como la IL-6, involucrada en la expansión de la masa de células α. Más aún, estudios recientes sobre el polipéptido  insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y GLP1  han demostrado que ambas hormonas son sintetizadas  y secretadas por las células α bajo condiciones de estrés celular impuesto por ataque  citotóxico a las células β o por demanda aumentada  de insulina. En estas condiciones, el incremento en la expresión de PC1/3 en las células α dirige la conversión de proglucagón en GLP1.  Como GLP1 y GLP2  son producidos por la misma convertasa   en cantidades equimolares, se puede pensar  que la expresión pancreática de GLP2 también cambia en condiciones de estrés.  Es  posible también que el GLP2 actúe  directamente  sobre el hígado para modular la función  hepática relacionada con el metabolismo de la glucosa o de los lípidos. Sin embargo, el GLP2R ha sido identificado en el hígado de ratón, pero no en el hígado de  otras especies incluyendo a los humanos. Más aún, el hígado graso está fuertemente asociado  con resistencia a la insulina y los elevados niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol reducen la concentración de HDL y exacerban la esteatosis hepática, lo que sugiere que el GLP2 endógeno puede ejercer un rol defensivo contra el desbalance de lípidos en condiciones de obesidad. Sin embargo, un estudio con ratones indica que la administración de GLP2 por cuatro semanas no está asociada con un mejoramiento significativo  en los parámetros circulantes relacionados con dislipidemia y tampoco previene la acumulación de grasa en el hígado, lo que sugiere que el efecto beneficioso del tratamiento crónico con GLP2 sobre la sensibilidad a la insulina  no es una consecuencia  de mejoramiento en el metabolismo de los lípidos. Otro potencial  efecto protector contra la resistencia a la insulina  está relacionado con la capacidad del GLP2 para reducir la permeabilidad intestinal y por consiguiente la función de barrera del intestino. Los ratones obesos exhiben una barrera intestinal alterada y la producción endógena de GLP2 inducida por dietas probióticas mejora la función de barrera epitelial, limita la activación de los procesos  que disparan la inflamación y reduce el desarrollo de resistencia a la insulina.

En conclusión, datos experimentales recientes  sugieren que el GLP2  ejerce efectos beneficiosos  en el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, especialmente en condiciones relacionadas  con el incremento en la captación de energía, como la obesidad, al menos en modelos animales. Los resultados de los estudios con humanos hasta el presente son inconsistentes.

Fuente: Amato A et al (2016). GLP2: an underestimated signal for improving glycaemic control and insulin sensitivity. Journal of Endocrinology 229: R57-R66.

Biología de la osteocalcina

Los osteoblastos son células mesenquimales responsables principales  de la síntesis  y deposición  de la mineralizada matriz rica en colágeno del tejido óseo. La osteocalcina  (OC), una de las proteínas más abundante  en el hueso, es producida primariamente por los osteoblastos y en cantidades más pequeñas por los odontoblastos y los cartílagos hipertróficos.  La OC ha sido usada rutinariamente como marcador de la formación de hueso y actúa en la matriz  ósea regulando  la mineralización, pero nueva evidencia genética y farmacológica indica un rol hormonal para la proteína.  Estas nuevas acciones  de la OC relacionan las demandas de energía del hueso  con la homeostasis global. La OC, también referida como proteína γ-ácido carboxiglutámico (Gla) del hueso o BGP, es una proteína de 49 aminoácidos.  La proteína fue aislada por primera vez de hueso de humanos y bovinos y representa la mayor  fracción  de proteínas que contienen Gla  en el hueso. Una segunda proteína Gla aislada posteriormente  es llamada proteína Gla de la matriz (MGP). Las dos proteínas pertenecen a un subgrupo de la familia de proteínas dependientes de vitamina K.

En los humanos el gen osteocalcina  se localiza en el cromosoma 1q25-q31 y codifica a una preproproteína de 98 aminoácidos y 11kD.  El péptido maduro es generado por eventos de rompimiento secuencial  que remueven el fragmento señal de la preproproteína seguido por la translocación al retículo endoplásmico donde se forma un enlace disulfuro entre residuos cisteína  en las posiciones 23 y 29, seguidamente ocurre  la γ-carboxilación  de tres residuos de ácido glutámico en las posiciones 17, 21 y 24.  Los tres eventos de carboxilación ocurren durante la unión del péptido inmaduro  a la γ-glutamil carboxilasa. Esta enzima utiliza CO₂, O₂ y vitamina K como cofactores. En cada ciclo de γ-carboxilación, la vitamina K es convertida en un epóxido, el cual es reducido por la vitamina K epóxido reductasa para permitir otro ciclo de carboxilación. La OC carboxilada es empaquetada en vesículas intracelulares  para su secreción  en la matriz ósea. Todas las proteínas Gla dependientes de vitamina K tienen  capacidad de unirse al calcio y reconocen   los mismo sitios de unión en  la  γ-carboxilasa.  Las proteínas Gla hepáticas funcionan unidas a fosfolípidos relacionados con calcio en la coagulación sanguínea,  mientras la OC se une a iones calcio  en los cristales de hidroxiapatita de la matriz ósea. La OC madura es  secretada  en el microambiente  óseo donde tiene lugar un cambio conformacional  que alinea los residuos Gla con los iones Ca²⁺ de la hidroxiapatita. Esta propiedad fue propuesta inicialmente  como un mecanismo de la OC para iniciar la formación de los cristales de hidroxiapatita. Sin embargo, trabajos posteriores  demostraron que la OC funciona como inhibidora de la mineralización ósea.  En apoyo  de esta idea, un estudio demostró que la OC inhibe la precipitación de sales de calcio   en soluciones saturadas y el tratamiento crónico  de roedores con warfarina, un inhibidor de  la γ-carboxilación dependiente de vitamina K, resulta  en sobre mineralización de la matriz  y cierre prematuro de la placa de crecimiento en los huesos. El efecto inhibidor de la OC es considerablemente menor  que el de la MGP pues la remoción del gen MGP  resulta en la calcificación  de la aorta  y la progresiva mineralización  de la placa de crecimiento. Otros estudios sugieren  que la OC ejerce una función mecánica en la matriz ósea. Como resultado de su capacidad  para unirse firmemente a la hidroxiapatita y formar complejos con el colágeno a través de la proteína osteopontina, la OC podría servir como  puente entre la matriz y las fracciones minerales  del tejido óseo. Tal arreglo es compatible  con la formación  de las bandas de dilatación  que se observan en las fracturas óseas. En esta situación, la OC y la osteopontina  podrían  prevenir  el crecimiento de grietas por estiramiento y disipación de energía.

Los trabajos de varios grupos de investigadores han demostrado un rol  de la OC en la regulación del metabolismo de la glucosa. La OC producida por los osteoclastos  puede entrar en la circulación  y funcionar como una hormona. La proteína osteoarticular tirosina fosfatasa (OST-PTP), un poderoso regulador del metabolismo de la glucosa en ratones, regula la carboxilación  y biodisponibilidad  de la forma hormonal  de la OC. La OC descarboxilada (uOC), a diferencia de la OC carboxilada, incrementa la expresión de adiponectina en el tejido adiposo y de insulina  y ciclina D1 en las células β del páncreas. La bioactivación  de la OC recuerda a la activación de la protrombina, la cual  también es activada cuando son removidos sus residuos carboxilados. Sin embargo, otros grupos de investigadores sugieren que tanto la OC carboxilada como la OC descarboxilada pueden estimular una respuesta en adipocitos y mioblastos. El mecanismo preciso por el cual la OC mejora el metabolismo de la glucosa  es aún desconocido pero puede estar relacionado con la capacidad de la proteína para estimular la liberación de péptido glucagonoide-1 (GLP-1), una incretina  liberada por las células endocrinas del intestino  que estimula la secreción de insulina. Otras acciones beneficiosas de la OC tienen que ver con su capacidad para revertir la disfunción autofágica y el estrés del retículo endoplásmico  en la obesidad inducida por dieta.

La señal del receptor de insulina (IR) en los osteoblastos  es requerida para la producción de OC. Consistente con esta idea, la administración de OC a ratones con mutación  de IR mejora el metabolismo de la glucosa, lo que sugiere que  la insulina y la OC forman un asa endocrina hueso-páncreas. Un trabajo reciente ha confirmado la existencia de esta asa de retroalimentación, pero  sugiere un mecanismo diferente para la bioactivación de la OC. El análisis estructural del dominio catalítico  de la OST-PTP revela que exhibe homología con otras fosfatasas como la PTP1B que actúa  desfosforilando al IR. El IR es un blanco  de la OST-PTP  y la pérdida de función de esta fosfatasa  aumenta la señal de la insulina, lo cual a su vez incrementa la activación de los osteoclastos y por consiguiente la resorción ósea. El bajo pH en el sitio de resorción favorece la descarboxilación de la OC embebida en la matriz ósea y facilita su liberación en la circulación.  En apoyo a esta idea, se ha demostrado que los humanos que carecen de osteoclastos funcionales tienen niveles bajos  de uOC  y exhiben tolerancia a la glucosa alterada.  Estos hallazgos sugieren que  la insulina regula  la producción de OC y promueve  su biodisponibilidad favoreciendo la descarboxilación.

El mecanismo transcripcional  a través del cual la insulina estimula la producción de OC también ha sido investigado. Los FoxO son los principales  mediadores transcripcionales  de la acción de la insulina y su fosforilación y posterior exportación nuclear  es una respuesta primaria  en muchas células blanco de la insulina, incluyendo  adipocitos y hepatocitos. En el gen osteocalcina se han identificado tres sitios de unión de FoxO y el FoxO1 es un potente supresor de la expresión de OC. La supresión de la expresión de OC por el FoxO1  también puede ser mediada por su interacción  con el factor de transcripción Atf4, el cual suprime la bioactivación de OC a través de la inhibición de la actividad Runx2.  Por otra parte, la señal TOR  proporciona un   control adicional  sobre la producción de OC. Los ratones con señal TOR restringida  tienen niveles elevados de uOC. La dramática sobre producción  de uOC en estos ratones parece ser secundaria  a la inhibición de la actividad de FoxO1. Debido a que la OC es producida por osteoblastos diferenciados, la producción de OC también es influenciada por la interferencia con la maduración de los osteoblastos. Por ejemplo, el factor de transcripción Fra-2 juega un importante papel en la coordinación del desarrollo  de los osteoblastos y también regula la producción de OC. La sobre expresión de Fra-2 en los osteoblastos resulta  en niveles aumentados de OC, reducción del peso corporal y de la glucosa plasmática con mejoramiento de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Asimismo, la γ-glutamil carboxilasa  dependiente de vitamina K (GGCX) también juega un rol en la regulación de la biodisponibilidad de OC porque  cataliza la conversión de ácido glutámico en ácido γ-carboxiglutámico. La remoción del gen de la GGCX en osteoblastos  incrementa los niveles de uOC, mejora la tolerancia a la glucosa  y reduce la masa grasa.

La uOC tiene dos funciones hormonales adicionales. En primer lugar, la uOC actúa regulando la fertilidad y  la producción  de testosterona por los testículos, pero no afecta los niveles de estrógenos y progesterona producidos por los ovarios. En segundo lugar, los estudios iniciales indica que la OC es producida en el cerebro  y puede funcionar como neuropéptido. Sin embargo, un estudio posterior demostró que la uOC circulante cruza la barrera hematoencefálica  y actúa en tallo cerebral, cerebro medio e hipocampo para influir en la síntesis de varios neurotransmisores involucrados en el aprendizaje y la formación de la memoria. Según este estudio, la uOC promueve la expresión de genes involucrados  en la síntesis de neurotransmisores monoaminérgicos  e inhibe  aquellos que son necesarios para la síntesis de GABA. Por otra parte, la producción materna de OC parece ser necesaria para el desarrollo normal del cerebro fetal. La OC puede ser encontrada  en la sangre fetal  antes de su expresión  durante el desarrollo de los huesos y las crías de madres que carecen de OC tienen un nivel aumentado de apoptosis neural en el hipocampo.

El Gprc6a es un receptor acoplado a proteína G, sin función previa conocida,  expresado  por una variedad  de tipos de células, incluyendo aquellos que responde a la uOC circulante. Este receptor es activado, además de la uOC, por cationes como calcio y zinc, y aminoácidos  como arginina y lisina. Las células  β del páncreas también expresan Gprc6a y la unión de la uOC  a este receptor  activa la ruta de señalización de la MAPK. La inactivación genética  del receptor en las células β resulta en hiperglucemia, hipoinsulinemia e intolerancia a la glucosa. Sobre la base de estos resultados  se propone que el Gprc6a también es el mediador de  las funciones de la OC en otros tejidos incluyendo  músculo y tejido adiposo.

En conclusión, en respuesta a la insulina, la OC es producida por los osteoblastos, liberada por la matriz ósea como uOC  entra en la circulación  donde actúa como hormona. La uOC incrementa la sensibilidad a la insulina, lo cual puede ser parcialmente mediado por el incremento  en la producción de adiponectina por el tejido adiposo. En el páncreas, la uOC causa un incremento en la proliferación de células β y la producción de insulina. Estudios recientes sugieren que la uOC actúa en el cerebro para estimular la producción de neurotransmisores y en los testículos para incrementar la producción de testosterona.

Fuente: Zoch ML et al (2016). New insights into biology of osteocalcin.  Bone  82: 42-49.

Acciones de la prolactina en el cerebro

La prolactina (PRL) es considerada una hormona  adaptativa debido a los roles claves que juega  en la modulación de la respuesta al estrés y durante el embarazo y la lactancia. Esta hormona proteica también  tiene un control regulador sobre la reproducción, la inmunomodulación, la angiogénesis, el metabolismo energético, el balance osmótico y el desarrollo. La PRL, además de sus funciones periféricas, juega muchos roles importantes  como neuropéptido. La PRL que cruza la barrera hematoencefálica y la producción local en el hipotálamo contribuyen a que la PRL alcance varias regiones  del cerebro donde ejerce fuertes  efectos moduladores. En particular, la PRL contribuye  a la regulación de la repuesta al estrés a través de la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Más aún, la PRL modula la ansiedad y la depresión. La PRL también regula  la neurogénesis, es decir la generación de nuevas neuronas,  en la zona subventricular (SVZ) y el hipocampo. Los niveles de PRL y las condiciones ambientales pueden inducir cambios en la neurogénesis que  potencialmente  impactan la conducta emocional.  Por otra parte, la reducción de los niveles de PRL durante el inicio del embarazo afecta la neurogénesis en el bulbo olfatorio. Adicionalmente, la PRL puede ejercer efectos neuroprotectores en el hipocampo de animales adultos expuestos a estrés crónico. Sin embargo, la PRL cuando es administrada en las primeras etapas del desarrollo reduce la neurogénesis y promueve conductas depresivas en la adultez. Algunos de estos efectos son mediados por la activación de canales iónicos y diferentes sistemas de señalización neuronal.  

La PRL es producida principalmente por las células lactotropas  de la hipófisis anterior. Con técnicas de inmunocitoquímica se han localizado neuronas PRL positivas en machos y hembras de diferentes especies, particularmente en los núcleos paraventricular (PVN)  y supraóptico del hipotálamo, el área preóptica medial (MPOA), el núcleo del lecho de la estría terminal y el hipocampo.  Sin embargo, la PRL periférica  es considerada el mayor efector  en el cerebro. Se ha propuesto que  la PRL  atraviesa la barrera hematoencefálica  mediante un mecanismo mediado por receptor en las células del plexo coroideo, pero estudios recientes con ratones deficientes de receptor  de PRL (PRLR) demuestran que  el transporte de PRL  no depende del PRLR sino de un mecanismo aún no identificado.  Los PRLR pertenecen  a la superfamilia de receptores  citoquina clase 1. El PRLR es codificado  por un gen único, pero por “splicing” alternativo produce varias isoformas de PRLR. En humanos y roedores se han identificado  tres isoformas (larga, intermedia y corta) según el tamaño del dominio intracelular. La respuesta es disparada después de la dimerización de los receptores para formar homodímeros.  El dímero largo-largo es capaz de activar rutas de señalización como la JAK-STAT, la isoforma corta activa  la ruta de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) y el heterodímero largo-corto inhibe la señal PRL y contribuye a modular las acciones de la PRL.

La PRL es liberada localmente por el PVN y el MPOA en respuesta a estímulos fisiológicos, incluyendo el estrés. La exposición al estrés activa el eje HHA y dispara la liberación  de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el PVN, la cual promueve  la secreción de adrenocorticotropina  (ACTH) en la hipófisis.  La ACTH, a su vez, dispara la liberación de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales.  La PRL es secretada por la hipófisis en repuesta a varios estresores. Los estudios iniciales sugerían que  la PRL puede contrarrestar las acciones de los glucocorticoides  sobre el sistema inmune durante la respuesta al estrés. Sin embargo, estudios recientes indican que la PRL juega un rol inhibitorio sobre  la reactividad del eje HHA. Se propone que la PRL modula la actividad del eje HHA a través de una reducción de los impulsos neurales  al PVN.  Adicionalmente, otros estudios sugieren un rol para la PRL en la regulación del estrés a nivel del hipocampo.

Los efectos de la PRL sobre la ansiedad y la conducta depresiva  difieren  dependiendo de la especie usada y el estado fisiológico.  La administración intracerebroventricular (icv) o intravenosa  de PRL ejerce efectos ansiolíticos dosis dependiente  en ratas machos y hembras y en  ratas embarazadas o lactantes reduce progresivamente los niveles de ansiedad. Después del bloqueo de la expresión del PRLR  aumenta la ansiedad en ratas lactantes.  En ratas ovariectomizadas, la administración crónica icv de PRL reduce la ansiedad. Estos resultados sugieren que la PRL tiene un efecto ansiolítico en roedores.  Los estudios en roedores han demostrado una asociación entre niveles elevados de PRL y ansiedad. Las altas concentraciones  de PRL  ayudan a atenuar la excesiva reactividad del eje HHA que se observa en estos animales. Por el contrario, los estudios clínicos en humanos indican una correlación  entre altos niveles de PRL y distrés psicológico. Las mujeres con hiperprolactinemia usualmente reportan  más síntomas de ansiedad  y hostilidad que las mujeres con niveles normales de PRL.

En humanos, algunos pacientes  con hiperprolactinemia  exhiben síntomas depresivos. Sin embargo, no se ha observado diferencias en la prevalencia  de depresión en pacientes hiperprolactinémicos en comparación con los controles. Dado que la PRL modula la expresión de sus propios receptores, se ha propuesto que los pacientes hiperprolactinémicos  pueden expresar más  PRLR en el cerebro. Sin embargo, se desconoce si los receptores son funcionalmente  activados. Los excesivos niveles de PRL pueden prevenir la formación de los heterodímeros  necesarios para las funciones fisiológicas  de la PRL. Adicionalmente, la hiperprolactinemia de larga duración  reduce la capacidad de las neuronas tuberoinfundibulares para sintetizar dopamina, el principal inhibidor de la producción de PRL en la hipófisis.  Las altas concentraciones de PRL  generan niveles elevados de  del fragmento PRL 16K llamado vasoinhibina. Este fragmento ejerce efectos opuestos  a los de la PRL.

Estudios en animales reportan una relación causal entre reducción de cuidado materno y estados depresivos o alteraciones de la conducta emocional en las crías. La exposición al estrés  durante el embarazo altera los mecanismos neurales que preparan a la hembra para su rol maternal  y contribuye al desarrollo de enfermedades psiquiátricas  como la depresión o la ansiedad.  Las ratas hembras sometidas a estrés psicosocial crónico  durante el embarazo  exhiben un estado depresivo  en el postparto. La activación de los sistemas oxitocina  y PRL  durante la lactancia  contribuye  a la atenuación  de la activación del eje HHA. Por lo tanto, las alteraciones en estos sistemas podría contribuir al desarrollo de los desordenes afectivos  observados  en el período de postparto.  La expresión de oxitocina está  reducida  en el hipotálamo durante el postparto de ratas  sometidas a estrés crónico durante el embarazo. Los niveles circulantes de oxitocina  disminuyen en el postparto de mujeres  que exhiben síntomas depresivos  durante el embarazo. Las bajas concentraciones  de oxitocina  podrían incrementar el riesgo de desarrollar  depresión postparto. Por otra parte, la disrregulación  de la respuesta PRLR podría estar asociada  con desordenes postparto. La administración de bromocriptina, un agonista de la dopamina, en los estadios iniciales del embarazo reduce los niveles de PRL, induce un estado depresivo y altera la conducta maternal  en ratas hembras, lo que sugiere  que la PRL puede jugar un rol clave en el inicio de la depresión postparto.

La exposición a estrés crónico y  los estados depresivos afectan la neurogénesis, el proceso que produce nuevas neuronas  durante la vida. En el cerebro adulto  se han reconocido  dos nichos neurogénicos: el hipocampo y la SVZ. El hipocampo ejerce un control negativo sobre la actividad del eje HHA y está involucrado  en la modulación emocional.  La PRL es un regulador de la neurogénesis y los PRLR son expresados en la SVZ y el hipocampo. Diversos estudios demuestran un incremento en la neurogénesis en la SVZ de hembras embarazadas mediado por la PRL. Por otra parte, las señales olfatorias  inducen  neurogénesis en la SVZ y en el hipocampo. La exposición a feromonas procedentes de un macho dominante induce proliferación celular en bulbo olfatorio  e hipocampo de ratones hembras. Estos efectos son mediados por la PRL en el bulbo olfatorio  y por la hormona luteinizante en el hipocampo, ambas hormonas contribuyen a la regulación de la reproducción femenina.  La exposición a feromonas masculinas  incrementa la neurogénesis  en la SVZ y promueve la conducta maternal en ratas hembras.  Estos reportes sugieren que la PRL puede regular la neurogénesis  de la SVZ. La reducción de la neurogénesis  en el hipocampo debida a exposición crónica al estrés puede ser prevenida por la administración diaria de PRL  en ratones machos, la PRL ejerce acciones neuroprotectoras  en el hipocampo. Durante el embarazo y la lactancia, la PRL protege al hipocampo contra las altas concentraciones de glucocorticoides. Inicialmente se pensaba que la PRL contrarrestaba,   a través de un mecanismo indirecto, la reducción mediada por glucocorticoides de la proliferación de neuroesferas y de la supervivencia.  Sin embargo, estudios recientes sugieren que la PRL ejerce diferentes acciones  sobre la neurogénesis  dependiendo de la edad del animal  y podrían  estar asociadas  con regulación emocional. Los efectos de la PRL sobre la neurogénesis  son mediados por la quinasa 5 regulada por señal extracelular (ERK5), la cual es expresada  en los nichos neurogénicos del cerebro. Adicionalmente, la PRL regula la síntesis de proteínas del citoesqueleto y por lo tanto  contribuye  a la diferenciación neuronal.  Más aún, la PRL modula canales de K⁺ dependientes de Ca²⁺, lo cual podría afectar  la liberación de neurotransmisores en diferentes regiones cerebrales. En el hipotálamo, la PRL estimula la ruta ERK/MAPK en neuronas CRH, vasopresina y oxitocina y promueve la expresión de EGR-1 en las neuronas magnocelulares. La activación de estas rutas por la PRL podría contribuir a los cambios plásticos en el cerebro que se observan durante el embarazo.

En conclusión, la PRL actúa como neuropéptido  para promover respuestas fisiológicas relacionadas con la reproducción, la adaptación al estrés, la neurogénesis y la neuroprotección. La disminución de impulsos neurales, la activación  de canales iónicos o la modulación  de varias rutas de señalización  son algunos de los mecanismos  de acción que subyacen  a los efectos de la PRL  sobre los circuitos cerebrales.

Fuente: Torner L (2016). Actions of prolactin in the brain: from physiological adaptations to stress and neurogenesis to psychopathology. Frontiers in Endocrinology 7 Article 25.